基于治療藥物監(jiān)測選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑超警戒濃度原因分析

黃善情，肖桃，謝煥山,2，陳宏鎮(zhèn)，盧浩揚(yáng)，倪曉佳，王占璋，張明，溫預(yù)關(guān)，尚德為

(1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院/廣州市惠愛醫(yī)院，廣東 廣州 510370； 2.珠海市慢性病防治中心/珠海市第三人民醫(yī)院，廣東 珠海 519000)

5-羥色胺再攝取抑制劑(Selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)作為臨床抗抑郁治療的首選藥品，與經(jīng)典的三環(huán)抗抑郁藥和單胺氧化酶抑制劑相比，在臨床療效、耐受性和用藥安全性方面具有顯著優(yōu)勢[1]。臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，SSRIs類藥物在患者中個(gè)體差異大，當(dāng)選擇不同的SSRIs類藥物治療抑郁癥時(shí)，應(yīng)根據(jù)SSRI類藥物不同的藥動(dòng)學(xué)特性、可能存在的藥物相互作用、患者生活習(xí)慣(如吸煙、喝咖啡)等合理選擇治療藥物，減少因血藥濃度低于治療窗導(dǎo)致的療效不佳或血藥濃度過高導(dǎo)致的不良反應(yīng)的發(fā)生率[2-3]。

本研究基于《AGNP精神科治療藥物監(jiān)測共識(shí)指南》[4]的有效濃度范圍和警戒濃度，選取帕羅西汀、氟西汀+N-脫甲基-氟西汀(活性代謝產(chǎn)物)、艾司西酞普蘭、舍曲林、氟伏沙明5種SSRIs的血藥濃度作為研究對(duì)象，考察SSRIs臨床合理使用情況。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性收集廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院2019—2020年5 269例5種SSRIs的血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)。

入選標(biāo)準(zhǔn):①患者單獨(dú)使用任意1種SSRIs進(jìn)行抗抑郁治療，并且血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)；②每例患者必須提供至少1個(gè)血清濃度樣本。

排除標(biāo)準(zhǔn):①所監(jiān)測濃度非穩(wěn)態(tài)谷濃度；②服用過量抗抑郁藥物致中毒的；③測定值為零或血藥濃度結(jié)果超出定量范圍；④患者資料不完整，如人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料不全、服藥劑量不明確等。

1.2 研究方法

1.2.1 藥品、試劑與儀器 帕羅西汀腸溶緩釋片(賽樂特)，規(guī)格：20 mg/片，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20170002，GLAXOSMITHKLINE INC；帕羅西汀片(樂友)，規(guī)格：20 mg/片，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20031106，浙江華海藥業(yè)股份有限公司；氟西汀分散片(百憂解)，規(guī)格：0.2 mg/片，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20160029，PATHEON FRANCE；氟西汀分散片(國產(chǎn))，規(guī)格：20 mg/片，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20123161，山東力諾制藥有限公司；艾司西酞普蘭片(百洛特)，規(guī)格：10 mg/片，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20080788，四川科倫藥業(yè)股份有限公司；艾司西酞普蘭片(百適可)，規(guī)格：20 mg/片，批準(zhǔn)文號(hào)：H20103548，山東京衛(wèi)制藥有限公司；舍曲林片(左洛復(fù))，規(guī)格：50 mg/片，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20090337，浙江京新藥業(yè)股份有限公司；舍曲林分散片，規(guī)格：50 mg/片，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20090337，浙江京新藥業(yè)股份有限公司；氟伏沙明片(蘭釋)，規(guī)格：50 mg/片，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20160193，Abbott Laboratories (Singapore) Private Limited；氟伏沙明片(瑞必樂)，規(guī)格：50 mg/片，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20058921，麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠。

LCMS-8040高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜儀(日本島津公司)；5424R高速離心機(jī)(德國Eppendorf公司)；XW- 80A型旋渦混合器(原上海醫(yī)科大學(xué)儀器廠)；BP110S型電子分析天平(德國Sartorius公司)；Milli-Q超純水純化系統(tǒng)(美國Milllipore公司)。

1.2.2 評(píng)定指標(biāo) 實(shí)驗(yàn)室警戒濃度：指高于治療參考濃度范圍需要實(shí)驗(yàn)室立刻反饋給處方醫(yī)生的藥物濃度。當(dāng)藥物濃度超過警戒濃度時(shí)，患者的耐受性降低，出現(xiàn)中毒反應(yīng)或嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能性增加。

根據(jù)AGNP指南[4]確定警戒濃度和治療參考濃度范圍，同時(shí)針對(duì)超過警戒濃度比例高(>5%)的SSRIs藥物，進(jìn)行影響因素統(tǒng)計(jì)分析。

以符合有效濃度參考范圍的樣本作為對(duì)照組，超警戒濃度的樣本作為試驗(yàn)組，結(jié)合病人類別、性別、藥品廠商、年齡、給藥劑量、合并用藥等影響因素進(jìn)行原因分析。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用Excel、SPSS.19等軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，應(yīng)用卡方檢驗(yàn)和方差分析是否存在組間差異，若不符合正態(tài)分布則采用非參數(shù)檢驗(yàn)，以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共納入5 269例樣本，其中舍曲林樣本數(shù)1 838例(34.55%)占比最高，帕羅西汀樣本數(shù)400例(7.59%)占比最低，其余氟西汀448例(8.50%)，氟伏沙明1 258例(23.88%)，艾司西酞普蘭1 325例(25.15%)。

2.2 數(shù)據(jù)分析

根據(jù)AGNP指南[4]確定實(shí)驗(yàn)室警戒濃度和治療參考濃度如表1所示。SSRIs血藥濃度分布情況顯示，氟伏沙明和帕羅西汀超警戒濃度比例分別為6.76%和7.50%，遠(yuǎn)高于其余3種抗抑郁藥物。同時(shí)氟伏沙明和帕羅西汀總體符合治療參考范圍比率分別為51.27%和50.25%，顯著低于其他3種抗抑郁藥物，具體數(shù)據(jù)見表1。

2.3 帕羅西汀超警戒濃度情況

從表2可見，帕羅西汀對(duì)照組與試驗(yàn)組病人類別、藥品廠商、年齡組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；性別組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，試驗(yàn)組中女性比例更高；氟伏沙明給藥劑量與劑量校正濃度(C/D)組間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明帕羅西汀試驗(yàn)組的給藥劑量與劑量校正濃度均明顯大于對(duì)照組，數(shù)據(jù)顯示，試驗(yàn)組的給藥劑量約為對(duì)照組的1.5倍，超警戒濃度組的超劑量用藥比例高達(dá)80%，但是試驗(yàn)組的C/D是對(duì)照組的3.5倍?？偣布{入超警戒濃度樣本30例中，聯(lián)合普萘洛爾3例，安非他酮1例，聯(lián)合用藥比例13.33%。

2.4 氟伏沙明超警戒濃度情況

從表2可見，氟伏沙明對(duì)照組與試驗(yàn)組病人類別、性別、藥品廠商、年齡組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。氟伏沙明給藥劑量與劑量校正濃度(C/D)組間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明試驗(yàn)組給藥劑量和劑量校正濃度均明顯大于對(duì)照組。數(shù)據(jù)結(jié)果顯示氟伏沙明試驗(yàn)組的給藥劑量約為對(duì)照組的1.25倍，C/D是對(duì)照組的3.6倍，提示氟伏沙明試驗(yàn)組濃度存在非線性增加。總共納入氟伏沙明超警戒濃度85例樣本中，聯(lián)合普萘洛爾4例，安非他酮2例，聯(lián)合用藥比例7.06%。

表1 SSRIs血藥濃度分布情況

表2 不同協(xié)變量對(duì)帕羅西汀和氟伏沙明的影響

3 討論

由于帕羅西汀和氟伏沙明既是自身代謝酶的底物，也是該代謝酶的抑制劑，故長期服用兩個(gè)藥物容易導(dǎo)致血藥濃度非線性增加[3]。本研究發(fā)現(xiàn)該兩種藥物超警戒濃度比例過高，提示帕羅西汀和氟伏沙明相對(duì)于氟西汀、舍曲林和艾司西酞普蘭更應(yīng)該進(jìn)行常規(guī)血藥濃度監(jiān)測。

本文結(jié)果顯示，在帕羅西汀超警戒濃度人群中，女性人數(shù)占比更高，可能原因?yàn)榕缘腃YP2D6酶活性比男性低，影響女性體內(nèi)帕羅西汀的代謝，從而導(dǎo)致女性患者超警戒濃度比例高[4]。試驗(yàn)組的給藥劑量與超劑量用藥比例都明顯大于對(duì)照組，說明試驗(yàn)組超劑量用藥是帕羅西汀超警戒濃度比例過高的原因之一。通過劑量校正濃度的比較，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組的C/D是對(duì)照組的3.5倍，說明排除給藥劑量的影響，試驗(yàn)組帕羅西汀的代謝被抑制，造成血藥濃度非線性增高[5]。這一現(xiàn)象主要由于CYP2D6酶是帕羅西汀的主要代謝酶，而帕羅西汀本身又是CYP2D6酶抑制劑，抑制CYP2D6酶的活性，長期服藥導(dǎo)致帕羅西汀自身代謝抑制作用明顯，血藥濃度顯著升高[6-7]。此外，合并用藥也可能導(dǎo)致帕羅西汀血藥異常升高，普萘洛爾與安非他酮都是CYP2D6酶的抑制劑，可通過抑制CYP2D6酶的活性，抑制帕羅西汀的代謝，從而導(dǎo)致帕羅西汀血藥濃度升高，但合并用藥占比小，影響不顯著[8-9]。綜上所述，帕羅西汀的自身代謝抑制是超警戒濃度比例過高的直接原因。

與帕羅西汀相似，氟伏沙明是以CYP2D6酶和CYP1A2酶為主要代謝酶，同時(shí)氟伏沙明也是CYP1A2酶的抑制劑[10-11]。氟伏沙明試驗(yàn)組的給藥劑量和C/D都明顯大于對(duì)照組，試驗(yàn)組的給藥劑量約為對(duì)照組的1.25倍，但試驗(yàn)組的C/D是對(duì)照組的3.6倍，可見氟伏沙明的自身代謝抑制作用明顯，氟伏沙明的自身代謝抑制是導(dǎo)致超警戒濃度比例過高的直接原因。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，帕羅西汀與氟伏沙明均存在自身代謝抑制現(xiàn)象，可能受到影響因素較復(fù)雜，具體因素分析尚需繼續(xù)深入研究。