人胎盤片對(duì)卵巢功能減退患者體外受精-胚胎移植結(jié)局的影響

曲曉力，楊海艷，韋 靜，蔣嬪娥

(柳州市工人醫(yī)院、廣西醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣西 柳州 545005)

卵巢功能減退(DOR)是指40歲以前的孕齡期女性由于各種原因引起卵巢產(chǎn)生卵子能力減退及卵母細(xì)胞的質(zhì)量下降，繼而導(dǎo)致生育能力下降及性激素的缺乏。如果DOR合并女性不孕，診治難度更大，往往會(huì)出現(xiàn)輔助生殖技術(shù)助孕應(yīng)用外源性促排卵藥物劑量增加和獲卵數(shù)減少，進(jìn)而導(dǎo)致周期取消率高、臨床妊娠率低等不良助孕結(jié)局[1]。如何選擇有效的藥物改善DOR需要輔助生殖技術(shù)助孕成為生殖專家探討的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。人胎盤片主要為健康人胎盤粉，含活性多肽，少量甾體激素，各種免疫球蛋白，另外含有人體必需的各種氨基酸、維生素和微量元素，主要用于神經(jīng)衰弱、子宮發(fā)育不良、不孕癥等[2-3]。人胎盤片對(duì)不孕癥合并子宮內(nèi)膜薄和月經(jīng)失調(diào)有一定療效[4]。前期本課題組研究[5]顯示人胎盤片可降低DOR患者的基礎(chǔ)卵泡刺激激素(FSH)和雌激素(E)，改善卵巢動(dòng)脈血供，推斷可能與卵泡發(fā)育、排卵、妊娠結(jié)局存在密切關(guān)系。本研究探討人胎盤片對(duì)DOR患者體外受精-胚胎移植(IVF-ET)結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年7月至2019年12月在柳州市工人醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心接受體外受精(IVF)治療的DOR患者180例,按治療方法的不同分為研究組和對(duì)照組。2組患者年齡、體重指數(shù)(BMI)、不孕年限、基礎(chǔ)FSH(bFSH)、竇卵泡計(jì)數(shù)(AFC)和抗苗勒管激素(AMH)等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般情況比較

1.2 診斷和排除標(biāo)準(zhǔn)

1)DOR診斷標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<40歲；②有正常的月經(jīng)及生育史，突然出現(xiàn)月經(jīng)稀少，甚至閉經(jīng)；③月經(jīng)第2—5天查：10 U·L-140歲；②3個(gè)月內(nèi)應(yīng)用激素類藥物治療；③雙側(cè)卵巢或單側(cè)卵巢切除引起的DOR；④合并心腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病、精神?。虎莼加腥橄倌[瘤；⑥原因不明的陰道出血未治愈及子宮內(nèi)膜增生；⑦未按規(guī)定用藥，無(wú)法判斷療效或資料不全等影響療效判斷。

1.3 促排卵方案和IVF-ET

所有患者均采用黃體期短效長(zhǎng)方案，于月經(jīng)前7～8 d給予促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)0.05 mg·d-1降調(diào)節(jié)，第14天開(kāi)始外源性Gn類藥物，Gn啟動(dòng)量為300 U·d-1。研究組自本次月經(jīng)干凈口服人胎盤片(湖南一格制藥有限公司，規(guī)格0.25 g)，0.75 g·次-1，2次·d-1，直至妊娠3個(gè)月停用。定期超聲檢測(cè)卵泡、內(nèi)膜和激素水平，當(dāng)1～2個(gè)主導(dǎo)卵泡直徑≥18 mm時(shí)，當(dāng)晚21：30皮下注射重組人絨毛膜促性腺激素(艾澤)250 μg，36 h后取卵，術(shù)后給予黃體支持。取卵后第3天符合條件移植卵裂期胚胎，不合符合條件冷凍胚胎。

1.4 胚胎評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

Ⅰ級(jí)：卵裂球大小均勻，無(wú)碎片；Ⅱ級(jí)：卵裂球大小均勻或輕度不均，碎片<20%；Ⅲ級(jí)：卵裂球大小均勻或輕度不均，碎片20%～50%；Ⅳ級(jí)：卵裂球大小不均，碎片>50%[6]。將取卵后第3天形成6～10個(gè)卵裂球，評(píng)分在Ⅰ—Ⅱ級(jí)的胚胎定義為優(yōu)質(zhì)胚胎，Ⅰ—Ⅲ級(jí)的胚胎為可利用胚胎。移植后第14天測(cè)血β-人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)確定是否妊娠，移植后4周超聲檢查確定是宮內(nèi)妊娠還是宮外孕，確定臨床妊娠。

1.5 觀察指標(biāo)

1)HCG日子宮內(nèi)膜厚度(Em)、阻力指數(shù)(RI)、A型子宮內(nèi)膜率。

2)Gn用藥時(shí)長(zhǎng)和總量、獲卵數(shù)、優(yōu)胚數(shù)、臨床妊娠率(臨床妊娠數(shù)/移植周期數(shù)×100%)、流產(chǎn)率(12周內(nèi)自然流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組HCG日Em、RI和A型子宮內(nèi)膜率比較

研究組HCG日的Em和A型子宮內(nèi)膜率均高于對(duì)照組，RI低于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組HCG日Em、RI和A型子宮內(nèi)膜率比較

2.2 2組促排卵后各項(xiàng)指標(biāo)比較

2組Gn總量、Gn時(shí)長(zhǎng)和流產(chǎn)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，研究組獲卵數(shù)、優(yōu)胚率和臨床妊娠率高于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組促排卵后各項(xiàng)指標(biāo)的比較

3 討論

卵巢儲(chǔ)備功能指卵巢皮質(zhì)區(qū)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育形成可受精卵母細(xì)胞的能力、卵巢內(nèi)存留卵泡的數(shù)量和質(zhì)量，反映女性的生育潛能[6]。卵巢儲(chǔ)備功能下降主要是卵子數(shù)量和質(zhì)量下降，一般伴隨有AMH減低、基礎(chǔ)AFC減低、bFSH升高、基礎(chǔ)E2升高，F(xiàn)SH/黃體生成激素(LH)升高等實(shí)驗(yàn)室結(jié)果改變[7]。DOR病因比較復(fù)雜，與患者遺傳易感性、醫(yī)源性、免疫與感染、環(huán)境、社會(huì)心理和生活方式及其他因素相關(guān)，少部分原因不明。DOR往往是卵巢早衰發(fā)展中的一個(gè)過(guò)程，早期發(fā)現(xiàn)、診斷和治療尤為重要。女性不孕癥若合并DOR需要IVF-ET助孕治療，很容易出現(xiàn)卵巢低反應(yīng)直接影響試管助孕結(jié)局，相較于同齡試管助孕的患者，需要付出更多的時(shí)間、應(yīng)用更多的輔助藥物、承受更多的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理壓力。因此DOR在輔助生殖技術(shù)中越來(lái)越受到生殖科醫(yī)生關(guān)注和重視。

人胎盤在祖國(guó)醫(yī)學(xué)稱為“紫河車”。李時(shí)珍《本草綱目》有記載“其味咸、性溫、無(wú)毒。甘能補(bǔ)虛，咸能入腎，性溫有暖宮溫腎之力”；《本草拾遺》謂其“主氣血羸瘦，婦人勞損”；《本草再新》謂其“大補(bǔ)元?dú)?，理血分”；《劉奉五婦科經(jīng)驗(yàn)選》謂其“為血肉有情之品、咸平兼溫，入腎，補(bǔ)腎益精血，主治氣血虧虛、五勞七傷，女子月經(jīng)量少，月經(jīng)不調(diào)等癥”[2]。人胎盤片主要為健康人胎盤粉，含活性多肽，少量甾體激素，各種免疫球蛋白，另外含有人體必需的各種氨基酸、維生素和微量元素，主要用于神經(jīng)衰弱、子宮發(fā)育不良、不孕癥等治療[2-3]。人胎盤片對(duì)不孕癥合并子宮內(nèi)膜薄和月經(jīng)失調(diào)有一定療效[4]。本課題組前期研究[5]表明人胎盤片可改善DOR患者的卵巢功能，可降低bFSH和E2，降低子宮內(nèi)膜RI，增加Em。

本研究在前期臨床研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步探索人胎盤片對(duì)DOR不孕女性IVF-ET助孕結(jié)局的影響。本研究結(jié)果提示應(yīng)用人胎盤片可提高DOR不孕患者子宮內(nèi)膜的容受性，與汪茜等[8]研究結(jié)果較為一致。汪茜等[8]研究結(jié)果提示人胎盤片能有效改善多囊卵巢綜合征患者克羅米芬促排卵周期的子宮內(nèi)膜容受性，效果優(yōu)于戊酸雌二醇，且子代安全性更好。正常的卵巢功能發(fā)揮依賴于豐富的血供和血流，若卵巢動(dòng)脈血供充足，則可維持卵巢激素的正常分泌，且與卵泡發(fā)育、排卵和妊娠結(jié)局存在著密切的關(guān)系。

王田平等[9]研究證實(shí)，當(dāng)卵巢血流RI升高時(shí)，血流阻力大、灌注差，會(huì)對(duì)激素的分泌產(chǎn)生影響，降低子宮內(nèi)膜容受性，且血供不足也會(huì)對(duì)卵泡的發(fā)育造成影響。張珊珊[10]研究也指出，當(dāng)RI<0.60時(shí)，妊娠率可明顯提高，相反當(dāng)RI升高時(shí)，妊娠率則呈下降趨勢(shì)，本課題組前期研究[5]也顯示人胎盤有助于降低卵巢血流阻力。本研究提示人胎盤片可以增加卵子個(gè)數(shù)，提高胚胎的質(zhì)量，提高臨床妊娠率，可能是通過(guò)改善卵巢血供和分泌營(yíng)養(yǎng)卵巢因子起作用。需從分子生物學(xué)和基礎(chǔ)研究進(jìn)一步探索人胎盤片提高子宮內(nèi)膜容受性和改善卵巢功能及妊娠結(jié)局的原因。

綜上所述，在DOR合并不孕的患者IVF-ET助孕中應(yīng)用人胎盤片改善促排卵的結(jié)局效果顯著，可有效改善卵巢功能和子宮內(nèi)膜容受性。