血小板聚集功能與ACS患者的研究進(jìn)展

易肖 ，王樂(lè) ，谷劍

（1.華北理工大學(xué)研究生學(xué)院，河北 唐山 050000；2.河北省人民醫(yī)院心內(nèi)三科，河北 石家莊 050000）

0 引言

ACS主要包括有不穩(wěn)定心絞痛（UA）、急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）。冠狀動(dòng)脈不穩(wěn)定的粥樣斑塊破裂、出血及動(dòng)脈血管內(nèi)皮受損，繼發(fā)形成血栓造成冠脈血管閉塞。在這一過(guò)程中炎癥及血小板（PLT）的黏附、活化、聚集起著重要作用。PLT 的異常調(diào)節(jié)和不適當(dāng)激活是急性心肌梗死和卒中等多種疾病基礎(chǔ)[1]。

1 血小板在ACS發(fā)生發(fā)展中的作用

血小板活化是ACS發(fā)病的關(guān)鍵，抗血小板治療貫穿ACS治療始終?；颊叩难軆?nèi)皮受損后釋放信號(hào)及暴露出膠原蛋白，吸引血漿中的血小板黏附并產(chǎn)生初始活化，活化的血小板釋放二磷酸腺苷（ADP）、血栓素A2（TXA2）、Ca2+等誘導(dǎo)血小板持續(xù)的黏附、聚集，其中ADP-P2Y12受體信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)于血小板表面的血小板纖維蛋白原受體（GPⅡb/Ⅲa受體）的持續(xù)活化和穩(wěn)定的血栓生成至關(guān)重要，最終形成不可逆并且牢牢的粘附在血管壁上的血小板血栓，成為血栓的起點(diǎn)。

目前在ACS患者中阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷(或替格瑞洛)的雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）在臨床應(yīng)用最為廣泛。個(gè)體間對(duì)抗血小板藥物治療表現(xiàn)出多樣性差異，這些差異與再發(fā)血栓或出血等不良事件的發(fā)生顯著相關(guān)[2]。這是因?yàn)椴糠只颊叽嬖诳寡“逅幬锏挚?，?yīng)用抗血小板藥物治療后仍表現(xiàn)出血小板高反應(yīng)性（HTPR），會(huì)增加患者缺血事件風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示接受氯吡格雷治療后血小板高反應(yīng)性（HPR）可作為ACS患者發(fā)生主要不良心血管事件的預(yù)測(cè)因素之一，尤其是對(duì)于接受經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)的患者[3]。反血小板聚集率抑制過(guò)低，則增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。測(cè)定血小板的聚集和活化功能，可以觀察抗血小板藥物療效[4]。

血小板功能檢測(cè)可以了解個(gè)體對(duì)抗血小板藥物的反應(yīng)性，幫助臨床制定抗血小板治療策略，提高治療的療效和安全性[5]。目前檢測(cè)患者血小板的指標(biāo)有：（1）血小板一般功能，如血小板計(jì)數(shù)、出血時(shí)間（BT）、血小板體積（MPV）等，但不能反映血小板質(zhì)量。（2）血小板活化功能，如P-選擇素、GPⅡb/Ⅲa受體等。（3）血小板聚集功能，血小板聚集在動(dòng)脈粥樣硬化的和血栓的形成中起重要作用，也是目前臨床實(shí)踐中對(duì)血小板活化程度判斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”[6]。

2 血小板聚集功能與ACS患者的關(guān)系

ACS患者的血小板聚集功能不僅與普通健康人存在差異，還與患者的疾病嚴(yán)重程度、心肌梗死的范圍以及預(yù)后呈正相關(guān)[7]。隨著ACS患者病情加重，血小板活化水平明顯升高，聚集功能明顯增強(qiáng)，血小板功能異常改變與急性冠脈綜合征病情輕重有密切關(guān)系[8]。發(fā)病早期ACS患者及血小板最大聚集率（MAR）明顯升高，提示血小板呈聚集、活化狀態(tài)。下面將分點(diǎn)探討血小板聚集功能與ACS患者關(guān)系，以幫助在臨床上識(shí)別具有危險(xiǎn)因素的患者及更好行抗血小板治療。

2.1 血小板聚集功能與UA的關(guān)系

炎癥刺激冠脈痙攣或冠脈分支血管形成血小板血栓造成心肌缺血?？寡“逅幬锊粌H能起到部分抗炎作用，更重要的是抗血小板作用上，臨床上上則可以通過(guò)測(cè)量血小板聚集功能來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)。有研究顯示在確診的UA患者給予阿司匹林或聯(lián)合不同劑量的氯吡格雷進(jìn)行抗血小板治療，測(cè)患者的應(yīng)用藥物前后的血小板聚集率及P選擇素濃度、高敏C反應(yīng)蛋白 ( hs- CRP)、白介素 6( IL-6)、腫瘤壞死因子 α(TNF-α)水平，均較用藥前下降，且臨床癥狀較前好轉(zhuǎn)；且聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷組較僅應(yīng)用阿司匹林組下降的更明顯，隨著氯吡格雷劑量的增加，效果越明顯[9]。阿司匹林聯(lián)合不同劑量的氯吡格雷150mg/d維持量可顯著降低患者血小板聚集功能，改善其血液流變學(xué)指標(biāo)，減少不良事件的發(fā)生[20]。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是最常用的DAPT方案，有效的減少患者心絞痛發(fā)作的次數(shù)和改善ST段的水平，且隨著DAPT的強(qiáng)度加強(qiáng)，患者的血小板聚集率隨之進(jìn)一步下降，臨床效果更佳。在行PCI治療的UA患者中替格瑞洛較氯吡格雷產(chǎn)生更快、更強(qiáng)的抗血小板作用，體現(xiàn)在血小板聚集率降低[10]。

2.2 血小板聚集功能與AMI的關(guān)系

患者常有胸痛、心肌壞死標(biāo)志物升高、心電圖改變特征?？捎蒛A發(fā)展而來(lái)或存在危險(xiǎn)因素的人群突發(fā)起病，可根據(jù)心電圖的表現(xiàn)又分為STEMI或NSEMI，是冠脈大血管閉塞造成心肌缺血壞死。AMI患者無(wú)論行不行冠脈支架治療，在沒(méi)有禁忌證的情況下都需要行DAPT必要時(shí)三聯(lián)抗血小板治療，以抑制患者的血小板功能，降低患者梗死范圍擴(kuò)大或者再梗的風(fēng)險(xiǎn)。

比較AMI患者抗血小板藥物治療前、應(yīng)用藥物后24h及1周的血小板聚集率，得出當(dāng)患者在ADP、AA 誘導(dǎo)下的血小板聚集率<30% 的情況下提示患者發(fā)生心血管事件的可能性高, 臨床中應(yīng)引起重視[11]。此外, 負(fù)荷劑量的藥物進(jìn)行抗血小板治療24 h 后仍然有30% 左右的患者血小板處于相對(duì)激活狀態(tài), 繼續(xù)用藥后也并沒(méi)有明顯的變化, 提示了解藥物抵抗對(duì)患者進(jìn)行 24 h 血小板功能監(jiān)測(cè)即可以達(dá)到目的。但不除外存在患者對(duì)氯吡格雷反應(yīng)性不同的情況，繼續(xù)沿用DAPT方案無(wú)效。有一項(xiàng)在行PCI術(shù)治療的STEMI患者聯(lián)合依替巴肽研究，聯(lián)合用藥組較標(biāo)準(zhǔn)PCI組可有效緩解患者臨床癥狀，抑制血小板聚集，改善術(shù)后TIMI血流分級(jí)，且安全性高[12]。

STEMI 患者急診 PCI 后早期給予短療程的高劑量他汀治療較常規(guī)劑量可更顯著地抑制血小板活性，體現(xiàn)在高劑量他汀組較標(biāo)準(zhǔn)劑量組由ADP誘導(dǎo)的血小板抑制效果更佳，但他汀強(qiáng)化治療 3個(gè)月臨床終點(diǎn)事件未出現(xiàn)顯著下降[13]。

2.3 血小板聚集功能與行PCI患者的關(guān)系

PCI是ACS重要治療手段， PCI 術(shù)后部分患者會(huì)出現(xiàn)支架內(nèi)形成血栓的情況，使血栓阻塞支架，導(dǎo)致患者再發(fā)心絞痛甚至心肌梗死[14]。有研究顯示血小板抑制率不足與 PCI 后血栓形成和臨床的缺血事件有關(guān)[15]。氯吡格雷慢代謝型人群的PCI治療后支架內(nèi)血栓發(fā)生率增加。支架內(nèi)血栓的發(fā)生與多種因素相關(guān),如慢代謝型人群、糖尿病、體質(zhì)指數(shù)、腎功能不全、支架長(zhǎng)度、貧血等[16]。

ACS患者的血小板聚集功能與患者的疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。有一項(xiàng)研究證明氯吡格雷HPR是接受復(fù)雜PCI治療患者發(fā)生MACCE的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，延長(zhǎng)DAPT治療時(shí)間未能改善接受復(fù)雜PCI治療的HTPR患者的臨床結(jié)局[17]。阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體拮抗劑均能降低患者血小板抑制率，但替格瑞洛和普拉格雷等較氯吡格雷能更有效的抑制患者的血小板功能，降低血小板聚集率，且效果恒定、個(gè)體差異性小，出血率低，安全性高，可為氯吡格雷治療后HPR者、臨床或PCI顯示出高血栓風(fēng)險(xiǎn)的ACS患者的抗血小板治療提供新選擇[18]。但標(biāo)準(zhǔn)劑量的替格瑞洛會(huì)增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，在ACS的HTPR患者中應(yīng)用半劑量替格瑞洛，血小板抑制作用較氯吡格雷更佳[19]。在 ACS 患者中，高半胱氨酸（Hcy）升高與血小板反應(yīng)性增強(qiáng)有關(guān)。然而，由于替卡格雷的 HRPR 率低且不受 Hcy水平限制，因此替格瑞洛的 DAPT 可以克服這種現(xiàn)象，在大多數(shù)患者中獲得足夠的血小板抑制[20]。在接受 PCI 治療的 ACS 后患者以及接受普拉格雷治療的 DAPT 患者中，約有 10%的患者觀察到HRPR。代謝狀態(tài)受損，尤其是糖基化血紅蛋白升高，已成為普拉格雷療效欠佳的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[21]。研究表明，在接受支架置入術(shù)治療的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者中，基于血小板功能檢測(cè)（ PFT ）的 P2Y12 受體阻滯劑的選擇性降級(jí)與缺血事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)相似，但出血風(fēng)險(xiǎn)降低。

3 血小板的檢測(cè)方法

目前血小板聚集功能有測(cè)定的方法有許多，目前國(guó)內(nèi)主要有光學(xué)透射比濁法、血管擴(kuò)張刺激磷酸蛋白（VASP）、VerifyNowPOCT檢測(cè)、血栓彈力圖、血小板功能分析儀-200（PFA-200）及Multiplate分析儀等方法。

在ACS患者應(yīng)用DAPT治療的背景下，如何對(duì)抗血小板治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)、及時(shí)進(jìn)行治療方案的調(diào)整，包括聯(lián)合應(yīng)用抗血小板藥物或抗凝藥物、調(diào)整抗血小板藥物的強(qiáng)度、劑量等，需要對(duì)血小板功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)，作為一個(gè)用作效果評(píng)價(jià)的工具。目前已有根據(jù)PFT選擇藥物的研究。但現(xiàn)有的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，PFT指導(dǎo)的強(qiáng)化DAPT治療雖可使HTPR患者的血小板聚集率控制在理想范圍，卻未能改善臨床預(yù)后[22]。血小板聚集功能是可以具體測(cè)量的指標(biāo)，但血小板聚集功能除了受抗血小板藥物外，還與患者的年齡、并發(fā)癥、吸煙、代謝類型等因素影響，我們需要找到血小板聚集功能的最佳范圍，以達(dá)到患者的缺血獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)的平衡，提高ACS患者的臨床獲益。