孕婦靜脈血栓栓塞預(yù)防和治療

丁昭寧，鄧翠平，羅庭霜，王曉玲

(重慶江津區(qū)婦幼保健院，重慶402260)

0 研究背景

孕婦產(chǎn)后患靜脈血栓（Venous thromoembolism, VTE）的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的四倍，同時(shí)VTE在孕婦妊娠期間并發(fā)幾率為9%[1]。目前國(guó)家醫(yī)療系統(tǒng)為降低孕婦VTE發(fā)病率進(jìn)行了大量研究，然而近年來(lái)孕婦的VTE的發(fā)病率逐步遞增。目前仍缺乏有效、且安全的預(yù)防以及治療藥物針對(duì)孕婦降低VTE的發(fā)病率。在這篇綜述中，我們將重點(diǎn)研究三個(gè)關(guān)鍵領(lǐng)域：1）如何降低VTE風(fēng)險(xiǎn)？2）預(yù)防孕婦VTE的有效方法是什么？3）新型口服抗凝劑在妊娠和產(chǎn)后的作用是什么？以期提出妊娠VTE之后臨床的探究方向，降低患者VTE的幾率。

1 VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)

孕期婦女并發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，目前尚無(wú)足夠的臨床數(shù)據(jù)探究孕期婦女群體中VTE高發(fā)的流行病學(xué)特征，因此建議對(duì)目前所有妊娠婦女行VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，然而目前孕婦VTE風(fēng)險(xiǎn)如何評(píng)估的爭(zhēng)議較大，無(wú)統(tǒng)一共識(shí)，導(dǎo)致臨床上對(duì)于孕婦產(chǎn)前以及產(chǎn)后如何進(jìn)行VTE預(yù)防存在分歧[2]。例如英國(guó)皇家婦產(chǎn)科醫(yī)院（Royal College of Obstetricicans and Gynaecologists, RCOG）提出VTE的風(fēng)險(xiǎn)分層管理。RCOG建議在懷孕早起，入院前、產(chǎn)前產(chǎn)后分別進(jìn)行VTE評(píng)估。RCOG提供數(shù)學(xué)模型進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，預(yù)防VTE的風(fēng)險(xiǎn)因子包括孕婦本人的VTE、先兆子癇、輔助妊娠的個(gè)人病史，帶入RCOG的數(shù)學(xué)模型從而評(píng)估VTE的風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)該數(shù)學(xué)模型的計(jì)算可在妊娠的三個(gè)月或者28周到產(chǎn)后6周建議臨床上進(jìn)行VTE預(yù)防，然而該數(shù)學(xué)模型目前缺乏大量的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行證實(shí)[3]。美國(guó)孕婦安全合作組織在2016年提出在妊娠四個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估即第一次產(chǎn)前檢查、產(chǎn)前入院，產(chǎn)后以及分娩后出院。該建議使用Caprini或Padua評(píng)分系統(tǒng)，同時(shí)將住院孕婦的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估納入《聯(lián)合委員會(huì)關(guān)于預(yù)防靜脈血栓栓塞的核心措施》[4]。該建議與RCOG的評(píng)分系統(tǒng)不同。Caprini系統(tǒng)常用于手術(shù)患者，而Padua常用于內(nèi)科患者，目前這兩個(gè)評(píng)分系統(tǒng)均未包括孕婦，且評(píng)分系統(tǒng)中多項(xiàng)危險(xiǎn)因素都與妊娠無(wú)關(guān)。美國(guó)孕婦安全合作組織通過(guò)對(duì)Caprini系統(tǒng)以及Padua系統(tǒng)修訂為適合妊娠患者的評(píng)分系統(tǒng)。但是，該修訂系統(tǒng)未在妊娠中得到驗(yàn)證，從而限制了其在孕婦群體中的應(yīng)用。目前更多的組織未提出明確的指導(dǎo)性規(guī)則。例如，美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)院（American college of obstetriccians and Gyneocoloists, ACOG）未提供VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防的明確評(píng)分系統(tǒng)（VTE病史或已知血栓除外），ACOG建議臨床上可根據(jù)目前的臨床經(jīng)驗(yàn)以及其他指南作出風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。國(guó)內(nèi)外研究針對(duì)妊娠期間VTE以及產(chǎn)后VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防研究顯示，目前沒(méi)有足夠的臨床證據(jù)可用于評(píng)估妊娠期和產(chǎn)后早期的靜脈血栓評(píng)估。同時(shí)，美國(guó)孕婦安全合作組織也提出無(wú)充足的臨床數(shù)據(jù)用以評(píng)估VTE預(yù)防評(píng)分系統(tǒng)[5]。

目前不同國(guó)家不同地區(qū)對(duì)于孕婦產(chǎn)后預(yù)防血栓的措施不一，評(píng)分系統(tǒng)的爭(zhēng)議中包括對(duì)剖宮產(chǎn)后是否使用藥物進(jìn)行血栓預(yù)防。臨床認(rèn)為采用藥理性血栓預(yù)防措施爭(zhēng)議較大。美國(guó)國(guó)家孕婦安全合作組織建議孕婦剖腹產(chǎn)后可針對(duì)靜脈血栓進(jìn)行藥物預(yù)防[4]。美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（American College of Chest Physicicans, ACCP）建議，孕婦可在早期采用步行方式預(yù)防VTE，若無(wú)特殊風(fēng)險(xiǎn)因素[6]。剖宮產(chǎn)后的藥物預(yù)防VTE引起了極大爭(zhēng)議[6]。爭(zhēng)議的終點(diǎn)在于如何界定哪些剖宮產(chǎn)患者需要采用藥物血栓預(yù)防措施。精準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)對(duì)孕婦至關(guān)重要，預(yù)防過(guò)度和預(yù)防不足都有潛在的危害。過(guò)度預(yù)防性?xún)r(jià)比較低，醫(yī)療資源浪費(fèi)，患者需每天注射藥物，有可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)并發(fā)癥，例如出血或肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥。預(yù)防不足可能會(huì)增加VTE的發(fā)生率，因此，臨床上迫切需要進(jìn)行大量前瞻性研究以開(kāi)發(fā)準(zhǔn)確的妊娠VTE風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)估系統(tǒng)。使用RCOG指南或Caprini或Padua風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)，可能無(wú)法正確地針對(duì)正確的患者進(jìn)行預(yù)防。目前既無(wú)針對(duì)孕婦的VTE的循證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)，同時(shí)缺乏針對(duì)孕婦可能出現(xiàn)VTE癥狀的有效臨床預(yù)測(cè)指南。非妊娠患者，VTE，D-二聚體水平或Wells評(píng)分的預(yù)測(cè)概率以及影像學(xué)可用于指導(dǎo)進(jìn)一步診斷檢查的需求。LEFt評(píng)分則是目前唯一用于為妊娠婦女進(jìn)行下肢靜脈血栓評(píng)估的系統(tǒng)，其中包括左側(cè)癥狀，浮腫和孕早期癥狀。但是，該系統(tǒng)尚未得到充分臨床驗(yàn)證。接受VTE檢查的產(chǎn)科患者中只有不到10%確診VTE（非妊娠患者25%），因此，臨床上需要進(jìn)一步探究如何分流高VTE風(fēng)險(xiǎn)孕婦接受必要的項(xiàng)目檢測(cè)[7]。

2 產(chǎn)后VTE預(yù)防

VTE風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)建立是目前臨床上針對(duì)孕婦有效進(jìn)行VTE預(yù)防的關(guān)鍵工具。然而對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)分層后的孕婦如何采取有效的措施也是預(yù)防的關(guān)鍵步驟。預(yù)防產(chǎn)后VTE的主要選擇是器械，藥理或兩者結(jié)合。最近，相對(duì)于產(chǎn)后，尤其是剖宮產(chǎn)后的患者，臨床上逐步嘗試?yán)盟幬镞M(jìn)行預(yù)防，以減少對(duì)器械預(yù)防的損傷。針對(duì)VTE患者預(yù)防的關(guān)鍵問(wèn)題包括：1）器械行與藥物性VTE預(yù)防對(duì)住院妊娠患者的危害和臨床收益；2）對(duì)于需要藥物預(yù)防性患者的最佳藥物和給藥方案。目前，臨床上認(rèn)為器械預(yù)防可有效降低產(chǎn)科患者的VTE發(fā)生率，大型臨床試驗(yàn)表明，在醫(yī)院系統(tǒng)中實(shí)施通用器械預(yù)防方案后，可降低命性肺動(dòng)脈栓塞發(fā)生率[8]。然而，目前臨床上發(fā)現(xiàn)針對(duì)VTE患者采用器械預(yù)防，患者依從性較差。因此，除非患者有用藥禁忌證，否則臨床上首選藥物預(yù)防[4]。在非孕婦群體中，采用器械預(yù)防的效果較差，然而其誘導(dǎo)的出血事件較少[6]。以上研究對(duì)剖宮產(chǎn)患者的適用性尚不清楚。最后，盡管ACCP建議在VTE極高風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)后患者中使用器械和藥物聯(lián)合預(yù)防措施，但仍缺乏產(chǎn)后孕婦聯(lián)合預(yù)防的臨床證據(jù)[6]。藥物預(yù)防VTE的治療方案，目前無(wú)充分的臨床證據(jù)說(shuō)明適應(yīng)的藥物以及給藥方案。例如，預(yù)防性給藥肝素40 mg/天，或根據(jù)孕婦體重，調(diào)整為0.2-0.6單位/mL。目前正在進(jìn)行中的針對(duì)產(chǎn)前或產(chǎn)后預(yù)防血栓生成的隨機(jī)臨床試驗(yàn)有19項(xiàng)[7]。這些研究將肝素與安慰劑，LMWH與肝素進(jìn)行了比較，或?qū)Ξa(chǎn)后預(yù)防時(shí)間進(jìn)行了研究。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)針對(duì)具有VTE病史的孕婦進(jìn)行給藥預(yù)防，提出僅在住院期間，產(chǎn)后10天到產(chǎn)后6周不等進(jìn)行預(yù)防給藥，但是最佳預(yù)防時(shí)間點(diǎn)尚不清楚[3]。因此，確定產(chǎn)后最佳預(yù)防時(shí)間對(duì)于最大化臨床收益以及減少不良時(shí)間和降低醫(yī)療成本至關(guān)重要。

3 抗凝血藥物在妊娠期VTE預(yù)防中的應(yīng)用

部分孕婦在妊娠期間經(jīng)過(guò)臨床評(píng)估具有較高風(fēng)險(xiǎn)并發(fā)VTE需要采用抗凝藥物進(jìn)行預(yù)防或治療，可采用的藥物相對(duì)有限：肝素，低分子肝素（Low-molecular weight heparin,LMWH），維他命K拮抗劑例如華法林（患者有機(jī)械瓣膜植入史）[1]。肝素以及LMWH作為常用藥物具有以下優(yōu)點(diǎn)：不穿過(guò)胎盤(pán)屏障，對(duì)胎兒無(wú)影響，可有效預(yù)防和治療VTE。然而肝素和LMWH需要每日或兩日進(jìn)行注射給藥，同時(shí)需要根據(jù)孕婦的臨床癥狀調(diào)節(jié)注射劑量。因此，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)VTE孕婦口服且劑量穩(wěn)定的抗凝血藥物最為合適，非維生素K口服抗凝藥（non-vitamin K oral anticoagulants, NOACs）則滿足該條件，但是由于缺乏大量的臨床試驗(yàn)，因此其安全性和有效性暫不可知。

NOACs目前在臨床上共有五種藥物：達(dá)比加群，阿哌沙班，依多沙班，利伐沙班和貝曲沙班。達(dá)比加群屬于直接抗凝藥物，阿哌沙班，依多沙班，利伐沙班和貝曲沙班抑制凝血因子X(jué)活性。相比較法華林，NOACs具有多重優(yōu)勢(shì)：①NOACs無(wú)需臨床醫(yī)生進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)管；②藥物不良反應(yīng)較少；③NOACs胎兒以及顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，藥物治療窗口較寬；④藥物半衰期較短[9]。相比較LMWH，NOACs不需要進(jìn)行注射，同時(shí)無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。NOACs可用于矯形手術(shù)患者預(yù)防VTE、中風(fēng)患者預(yù)防非瓣膜性房顫[10]。目前NOACs在美國(guó)被臨床上廣泛接受，但是由于其缺乏大量臨床數(shù)據(jù)，無(wú)法探究其用于孕婦VTE預(yù)防或者VTE治療的安全性和長(zhǎng)效性[11]。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)估針對(duì)42例進(jìn)行NOACs預(yù)防的孕婦，其中2例出現(xiàn)VTE[12]。一例孕婦接受NOACs預(yù)防治療后，仍并發(fā)VTE[13]。NOACs的生殖系統(tǒng)毒性暫不可知。較高劑量NOACs在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)致畸，阿哌沙班至今無(wú)生殖毒性。NOACs目前已知不良反應(yīng)包括胎兒生長(zhǎng)受限，母體膽囊異常，骨化性改變，肝臟光斑，流產(chǎn)。在動(dòng)物模型中采用NOACs的臨床治療劑量可見(jiàn)致畸。迄今為止針對(duì)孕婦NOACs的臨床數(shù)據(jù)僅限于病理匯報(bào)和薈萃研究，無(wú)論著性研究。Beyer Westendorf針對(duì)NOACs的臨床薈萃研究中共計(jì)納入233例NOAC治療的孕婦，其中137例有完整預(yù)后信息，67例平安生產(chǎn)，39例妊娠終止，31例流產(chǎn)。由于研究對(duì)象為孕婦，在未知NOACs的安全性條件下，較難推進(jìn)NOACs在臨床上針對(duì)孕婦預(yù)防和治療VTE的安全性和有效性研究，這是目前一大挑戰(zhàn)。同時(shí)，僅有的一些病理匯報(bào)中發(fā)現(xiàn)采用NOACs進(jìn)行VTE治療或預(yù)防，產(chǎn)后乳汁中可見(jiàn)NOACs[14]。國(guó)際血栓與止血協(xié)會(huì)提出，適齡女子若孕前需接受NOACs治療需要嚴(yán)格接受臨床評(píng)估，且分娩期禁用該藥物[15]。

因此筆者總結(jié)如下：①針對(duì)孕婦產(chǎn)前產(chǎn)后VTE的預(yù)防和治療需要一種安全口服藥物，且該藥物使用劑量不需要隨時(shí)進(jìn)行臨床監(jiān)控調(diào)整；②該藥物需明確在產(chǎn)前產(chǎn)后的藥理作用以及藥物代謝等詳細(xì)信息；③藥物針對(duì)孕婦生殖系統(tǒng)、妊娠期間母體胎兒、產(chǎn)后乳汁的風(fēng)險(xiǎn)如何？因此針對(duì)孕婦進(jìn)行VTE預(yù)防和治療目前挑戰(zhàn)仍然較大，以期未來(lái)的臨床研究中可逐步解決這些問(wèn)題。