• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    從病理生理角度談糖尿病腎病的治療

    2016-03-09 04:49:37陳衛(wèi)東
    淮海醫(yī)藥 2016年6期
    關(guān)鍵詞:內(nèi)皮素蛋白尿腎小球

    陳衛(wèi)東

    ?

    ·述 評(píng)·

    從病理生理角度談糖尿病腎病的治療

    陳衛(wèi)東

    糖尿病腎病是糖尿病最主要的微血管并發(fā)癥之一,也是導(dǎo)致終末期腎衰竭的重要原因,據(jù)統(tǒng)計(jì),約有30%~40%的糖尿病患者患有腎病。目前對(duì)于糖尿病腎病的治療主要依賴于早期診斷、控制血糖和優(yōu)先使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑等治療。在過(guò)去的20年,這種治療策略在一定程度上改變了糖尿病腎臟疾病的結(jié)局。盡管目前對(duì)糖尿病腎病的病理生理研究有所提高,但仍沒(méi)有有效的治療手段。

    1 糖尿病腎病的流行病學(xué)

    糖尿病是導(dǎo)致全球發(fā)病率和死亡率升高的主要疾病之一。據(jù)IDF報(bào)道,2013年全球糖尿病患病3.82億人,25年內(nèi)將增長(zhǎng)到5.92億人。全球用于糖尿病治療的費(fèi)用支出在2013年是5 480億美元,這一數(shù)值預(yù)計(jì)在2035年將增加至6 270億美元。全球糖尿病患者每年死亡率約為510萬(wàn)人(每六秒死亡1人),主要死于糖尿病并發(fā)心腦血管疾病,80%以上主要集中在低中等收入國(guó)家。成人慢性腎臟病(CKD)患者高達(dá)13%,其中30%以上確診為CKD晚期。與那些沒(méi)有患糖尿病的人群相比,糖尿病患者發(fā)展成CKD的風(fēng)險(xiǎn)大大增加,而且,糖尿病顯著增加中重度CKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。高達(dá)30%的糖尿病人群患有中重度CKD。一項(xiàng)來(lái)自發(fā)達(dá)國(guó)家的研究數(shù)據(jù)顯示,糖尿病腎病是導(dǎo)致終末期腎衰竭的最常見(jiàn)原因[1]。糖尿病并發(fā)CKD使得糖尿病患者的死亡率大大增加。因此,鑒別和治療糖尿病CKD患者具有重大意義,下面我們將從糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制及病理生理學(xué)角度探討糖尿病腎病的診療。

    2 高血糖與糖尿病腎病

    2.1 血糖與糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制 高血糖是糖尿病腎病發(fā)生的先決條件。高血糖對(duì)于糖尿病患者腎臟的損傷作用已經(jīng)由細(xì)胞培養(yǎng)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究證實(shí)了[2-4],高血糖通過(guò)多條信號(hào)通路介導(dǎo)腎臟疾病的發(fā)生,包括形成晚期糖基化終產(chǎn)物(AGE)、激活蛋白激酶C(PKC)和刺激多元醇代謝通路。高血糖對(duì)腎臟的影響包括氧化應(yīng)激反應(yīng)、促進(jìn)前炎性細(xì)胞因子和促纖維因子的釋放,導(dǎo)致腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)改變。這些改變共同導(dǎo)致腎小球通透性改變、腎小球?yàn)V過(guò)率增高、腎小球基底膜增厚和腎小球系膜細(xì)胞基質(zhì)合成,從而引起腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化,最終導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生及腎功能不全。

    2.2 高血糖是治療的靶點(diǎn) 糖尿病的特點(diǎn)是血糖增高,可以說(shuō)高血糖是預(yù)防和治療糖尿病腎病的重要因素,血糖控制水平與糖尿病腎病發(fā)生緊密相關(guān)。在已確診的糖尿病腎病患者中,糖化血糖蛋白(HbA1c)是預(yù)測(cè)糖尿病進(jìn)展為微量白蛋白尿的有效指標(biāo)。研究證明隨著HbA1c值的降低,糖尿病患者微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的發(fā)生率較對(duì)照組降低[5]。這說(shuō)明糖尿病患者出現(xiàn)腎臟微血管的病變程度與患者的糖化血紅蛋白升高有明顯的關(guān)系。其機(jī)制可能是高血糖對(duì)組織的糖毒性作用使腎臟肥大及腎小球基底膜增厚,系膜增生,加重腎臟的微血管病變[6];糖化血紅蛋白增高降低了紅細(xì)胞對(duì)氧的親和力,導(dǎo)致組織細(xì)胞缺氧,血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,血管通透性增高,加劇了微血管的損傷;在高血糖的作用下,隨著非酶糖基化作用的加強(qiáng),大量的糖基化終末產(chǎn)物堆積在患者腎臟內(nèi),影響腎小球的毛細(xì)血管張力,進(jìn)而引發(fā)腎血流動(dòng)力學(xué)改變,加重患者腎臟損傷,從而使患者尿微量白蛋白的含量增高,最終引發(fā)糖尿病腎病。有研究表明,嚴(yán)格控制血糖能夠逆轉(zhuǎn)早期糖尿病腎病,所以說(shuō),在糖尿病腎病的初級(jí)預(yù)防中,控制血糖的作用毋庸置疑,但是對(duì)于防止終末期腎病發(fā)生的證據(jù)還很少。

    3 腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)與糖尿病腎病

    3.1 局部RAS 激活 腎小球高濾過(guò)是公認(rèn)的早期糖尿病腎病重要標(biāo)志物。RAS是促進(jìn)糖尿病腎病病理生理改變的唯一重要因素。局部組織產(chǎn)生的血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)對(duì)腎臟血流動(dòng)力學(xué)有重要影響。AngⅡ能夠刺激腎小球近端小管處鈉的重吸收,誘導(dǎo)腎臟出球小動(dòng)脈收縮,增加腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓和滲透性。局部的非血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)包括增加細(xì)胞因子生成、腎小球和腎小管細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)蓄積,產(chǎn)生活性氧。這些因素共同促進(jìn)糖尿病腎疾病的發(fā)生。

    3.2 RAS作為治療靶點(diǎn) RAAS的激活可以導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂、感染和TGF-β、CTGF等激活。這些途徑在后期階段,會(huì)導(dǎo)致結(jié)締組織過(guò)多積累、腎臟纖維化或瘢痕形成,阻斷RAS是目前治療糖尿病腎病蛋白尿的主要方法。這種方法不僅有益于控制血壓,而且能起到腎臟保護(hù)作用。在過(guò)去20年內(nèi),血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體阻斷劑(ARB)加上強(qiáng)化血糖控制療法可有效改變腎臟預(yù)后,減少1型和2型糖尿病患者終末期腎臟疾病的發(fā)生。雖然抑制RAS能夠有效預(yù)防2型糖尿病合并高血壓人群蛋白尿的發(fā)生,但是在血壓正常的2型糖尿病患者中,效果卻不太顯著。抑制RAS作為血壓正常的1型糖尿病患者的初級(jí)預(yù)防措施效果也并不確定[7]。

    3.3 是否可以聯(lián)合使用RAS抑制劑? 在使用RAS抑制劑治療糖尿病腎病的過(guò)程中,存在“醛固酮逃逸”的現(xiàn)象,即在ACE抑制劑應(yīng)用過(guò)程中,血漿醛固酮在短期內(nèi)下降,長(zhǎng)期治療仍可增高的現(xiàn)象。因此,可以考慮聯(lián)合使用抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的藥物。實(shí)驗(yàn)研究顯示,ACE抑制劑和ARB具有協(xié)同降血壓和抑制腎素釋放的作用[8]。臨床研究結(jié)果也顯示,ACE抑制劑聯(lián)合ARB顯示出一定的臨床治療益處,特別是對(duì)于降低糖尿病蛋白尿效果顯著。但是,兩項(xiàng)關(guān)鍵的臨床研究顯示ACE抑制和ARB雙重阻斷結(jié)果呈陰性。盡管聯(lián)合治療組蛋白尿大幅降低,但是在主要研究終點(diǎn)指標(biāo)如GFR降低、終末期腎病和死亡方面沒(méi)有明顯益處,而且不良后果明顯增加,如高鉀血癥和急性腎損傷[9]。直接腎素抑制劑如:阿利吉侖,與ACE或ARB的聯(lián)合使用也暴露出其安全性方面的問(wèn)題,而且對(duì)腎臟預(yù)后沒(méi)有益處。醛固酮拮抗劑聯(lián)合ACE抑制劑或ARB也呈相似的結(jié)果。心血管問(wèn)題科學(xué)咨詢小組的一些專家建議:雙重RAS阻斷療法可用于那些糖尿病患有腎病和大量蛋白尿且無(wú)其他并發(fā)癥的年輕患者。盡管雙重阻斷的大門沒(méi)有完全關(guān)閉,但是目前歐洲藥品管理局建議應(yīng)盡量避免在糖尿病人群和中重度腎臟損傷人群中聯(lián)合用藥。

    4 內(nèi)皮素和糖尿病腎病

    4.1 內(nèi)皮素與腎臟關(guān)系 糖尿病腎病腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)的改變不單單是由血管緊張素II介導(dǎo)的,良好的血壓管理及體內(nèi)水鈉平衡也發(fā)揮了重要作用[10]。內(nèi)皮細(xì)胞衍生的血管加壓素內(nèi)皮素-1(ET-1)有強(qiáng)效的血管收縮作用,是目前已知的最強(qiáng)的收縮血管物質(zhì),其作用一方面有助于維持血鈉平衡和控制血壓穩(wěn)定;另一方面,內(nèi)皮素過(guò)度表達(dá)和釋放異常,可引起腎臟血管收縮,腎血流減少,腎小球?yàn)V過(guò)率降低及腎小球系膜細(xì)胞增生,基底膜增厚,腎小球硬化及腎功能減退[11],這是糖尿病腎病產(chǎn)生和加重的重要病理基礎(chǔ)。在糖尿病患者中可觀察到腎臟內(nèi)皮素-1基因表達(dá)增加[12]。有研究發(fā)現(xiàn),隨著尿蛋白水平的升高,ET-1水平逐漸升高,因此,ET-1水平的升高可能與糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[13]。

    4.2 內(nèi)皮素拮抗劑治療糖尿病腎病 上文已經(jīng)提到,內(nèi)皮素在糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展中起到重要作用,可以推測(cè),作用于內(nèi)皮素受體抑制劑的新型藥物有一定治療前景。研究表明,內(nèi)皮素拮抗劑可有效減少糖尿病腎病蛋白尿的發(fā)生發(fā)展。但是,這些藥物中受體的選擇性是關(guān)鍵,選擇性差的藥物不良反應(yīng)多。臨床研究結(jié)果顯示,內(nèi)皮素受體a拮抗劑阿伏生坦和阿曲生坦聯(lián)合ACE抑制劑治療晚期糖尿病腎病蛋白尿效果不佳。且阿伏生坦可增加心血管不良反應(yīng),主要為液體過(guò)量和充血性心力衰竭[14-15]。阿曲生坦還可引起外周水腫[16],所以怎樣選擇這類藥物仍是一個(gè)值得探討的問(wèn)題。

    5 鈉和糖尿病腎病

    5.1 腎臟鈉 / 葡萄糖重吸收,新的治療靶點(diǎn) 腎小球近端小管重吸收增加,以及鈉/葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)使高血糖誘導(dǎo)的腎小管球間反饋失活,這一機(jī)制在糖尿病腎病高濾過(guò)發(fā)揮重要作用。選擇性抑制鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)可減少腎小球高濾過(guò)。國(guó)外一項(xiàng)研究顯示,達(dá)格列凈作為選擇性鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑在改善eGFR和蛋白尿方面發(fā)揮有益作用,但是,主要研究終點(diǎn)指標(biāo)HbA1c沒(méi)有顯著改變[17]。

    5.2 血壓、鈉和糖尿病腎病 高血壓是公認(rèn)的能夠加速慢性腎臟病進(jìn)程的因素,在糖尿病早期,高血壓可導(dǎo)致腎臟灌注壓進(jìn)一步上升,加重蛋白尿及腎臟微血管的損傷。英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKDPS)發(fā)現(xiàn),嚴(yán)格控制血壓可使糖尿病相關(guān)性病死率明顯降低32%,微量白蛋白尿發(fā)生率下降29%,蛋白尿發(fā)生率下降39%,微血管終點(diǎn)事件(視網(wǎng)膜疾病和腎病)減少37%,大血管復(fù)合終點(diǎn)事件(心肌梗死、猝死、腦卒中和外周血管疾病)發(fā)生率減少34%,而強(qiáng)化控制血糖僅使糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件下降12%。所以說(shuō),良好的血壓控制可以減緩腎功能衰竭進(jìn)程。在觀察性研究中,糖尿病患者血壓水平與腎臟和心血管事件有持續(xù)相關(guān)性,盡管最近的血壓強(qiáng)化實(shí)驗(yàn)還不能確定減緩腎臟疾病和心血管疾病進(jìn)展的血壓控制目標(biāo)[18]。血壓的周期節(jié)律性變化紊亂與腎臟疾病的不良預(yù)后相關(guān)。鈉具有調(diào)節(jié)血壓的重要作用,適度減少鹽攝入能夠降低血壓。國(guó)際指南建議慢性腎疾病患者減少鹽攝入量。鹽可直接對(duì)腎臟產(chǎn)生損傷,或可通過(guò)對(duì)血壓和尿蛋白排泄介導(dǎo)腎臟損傷。在糖尿病患者中,高胰島素血癥能夠促進(jìn)遠(yuǎn)端小管對(duì)鈉的重吸收,增加鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性,導(dǎo)致體內(nèi)可交換鈉升高。臨床薈萃分析顯示,糖尿病患者適度降低鹽攝入量可降低血壓,減少蛋白尿,而不會(huì)影響胰島素抵抗[19]。膳食中限制鈉的攝入也是公認(rèn)的主要輔助療法,限制鈉攝入可增加腎素-血管緊張素-醛固酮抑制劑的降蛋白尿作用。然而,目前對(duì)于糖尿病患者最佳的鹽攝入量仍有爭(zhēng)議。

    總之,目前糖尿病腎病的治療依然是一個(gè)全球性的難題,糖尿病是否并發(fā)腎臟疾病是判斷糖尿病預(yù)后的重要決定因素。本文探討了與糖尿病腎病發(fā)病密切相關(guān)的幾個(gè)因素如:血糖、RAAS系統(tǒng)的激活、內(nèi)皮素、血鈉、血壓等與糖尿病腎病的關(guān)系,對(duì)糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制的深入了解,有利于我們尋找糖尿病腎病發(fā)生的根源,從而指導(dǎo)我們采取有效的針對(duì)性措施對(duì)糖尿病腎病進(jìn)行早期預(yù)防,更好地治療糖尿病腎病,延緩糖尿病腎病患者發(fā)展成終末期腎病的進(jìn)程,最大限度的提高糖尿病患者生活質(zhì)量。

    [1] ANSELL D,FEEHALLY J,FOGARTY D,et al.UK Renal Registry 2009:12th annual report of the Renal Association[J].Nephron Clin Pract,2010,115(Suppl 1):c1-c326.

    [2] 蔣曉紅,華飛,唐暎,等.2型糖尿病早期腎病尿蛋白與炎性因子相關(guān)分析[J].上海醫(yī)學(xué),2010,33(11):1035-1038.

    [3] 李惠秀,曹文富.糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展[J].重慶醫(yī)學(xué),2013,42(21):2545-2547.

    [4] LIM AKH,TESCH GH.Inflammation in diabetic nephropathy[J].Mediators of inflammation,2012:146-154.

    [5] DCCT/EDIC RESEARCH GROUP,DE BOER IH,SUN W,et al.Intensive diabetes therapy and glomerular filtration rate in type 1diabetes[J].N Engl J Med,2011,265(25):2366-2376.

    [6] 朱聯(lián)生,徐海紅.94例糖尿病患者糖化血紅蛋白和尿微量白蛋白結(jié)果分析[J].中華全科醫(yī)學(xué),2011,9(8):1294-1295.

    [7] HALLER H,ITO S,IZZO JR JL,et al.Olmesartan for the delay or prevention of microalbuminuria in type 2 diabetes[J].N Engl J Med,2011,364(10):907-917.

    [8] MéNARD J,CAMPBELL DJ,AZIZI M,et al.Synergistic effects of ACE inhibition and Ang II antagonism on blood pressure, cardiac weight, and renin in spontaneously hypertensive rats[J].Circulation,1997,96(9):3072-3078.

    [9] FRIED LF,EMANUELE N,ZHANG JH,et al.Combined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy[J].N Engl J Med,2013,369(20):1892-1903.

    [10] GARVIN JL,HERRERA M,ORTIZ PA.Regulation of renal NaCl transport by nitric oxide, endothelin,and ATP:clinical implications[J].Annu Rev Physiol,2011,73:359-376.

    [11] SALEH MA,BOESEN EI,POLLOCK JS,et al.Endothelin receptor A-specific stimulation of glomerular inflammation and injury in a streptozotocin-induced rat model of diabetes[J].Diabetologia,2011,54(4):979-988.

    [12] BENZ K,AMANN K.Endothelin in diabetic renal disease[J].contrib Nephrol,2011,172:139-148.

    [13] 陳衛(wèi)東,常保超,張燕,等.雷公藤多苷對(duì)糖尿病大鼠腎組織缺氧誘導(dǎo)因子-1α及內(nèi)皮素-1表達(dá)的影響[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2015,35(4):499-505.

    [14] MANN JFE,GREEN D,JAMERSON K,et al.Avosentan for overt diabetic nephropathy[J].JASN,2010,21(3):527-535.

    [15] KOHAN DE,PRITCHETT Y,MOLITCH M,et al.Addition of atrasentan to renin-angiotensin system blockade reduces albuminuria in diabetic nephropathy[J].JASN,2011,22(4):763-772.

    [16] DE NICOLA L,GABBAI FB,LIERTI ME,et al.Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitors and prevention of diabetic nephropathy: targeting the renal tubule in diabetes[J].Am J Kidney Dis,2014,64(1):16-24.

    [17] KOHAN DE,FIORETTO P,TANG W,et al.Long-term study of patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment shows that dapagliflozin reduces weight and blood pressure but does not improve glycemic control[J].Kidney Int,2014,85(4):962-971.

    [18] MACLSAAC RJ,EKINCI EI,JERUMS G.Markers of and risk factors for the development and progression of diabetic kidney disease[J].Am J Kidney Dis,2014,63(2):S39-S62.

    [19] SUCKLING RJ,HE FJ,MACGREGOR GA.Altered dietary salt intake for preventing and treating diabetic kidney disease[J].Cochrane Database Syst Rev,2012,12(12).

    蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 腎內(nèi)科,安徽 蚌埠 233000

    陳衛(wèi)東(1966-),男,主任醫(yī)師/教授,碩士生導(dǎo)師。

    10.14126/j.cnki.1008-7044.2016.06.001

    2016-07-06)

    猜你喜歡
    內(nèi)皮素蛋白尿腎小球
    TIR與糖尿病蛋白尿相關(guān)性的臨床觀察
    劉光珍治療腎性蛋白尿臨床經(jīng)驗(yàn)
    付濱治療腎性蛋白尿經(jīng)驗(yàn)及驗(yàn)案舉隅
    內(nèi)皮素-1對(duì)牙周膜細(xì)胞腫瘤壞死因子及白介素-1β表達(dá)的影響
    中西醫(yī)治療慢性腎小球腎炎80例療效探討
    六味地黃湯加減治療慢性腎炎蛋白尿258例
    腎小球系膜細(xì)胞與糖尿病腎病
    和肽素與大內(nèi)皮素-1及N末端腦鈉肽對(duì)心力衰竭的預(yù)后價(jià)值
    多種不同指標(biāo)評(píng)估腎小球?yàn)V過(guò)率價(jià)值比較
    糖脈康顆粒治療2型糖尿病的療效觀察及其對(duì)血管內(nèi)皮素-1的影響
    中成藥(2014年11期)2014-02-28 22:30:12
    国产一区有黄有色的免费视频| 免费黄网站久久成人精品| 久久久久国产精品人妻一区二区| 大码成人一级视频| 亚洲三级黄色毛片| 水蜜桃什么品种好| 精品国产国语对白av| 色哟哟·www| 亚洲真实伦在线观看| 在线看a的网站| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 久久99一区二区三区| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 国产男女超爽视频在线观看| 亚洲国产日韩一区二区| 波野结衣二区三区在线| 国产男女超爽视频在线观看| 三级国产精品欧美在线观看| 亚洲av欧美aⅴ国产| 日韩人妻高清精品专区| av又黄又爽大尺度在线免费看| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 国产精品伦人一区二区| 国产成人一区二区在线| 欧美日韩在线观看h| 激情五月婷婷亚洲| 国产精品久久久久久精品电影小说| 99热这里只有精品一区| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 黄片无遮挡物在线观看| 成人特级av手机在线观看| 最后的刺客免费高清国语| 妹子高潮喷水视频| 欧美+日韩+精品| 成人毛片a级毛片在线播放| 日本wwww免费看| 最近中文字幕高清免费大全6| 国产精品一区www在线观看| tube8黄色片| 夫妻性生交免费视频一级片| 最近最新中文字幕免费大全7| 免费观看性生交大片5| 国产视频内射| 欧美日本中文国产一区发布| 国产一区二区三区av在线| 日韩强制内射视频| 久久精品久久久久久久性| 日韩欧美一区视频在线观看 | 成人国产av品久久久| 91精品伊人久久大香线蕉| 免费看av在线观看网站| 亚洲国产日韩一区二区| 日本wwww免费看| 久久国产亚洲av麻豆专区| 国产精品久久久久久精品古装| 国产在线男女| 精品人妻偷拍中文字幕| 午夜激情久久久久久久| 人妻少妇偷人精品九色| 国产又色又爽无遮挡免| 亚洲天堂av无毛| av一本久久久久| 亚洲欧美一区二区三区国产| 尾随美女入室| 欧美bdsm另类| 毛片一级片免费看久久久久| 中文在线观看免费www的网站| 少妇高潮的动态图| 亚洲欧洲国产日韩| 一区二区三区乱码不卡18| 久久精品国产亚洲av天美| 99国产精品免费福利视频| 久久99精品国语久久久| 一区二区三区四区激情视频| 丝瓜视频免费看黄片| 国产成人精品福利久久| 日韩中字成人| 嫩草影院入口| 涩涩av久久男人的天堂| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 最近最新中文字幕免费大全7| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 国产日韩欧美在线精品| 午夜日本视频在线| 国产精品一区二区在线不卡| 亚洲精品国产av蜜桃| 成年人免费黄色播放视频 | 日韩欧美精品免费久久| 成人美女网站在线观看视频| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 亚洲伊人久久精品综合| 在线 av 中文字幕| 久热这里只有精品99| 久久热精品热| 久久久久人妻精品一区果冻| 美女视频免费永久观看网站| 欧美日韩综合久久久久久| 精品一区二区免费观看| 春色校园在线视频观看| 午夜影院在线不卡| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 免费观看性生交大片5| 欧美成人精品欧美一级黄| 国产成人精品福利久久| 丰满人妻一区二区三区视频av| 国产免费一区二区三区四区乱码| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 色网站视频免费| 亚洲av.av天堂| 能在线免费看毛片的网站| 高清在线视频一区二区三区| 国产永久视频网站| av天堂久久9| 欧美精品亚洲一区二区| 乱码一卡2卡4卡精品| 免费大片黄手机在线观看| 久久精品国产自在天天线| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 成人黄色视频免费在线看| 国产精品女同一区二区软件| 久久久久久久国产电影| 亚洲经典国产精华液单| 99久久中文字幕三级久久日本| 午夜老司机福利剧场| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 亚洲成色77777| 色吧在线观看| 精品一区二区三区视频在线| 久久亚洲国产成人精品v| 一区二区三区精品91| 视频中文字幕在线观看| 99热这里只有是精品在线观看| 国产一级毛片在线| 三上悠亚av全集在线观看 | 日韩成人伦理影院| 久久久久久久久久久免费av| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 国产精品福利在线免费观看| 黑人高潮一二区| 国产免费视频播放在线视频| 51国产日韩欧美| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 欧美人与善性xxx| 午夜日本视频在线| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 亚洲精品国产av蜜桃| 观看免费一级毛片| 少妇高潮的动态图| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 国产精品一区二区性色av| 99热国产这里只有精品6| 一级片'在线观看视频| 91在线精品国自产拍蜜月| 2021少妇久久久久久久久久久| 天堂俺去俺来也www色官网| 精品久久久噜噜| h日本视频在线播放| 这个男人来自地球电影免费观看 | 欧美97在线视频| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 亚洲精品自拍成人| 国产一区二区三区av在线| 国产av国产精品国产| 高清在线视频一区二区三区| 日产精品乱码卡一卡2卡三| av国产精品久久久久影院| 久久久久久久久久久丰满| av天堂中文字幕网| 午夜av观看不卡| 插逼视频在线观看| 久久av网站| 国产精品一区二区在线观看99| 人体艺术视频欧美日本| 国产极品粉嫩免费观看在线 | 一区二区av电影网| 人妻人人澡人人爽人人| 乱码一卡2卡4卡精品| 高清午夜精品一区二区三区| 亚洲国产欧美在线一区| 水蜜桃什么品种好| 亚洲无线观看免费| 欧美精品一区二区免费开放| 中文字幕av电影在线播放| 亚洲av在线观看美女高潮| 国产熟女欧美一区二区| 五月玫瑰六月丁香| 国产免费一区二区三区四区乱码| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 特大巨黑吊av在线直播| 日韩视频在线欧美| 人体艺术视频欧美日本| 精品国产乱码久久久久久小说| a级毛片免费高清观看在线播放| 99久久综合免费| 极品教师在线视频| av专区在线播放| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 日本vs欧美在线观看视频 | 亚洲丝袜综合中文字幕| 中文字幕人妻丝袜制服| 最新中文字幕久久久久| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 激情五月婷婷亚洲| 亚洲综合精品二区| 午夜精品国产一区二区电影| 尾随美女入室| 欧美三级亚洲精品| 永久免费av网站大全| 七月丁香在线播放| av卡一久久| 亚洲国产成人一精品久久久| 伊人久久精品亚洲午夜| 亚洲精品视频女| 国产亚洲欧美精品永久| 美女cb高潮喷水在线观看| 18禁动态无遮挡网站| 中文资源天堂在线| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 韩国高清视频一区二区三区| 午夜福利网站1000一区二区三区| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 人妻 亚洲 视频| 看非洲黑人一级黄片| 日本欧美国产在线视频| 久久av网站| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 国产乱来视频区| 国产av码专区亚洲av| 亚洲精品国产成人久久av| 99久久人妻综合| 日韩av不卡免费在线播放| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 免费少妇av软件| 国产成人精品无人区| 免费观看性生交大片5| 美女中出高潮动态图| 精品视频人人做人人爽| 日本午夜av视频| 亚洲av免费高清在线观看| 中国美白少妇内射xxxbb| 我的女老师完整版在线观看| 国产中年淑女户外野战色| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 日韩中文字幕视频在线看片| 亚洲不卡免费看| 高清黄色对白视频在线免费看 | 尾随美女入室| 亚洲欧洲日产国产| 久久久久久久亚洲中文字幕| 精品国产一区二区久久| 在线 av 中文字幕| 国产有黄有色有爽视频| 91久久精品国产一区二区成人| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 亚洲综合精品二区| 国产黄片美女视频| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 免费黄频网站在线观看国产| 哪个播放器可以免费观看大片| 我要看黄色一级片免费的| 欧美+日韩+精品| 丰满人妻一区二区三区视频av| 国产精品国产三级国产专区5o| 大陆偷拍与自拍| 偷拍熟女少妇极品色| 新久久久久国产一级毛片| 久久久午夜欧美精品| 日日爽夜夜爽网站| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 少妇精品久久久久久久| 黑人猛操日本美女一级片| 亚洲国产欧美日韩在线播放 | 九色成人免费人妻av| 国产精品三级大全| 99热全是精品| 国产黄片美女视频| 国产精品三级大全| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 亚洲av成人精品一区久久| 亚洲经典国产精华液单| 欧美日本中文国产一区发布| 高清在线视频一区二区三区| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 美女内射精品一级片tv| 久久婷婷青草| 搡女人真爽免费视频火全软件| 国产成人a∨麻豆精品| h视频一区二区三区| 男人舔奶头视频| av在线播放精品| 国产免费又黄又爽又色| 在线天堂最新版资源| 国产一区二区三区av在线| 能在线免费看毛片的网站| 精品一品国产午夜福利视频| 黄片无遮挡物在线观看| 91在线精品国自产拍蜜月| 免费看日本二区| 岛国毛片在线播放| 日韩大片免费观看网站| 亚洲欧美一区二区三区国产| 不卡视频在线观看欧美| 少妇人妻久久综合中文| 国产淫片久久久久久久久| 欧美日本中文国产一区发布| 九色成人免费人妻av| 欧美丝袜亚洲另类| 99视频精品全部免费 在线| 国产亚洲欧美精品永久| 晚上一个人看的免费电影| 熟女电影av网| 午夜久久久在线观看| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 日本黄色日本黄色录像| 人人妻人人澡人人看| 久久久久精品性色| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 日韩三级伦理在线观看| 日韩一区二区三区影片| 全区人妻精品视频| 欧美另类一区| 亚洲欧美日韩另类电影网站| a级一级毛片免费在线观看| 午夜av观看不卡| 亚洲精品日本国产第一区| 人妻一区二区av| 国产伦精品一区二区三区视频9| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 国产精品99久久久久久久久| 搡女人真爽免费视频火全软件| 日本欧美国产在线视频| av视频免费观看在线观看| 少妇被粗大猛烈的视频| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| av天堂中文字幕网| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 午夜老司机福利剧场| 亚洲成人一二三区av| h日本视频在线播放| 久久久久久久久大av| 99久国产av精品国产电影| 亚洲人成网站在线观看播放| 国产真实伦视频高清在线观看| 9色porny在线观看| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 在线看a的网站| 青青草视频在线视频观看| 亚洲精品一区蜜桃| 亚洲电影在线观看av| 国产亚洲最大av| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 日本91视频免费播放| 人人妻人人澡人人看| 18禁动态无遮挡网站| 久久国产乱子免费精品| 久久人人爽人人片av| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 高清av免费在线| 亚洲自偷自拍三级| av播播在线观看一区| 黑人高潮一二区| 九九爱精品视频在线观看| 午夜av观看不卡| 国产精品99久久99久久久不卡 | 最近手机中文字幕大全| 免费看光身美女| 国产亚洲欧美精品永久| 精品一区二区三区视频在线| 亚洲性久久影院| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| a级毛色黄片| 久久人妻熟女aⅴ| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 99久久精品一区二区三区| 国产伦精品一区二区三区四那| 亚洲精品自拍成人| 国产免费一区二区三区四区乱码| 99热这里只有精品一区| 22中文网久久字幕| 97在线视频观看| 国产深夜福利视频在线观看| 国产黄色免费在线视频| 老司机亚洲免费影院| 成人亚洲精品一区在线观看| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 97在线人人人人妻| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 国产片特级美女逼逼视频| 女人久久www免费人成看片| 18禁在线播放成人免费| 亚洲第一av免费看| 美女主播在线视频| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 在线看a的网站| 国产黄片视频在线免费观看| a级片在线免费高清观看视频| 亚洲综合色惰| 热re99久久精品国产66热6| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 久久ye,这里只有精品| 在线观看一区二区三区激情| 91久久精品电影网| 亚洲,一卡二卡三卡| 久久av网站| 69精品国产乱码久久久| 丝袜脚勾引网站| 欧美日本中文国产一区发布| 最新中文字幕久久久久| 一区二区三区四区激情视频| 国产免费一区二区三区四区乱码| 另类精品久久| 三级经典国产精品| 一边亲一边摸免费视频| 51国产日韩欧美| 久久久久久久久久久免费av| 国产成人91sexporn| 人妻少妇偷人精品九色| 国产精品99久久久久久久久| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 国产精品一区二区在线不卡| 亚洲国产精品成人久久小说| 日韩在线高清观看一区二区三区| 亚洲天堂av无毛| 99久国产av精品国产电影| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 国产白丝娇喘喷水9色精品| 精品久久久久久电影网| 免费在线观看成人毛片| 九九在线视频观看精品| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 亚洲高清免费不卡视频| 亚洲成人av在线免费| 国产av国产精品国产| 午夜老司机福利剧场| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 免费高清在线观看视频在线观看| 性色av一级| 国产一区二区在线观看日韩| 久久精品国产亚洲av天美| 精品国产一区二区久久| 在线观看一区二区三区激情| 国产视频首页在线观看| 十八禁网站网址无遮挡 | 国产白丝娇喘喷水9色精品| 91精品伊人久久大香线蕉| 大陆偷拍与自拍| 日韩亚洲欧美综合| 日本黄大片高清| 日本欧美国产在线视频| 婷婷色麻豆天堂久久| 久久99热6这里只有精品| 亚洲美女黄色视频免费看| 国产精品蜜桃在线观看| 日韩大片免费观看网站| 精品一品国产午夜福利视频| 国产精品一区二区在线不卡| 亚洲中文av在线| 婷婷色综合www| 国产永久视频网站| 亚洲精品456在线播放app| 亚洲怡红院男人天堂| 日本91视频免费播放| 精品久久久久久久久av| av视频免费观看在线观看| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 亚洲中文av在线| 最后的刺客免费高清国语| 亚洲第一区二区三区不卡| 男人和女人高潮做爰伦理| 亚洲av欧美aⅴ国产| 国产 精品1| 婷婷色麻豆天堂久久| 女性被躁到高潮视频| 色网站视频免费| 亚洲成人手机| 国产在线免费精品| 日日爽夜夜爽网站| 日本黄色日本黄色录像| 最近中文字幕高清免费大全6| 精品视频人人做人人爽| 五月玫瑰六月丁香| 久久久久久久大尺度免费视频| 日韩人妻高清精品专区| 国产午夜精品一二区理论片| 精品国产乱码久久久久久小说| 欧美另类一区| 国产精品99久久99久久久不卡 | 91午夜精品亚洲一区二区三区| 精品一区二区免费观看| 高清欧美精品videossex| 亚洲性久久影院| 日韩中文字幕视频在线看片| 国产精品国产三级国产专区5o| 成人亚洲精品一区在线观看| 国产精品一区二区在线不卡| 国产又色又爽无遮挡免| 有码 亚洲区| 国产色婷婷99| 99热网站在线观看| 亚洲美女搞黄在线观看| 欧美bdsm另类| 人妻少妇偷人精品九色| 插逼视频在线观看| 久久午夜福利片| 高清视频免费观看一区二区| 成人影院久久| 两个人免费观看高清视频 | 建设人人有责人人尽责人人享有的| 国产av码专区亚洲av| 精品少妇久久久久久888优播| 久久久a久久爽久久v久久| 久久久久久久久大av| 啦啦啦啦在线视频资源| 国产精品一区www在线观看| 永久网站在线| 国产免费视频播放在线视频| 国产精品.久久久| av国产精品久久久久影院| 内射极品少妇av片p| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 亚洲精品国产av蜜桃| 免费观看a级毛片全部| 国产亚洲一区二区精品| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 久久久久精品性色| av网站免费在线观看视频| 国产精品久久久久久精品电影小说| 国产精品久久久久久久电影| av国产久精品久网站免费入址| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 我要看日韩黄色一级片| 中文字幕久久专区| 国产成人精品婷婷| 日本欧美视频一区| 午夜激情久久久久久久| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 青春草视频在线免费观看| 99久久中文字幕三级久久日本| 亚洲不卡免费看| 久久久国产一区二区| 一个人看视频在线观看www免费| 精品卡一卡二卡四卡免费| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 18禁动态无遮挡网站| 一边亲一边摸免费视频| 五月开心婷婷网| 最近2019中文字幕mv第一页| 亚洲av成人精品一二三区| 赤兔流量卡办理| 国产免费视频播放在线视频| 成人毛片a级毛片在线播放| 另类精品久久| 啦啦啦在线观看免费高清www| 色5月婷婷丁香| 久久6这里有精品| 制服丝袜香蕉在线| 特大巨黑吊av在线直播| 亚洲精品乱久久久久久| 不卡视频在线观看欧美| 国产精品久久久久久精品电影小说| 亚洲精品日韩av片在线观看| 国产一区有黄有色的免费视频| 在线观看国产h片| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 国产精品嫩草影院av在线观看| 久久99精品国语久久久| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 搡老乐熟女国产| 中文字幕人妻丝袜制服| 欧美成人精品欧美一级黄| 亚洲欧洲日产国产| 国产高清不卡午夜福利| 国产精品一二三区在线看| av又黄又爽大尺度在线免费看| 午夜福利,免费看| 日韩亚洲欧美综合| 亚洲天堂av无毛| h视频一区二区三区| 毛片一级片免费看久久久久| 日韩av在线免费看完整版不卡| 丝瓜视频免费看黄片| 中国国产av一级| 插逼视频在线观看| 91精品国产九色| 有码 亚洲区| 久久久久国产网址| 亚洲欧美一区二区三区国产| 99热网站在线观看| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 在线观看av片永久免费下载| 成人无遮挡网站| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 久久国产亚洲av麻豆专区| 国产高清不卡午夜福利| 日本欧美国产在线视频| 日韩人妻高清精品专区| 国产精品99久久99久久久不卡 | 韩国高清视频一区二区三区| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 精品久久久噜噜| 18禁在线播放成人免费| 黄色一级大片看看| 丰满少妇做爰视频| 亚洲电影在线观看av| 狂野欧美激情性bbbbbb| 黄片无遮挡物在线观看| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 欧美bdsm另类| 国产一级毛片在线| 亚洲av成人精品一二三区| 老女人水多毛片| 日韩中文字幕视频在线看片|