子癇前期病因?qū)W研究進展

劉靜艷，吳路路，張如夢，李亞茜，萬大地，馮靜*

（1.河北省人民醫(yī)院婦產(chǎn)科,河北 石家莊 050051；2.華北理工大學研究生院，河北 唐山 063210）

0 引言

子癇前期（Preelampsia，PE）是妊娠期高血壓疾病的一種。據(jù)估計，全球子癇前期的發(fā)病率約為2%-8%[1]。子癇前期孕婦可能會發(fā)生肺水腫、子癇、腦損傷等多臟器功能障礙甚至死亡，胎兒可能出現(xiàn)胎盤早剝、胎兒生長受限（FGR）、早產(chǎn)、胎死宮內(nèi)等[2]。同時，子癇前期的發(fā)生發(fā)展也會影響母嬰的遠期預(yù)后。

1 子癇前期的分型

1.1 PE分型

國際妊娠高血壓研究學會（ISSHP）將子癇前期定義為妊娠20周后發(fā)生的高血壓（收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg）伴有以下任意一項：蛋白尿或心、肺、肝、腎等重要器官，或血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)的異常改變，胎盤-胎兒受到累及等[2]。美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會及ISSHP指出，不再使用“重度”和“輕度”將PE分類，因為任何程度的子癇前期都可能導致嚴重不良預(yù)后[2]。目前PE根據(jù)發(fā)病的時間分為兩種亞型：（1）早發(fā)型子癇前期（early-onset preeclampsia，EOPE），妊娠 34周之前診斷。（2）遲發(fā)型子癇前期（late-onset preeclampsia，LOPE），妊娠 34周之后診斷[3]。雖然EOPE和LOPE在母體癥狀和體征方面呈特征重疊，但它們在發(fā)病機制、臨床特征、生化標志物、母嬰結(jié)局、遺傳風險等方面存在差異[4]。

1.2 EOPE的主要特點

EOPE的發(fā)生率占子癇前期病例的5%-20%，雖然不常見，但與新生兒的高死亡率和孕產(chǎn)婦嚴重并發(fā)癥相關(guān)[5]。因此，更多的研究致力于闡明EOPE的發(fā)病機制[6]。EOPE也被稱為“胎盤源性子癇前期”[3]。特點是妊娠早期細胞滋養(yǎng)層發(fā)育不良，導致絨毛生長受損，絨毛外滋養(yǎng)細胞的淺表浸潤，減少了子宮螺旋動脈的轉(zhuǎn)化，導致胎盤灌注不良最終發(fā)生胎盤絨毛組織梗死[7]，無絨毛的胎盤血池，纖維蛋白沉積和炎癥。雖然這些胎盤病變不是子癇前期特有，但子癇前期的發(fā)生率是正常妊娠的4-7倍[8]。胎盤病變在EOPE中比在LOPE中更嚴重[9,10]。人們普遍認為胎盤缺氧/復(fù)氧與血管生成失衡、血管內(nèi)皮細胞損傷、心血管并發(fā)癥和過度炎癥反應(yīng)有關(guān)。子癇前期子宮胎盤缺氧/復(fù)氧觸發(fā)氧化應(yīng)激，增加胎盤細胞凋亡、壞死和脫落，對母胎產(chǎn)生不利影響[8]。故EOPE可導致子宮動脈和臍動脈血流變化[7]及嚴重胎兒生長受限[4]。

EOPE患者抗血管生成的可溶性fms樣酪氨酸激酶1（sFlt-1）濃度升高而促血管生成的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和胎盤生長因子（PlGF）降低[11]。sFlt-1是VEGF和PlGF的拮抗劑。sFlt-1結(jié)合并降低了VEGF對母體內(nèi)皮細胞的生物利用度，導致其內(nèi)源性NO的產(chǎn)生減少，從而引起血管收縮；PE期間PlGF與sFlt-1結(jié)合導致PlGF降低[3,12]。SFlt1的過量產(chǎn)生可能源于胎盤，因為胎盤sFlt1 mRNA在PE中表達上調(diào)，而該水平在分娩后48h內(nèi)下降[11]，支持EOPE的胎盤起源學說。因此，與妊娠對照組相比，患有EOPE的子癇前期婦女sflt-1/plGF比率顯著升高[13,14]。

1.3 LOPE的主要特點

LOPE占子癇前期病例的80%以上，也稱為“母源性子癇前期”[15]。盡管在該亞型胎盤的作用仍在爭論中，但EOPE和LOPE均可發(fā)生胎盤灌注不足。而LOPE胎盤灌注不足，遠不是該綜合征的特征，可能是妊娠早期胎盤功能異常的結(jié)果[16,17]。LOPE中胎盤功能的缺陷意味著影響母體內(nèi)皮細胞，而對胎兒的發(fā)育沒有明顯影響。對人臍靜脈內(nèi)皮的研究表明，在LOPE中2A和2B腺苷受體亞型異常信號導致胰島素對胎盤血管的舒張功能減弱[18]。幾個假說試圖解釋LOPE中內(nèi)皮功能障礙的起源[6,18,19]。其中之一與每天約有2-3g的胎盤因子釋放到母體循環(huán)中有關(guān)[16]。當母體防御系統(tǒng)不能清除這種凋亡的滋養(yǎng)細胞碎片時，滋養(yǎng)細胞壞死導致內(nèi)皮功能障礙。但這一整個過程并不是LOPE所獨有的，也可以發(fā)生在EOPE中。

Yung等[20]提出EOPE存在胎盤氧化應(yīng)激，而LOPE不存在胎盤氧化應(yīng)激。然而，一些研究表明，在loPE期間存在氧化應(yīng)激，研究表明，LOPE存在氧化應(yīng)激：（1）在LOPE的妊娠晚期，來自紅細胞的體現(xiàn)氧化水平的硫代巴比妥物(TBARS)含量較高[21]；（2）EOPE和LOPE之間的血漿TBARS和總抗氧化能力水平無顯著差異[22]；（3）在通過剖宮產(chǎn)術(shù)獲得的胎盤中，患者的胎盤總氧化劑狀態(tài)水平均顯著升高，總抗氧化劑狀態(tài)水平均降低[23]。此外，氧化應(yīng)激是內(nèi)皮功能障礙的已知原因。母體子癇前期或LOPE似乎是功能障礙的母體內(nèi)皮對胎盤中氧化應(yīng)激的失代償反應(yīng)[24]。血管內(nèi)皮功能障礙是孕婦全身性炎癥反應(yīng)的一個方面，可能導致全身血管收縮，并減少血液流向多個器官，包括心臟，腎臟和大腦[25]。產(chǎn)婦胎盤灌注量和胎兒胎盤需求量之間逐漸失去平衡引起胎盤氧化變化，產(chǎn)婦對心血管疾病的易感性也可能是LOPE期間的關(guān)鍵事件。但是，應(yīng)該考慮到LOPE的標準僅基于分娩時間（34周后），并且LOPE可能同時患有“胎盤源性子癇前期”和“母源性子癇前期”，尤其是在孕34和37周。因此，一些LOPE患者仍可能存在胎盤缺陷，導致胎盤氧化應(yīng)激。這種推測得到了Yung等的研究的支持。Yung[20]等研究了許多氧化和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標志物，發(fā)現(xiàn)9個LOPE胎盤中有2個顯示出與EOPE胎盤相似的應(yīng)激曲線，一些LOPE患者仍可能存在胎盤缺陷，導致胎盤氧化應(yīng)激。另一方面，研究表明，PE期間母體循環(huán)抗氧化能力的變化可能是母體內(nèi)皮細胞活化的結(jié)果，這激活了母體循環(huán)中的抗氧化能力，而與胎盤無關(guān)[26]。由于不同研究之間存在這些矛盾的發(fā)現(xiàn)，因此在LOPE期間是否存在胎盤氧化應(yīng)激，值得進一步研究。

2 子癇前期的發(fā)病機制

2.1 PE與氧化應(yīng)激

盡管子癇前期涉及多種危險因素，但其具體病因仍未知。一些證據(jù)表明，胎盤和全身的氧化應(yīng)激在子癇前期的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用[27]。氧化應(yīng)激定義為活性氧（ROS）或活性氮（RNS）的生成與細胞抗氧化能力之間的不平衡[28]。ROS包括超氧化物自由基，羥基自由基和非自由基中間體，例如過氧化氫（H2O2）和單線態(tài)氧。氧化應(yīng)激的潛在原因可能歸因于一系列生理在懷孕期間發(fā)生變化，礦物質(zhì)缺乏和氧氣消耗增加，胎盤的灌注減少和缺血性再灌注導致胎盤缺氧，結(jié)果導致胎盤中包括超氧陰離子在體內(nèi)的自由基合成增加[29]。在正常情況下，內(nèi)皮細胞中自由基的產(chǎn)生相對較低。它們被主動防御系統(tǒng)所中和，包括化學清除劑或抗氧化劑分子，例如超氧化物歧化酶（SOD）等[29]。懷孕期間各種酶抗氧化劑和非酶抗氧化劑水平的某些變化可能會通過母體和胎兒代謝的改變而影響妊娠結(jié)局。子癇前期產(chǎn)生的自由基可能會增加抗氧化劑的利用。但目前尚不清楚是由于過度氧化應(yīng)激和抗氧化劑不足引起的內(nèi)皮功能障礙導致了子癇前期，還是由子癇前期引起的功能不當誘發(fā)了氧化應(yīng)激。有證據(jù)表明氧化應(yīng)激在子癇前期發(fā)作之前發(fā)生，胎盤被認為是子癇前期婦女中負責自由基生成的中央器官[30]。

在一些研究中已經(jīng)研究了母體氧化應(yīng)激與隨后妊娠并發(fā)癥的關(guān)系。盡管證據(jù)表明自由基和氧化應(yīng)激可能在子癇前期中起重要作用，但并非所有研究都支持這一結(jié)論。雖然一些研究報道胎盤，紅細胞或血漿中的酶促和非酶促抗氧化劑水平降低[31]，但另一些研究報告了子癇前期婦女的抗氧化劑水平升高甚至沒有差異[32]。Williamson等最近的一項研究也提出抗氧化療法在子癇前期的治療中無效[33]。然而，由于樣本量小或氧化應(yīng)激標志物少，這些研究并不全面。子癇前期體內(nèi)抗氧化劑水平與子癇前期的關(guān)系有待進一步研究。

2.2 PE相關(guān)的高凝狀態(tài)

女性在妊娠期，尤其是妊娠后期會出現(xiàn)全身性高凝狀態(tài)，對預(yù)防產(chǎn)后出血具有重要意義。PE的這種保護性高凝狀態(tài)被放大，成為病理性高凝狀態(tài)或形成血栓[32]。多種因素導致孕婦從生理性高凝狀態(tài)過渡到PE病理性高凝狀態(tài)。例如，PE患者的血液和胎盤組織中血管損傷后，啟動外源性凝血的組織因子和阻止纖維蛋白溶解的纖溶酶原激活物抑制劑（PAI）-1均升高，這可能是由于經(jīng)歷了滋養(yǎng)層細胞損傷缺氧-復(fù)氧的反復(fù)刺激[39]。PE患者的凝血酶生成率也增加了[40]，這通過蛋白水解促進纖維蛋白的形成并激活血小板和內(nèi)皮細胞表達促凝活性[40]。與這些觀察結(jié)果一致，在PE患者中檢測到更多的活化血小板[44,45]，增加了循環(huán)中血小板-白細胞聚集，這是PE中血栓形成前狀態(tài)的常見標志物[46]。這些血小板-白細胞聚集體可上調(diào)sFlt-1的表達，從而導致E中的內(nèi)皮功能障礙和炎癥[47]。最近研究顯示，在孕婦的外周血中可檢測到胎盤來源的細胞外囊泡（pcEVs），但在PE患者中水平明顯更高[22]。這些pcEVs具有高度促凝作用，因為它們在其表面表達陰離子磷脂（如磷脂酰絲氨酸（PS）），并且與PE患者的血栓形成狀態(tài)有關(guān)[22]。動物實驗發(fā)現(xiàn)pcEV能在妊娠小鼠模型中誘發(fā)高血壓和蛋白尿[21]，證實pcEVs通過暴露在其表面的PS促進凝血[21,22,49]；pcEVs表達組織因子以觸發(fā)外源性凝血[49]；pcEVs激活血小板和內(nèi)皮細胞釋放促凝血劑胞外囊泡[21]。氧化應(yīng)激可能會改變止血成分中的細胞和分子，使其發(fā)生氧化修飾，從而導致血凝狀態(tài)和血栓形成前狀態(tài)[49]。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明PE是由胎盤因素啟動的，并在全身促炎癥和高凝狀態(tài)下由母體傳播，而這些狀態(tài)與氧化應(yīng)激密切相關(guān)。然而其氧化應(yīng)激與PE的高凝狀態(tài)的相關(guān)性及具體機制有待進一步驗證。

3 結(jié)論

EOPE和LOPE在發(fā)病機制、臨床特征、生化標志物、母嬰結(jié)局、遺傳風險等方面存在差異[4]。免疫失衡、氧化應(yīng)激及線粒體障礙與在EOPE中更為明顯，其具體機制有待進一步闡述。研究表明氧化應(yīng)激可能會改變凝血因子水平導致高凝狀態(tài)、血栓前狀態(tài)甚至血栓形生，闡明氧化應(yīng)激與PE高凝狀態(tài)的關(guān)系可能為揭示PE的發(fā)病機制提供新的思路。