2型糖尿病對(duì)乙肝患者原發(fā)性肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及肝癌患者腫瘤標(biāo)志物水平的影響

劉爽，王春峰

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，河南 鄭州 450000)

原發(fā)性肝癌是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，也是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第三大原因[1]，患者預(yù)后差，生存率低。隨著人口老齡化及人們生活方式的改變，我國(guó)糖尿病患病率逐漸升高，以2型糖尿病為主[2]。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究提示2型糖尿病患者是惡性腫瘤的高危人群，尤其是消化系統(tǒng)腫瘤，占所有惡性腫瘤發(fā)生率的37.91%[3]。近30年來(lái)，全球70%的國(guó)家和地區(qū)糖尿病患者原發(fā)性肝癌病死率提高，提示糖尿病可能是原發(fā)性肝癌發(fā)生和發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一[4]。我國(guó)是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染率較高的國(guó)家，HBV感染是我國(guó)肝癌最常見(jiàn)的病因，所以對(duì)于乙肝合并糖尿病患者進(jìn)行肝癌的早期篩查尤為重要，腫瘤標(biāo)志物廣泛應(yīng)用于此。然而，近年來(lái)有研究提示，與正常人相比，糖尿病患者血清腫瘤標(biāo)志物水平可呈現(xiàn)特殊變化[5]。本研究回顧性分析探討2型糖尿病對(duì)乙肝患者原發(fā)性肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及血清腫瘤標(biāo)志物水平的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象以2018年1月至2019年9月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科住院的562例慢性乙型病毒性肝炎患者為研究對(duì)象，其中223例患原發(fā)性肝癌，52例合并糖尿病。納入標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性肝癌患者經(jīng)血清學(xué)、影像學(xué)及病理學(xué)診斷明確，符合原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；慢性乙型病毒性肝炎患者有明確病史或符合慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；2型糖尿病患者有明確病史或是符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：轉(zhuǎn)移性肝癌或同時(shí)患有其他惡性腫瘤；合并其他代謝性疾病；心、肺、腎等重要器官有嚴(yán)重的器質(zhì)性病變。所有研究對(duì)象對(duì)本研究知情。本研究通過(guò)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院科研和臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 研究方法采用回顧性研究方法，根據(jù)患者是否患2型糖尿病分組，比較糖尿病組與非糖尿病組肝癌患病率，分析研究2型糖尿病與乙肝相關(guān)性肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。比較合并糖尿病與未合并糖尿病的乙肝相關(guān)性肝癌患者甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)、甲胎蛋白異質(zhì)體L3(alpha-fetoprotein-L3，AFP-L3)、高爾基體蛋白73(Golgi protein 73，GP73)、異常凝血酶原(abnormal prothrombin，PIVKA-Ⅱ)、糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)、α-巖藻糖苷酶(α-fucosidase，AFU)及5’核苷酸酶(5’nucleotide enzyme，5’-NT)水平的差異。

2 結(jié)果

2.1 一般資料糖尿病組共52例，其中男39例，女13例，年齡為(48.98±9.35)歲，32例(61.5%)患有肝癌，20例未患肝癌。非糖尿病組共510例，其中男359例，女151例，年齡為(47.29±7.97)歲，191例(37.5%)患肝癌，319例未患肝癌。兩組性別、年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，糖尿病組肝癌患病率高于非糖尿病組(P<0.05)。2型糖尿病會(huì)增加乙肝患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)(RR為1.643，95% CI為1.289～2.094，P=0.001)。

2.2 合并與未合并糖尿病的肝癌患者腫瘤標(biāo)志物水平比較223例原發(fā)性肝癌患者中，32例合并糖尿病，191例未合并糖尿病。糖尿病亞組血清AFP、AFP-L3水平低于非糖尿病亞組(P<0.05)，AFP陰性率高于非糖尿病亞組(P<0.05)。兩組血清PIVKA-Ⅱ、AFU、GP73、CA19-9、5’-NT水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 合并與未合并糖尿病的肝癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

3 討論

腫瘤與糖尿病是全球兩大日益嚴(yán)重的健康問(wèn)題。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)統(tǒng)計(jì)，糖尿病患者數(shù)量將在接下來(lái)的十余年里增加至6.42億[8]。近年來(lái)多項(xiàng)研究[9-11]及薈萃分析[12]提示，糖尿病是乙肝相關(guān)性肝癌發(fā)生、發(fā)展及死亡率增高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果顯示，糖尿病可使肝癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加2倍[13]。2型糖尿病對(duì)原發(fā)性肝癌的影響機(jī)制尚不明確，相關(guān)的觀點(diǎn)有：高血糖的持續(xù)性刺激作用誘導(dǎo)細(xì)胞損傷；高胰島素血癥和胰島素抵抗產(chǎn)生促炎環(huán)境；胰島素樣生長(zhǎng)因子信號(hào)通路激活促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；糖尿病患者血清中較高的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及轉(zhuǎn)化因子水平對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲有促進(jìn)作用[14]。另外，糖尿病患者會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞免疫功能紊亂，導(dǎo)致惡性腫瘤細(xì)胞更易出現(xiàn)免疫逃逸而繼續(xù)存活、增殖[15]。

本研究結(jié)果顯示，糖尿病組肝癌患病率為61.5%，非糖尿病組為37.5%，2型糖尿病導(dǎo)致乙肝患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)增加(RR為1.643)，與上述研究結(jié)果基本一致，故需重視對(duì)乙肝合并糖尿病患者進(jìn)行肝癌篩查。本研究中肝癌患病率與流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果相差較大，可能與樣本量少、研究人群局限于醫(yī)院住院患者等因素有關(guān)。

2型糖尿病在增加原發(fā)性肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，對(duì)相關(guān)血清腫瘤標(biāo)志物水平也有一定的影響[5]。作為原發(fā)性肝癌重要的腫瘤標(biāo)志物，AFP及AFP-L3、GP73、PIVKA-Ⅱ、CA19-9、AFU、5’-NT與糖尿病之間的關(guān)聯(lián)尚不清楚，缺乏相關(guān)的研究資料。比較廣泛認(rèn)同的觀點(diǎn)是，糖尿病孕婦母體血清AFP水平均低于正常孕婦[16]，CA19-9水平在糖尿病患者中升高[17]。腫瘤標(biāo)志物作為腫瘤診斷、治療效果及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要參考指標(biāo)，在糖尿病狀態(tài)下，水平是否會(huì)受影響，從而影響肝癌早期篩查、診斷的可靠性，尚需進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果顯示，與無(wú)糖尿病的乙肝相關(guān)性原發(fā)性肝癌患者相比，合并2型糖尿病的患者血清AFP及AFP-L3水平較低，AFP陰性率較高，與Yang等[18]研究結(jié)果一致，考慮可能與糖尿病所致的腎損害有關(guān)[19]。AFP作為一種糖蛋白，屬于白蛋白家族，AFP-L3與AFP僅在糖鏈結(jié)構(gòu)上稍有不同，兩者水平的降低可能因其均為小分子蛋白，從尿中流失過(guò)多。兩組PIVKA-Ⅱ、AFU、GP73、CA19-9、5’-NT水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者CA19-9差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是因?yàn)楦伟┍旧頃?huì)使CA19-9有較大程度的升高，而相比之下糖尿病對(duì)CA19-9的影響較小，故兩疾病共同存在時(shí)糖尿病對(duì)CA19-9的影響被掩蓋了。另外幾種血清腫瘤標(biāo)志物無(wú)相關(guān)研究報(bào)道，本研究未發(fā)現(xiàn)其受糖尿病的影響，暫認(rèn)為對(duì)于肝癌的診斷作用相對(duì)穩(wěn)定。以上所有肝癌腫瘤標(biāo)志物中，作為原發(fā)性肝癌最重要且最常用的腫瘤標(biāo)志物AFP受糖尿病影響最大，這很可能會(huì)在肝癌的早期診斷和治療中起到干擾作用，使患者錯(cuò)過(guò)最佳診斷及治療時(shí)機(jī)而延誤病情，增加病死率，影響預(yù)后。

綜上所述，2型糖尿病可增加乙肝患者肝癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，故應(yīng)加強(qiáng)乙肝患者糖尿病的防治，其對(duì)肝癌的發(fā)病及預(yù)后有著重要影響。其次，對(duì)于已經(jīng)合并糖尿病的乙肝患者，更應(yīng)定期篩查肝癌，爭(zhēng)取早期發(fā)現(xiàn)、早期治療。另外，合并2型糖尿病的肝癌患者血清AFP、AFP-L3水平較低，AFP陰性率更高，在肝癌篩查、復(fù)診中可能會(huì)掩蓋病情，延誤肝癌的診治，故在糖尿病患者中，輕度的AFP升高也應(yīng)警惕，結(jié)合其他血清學(xué)指標(biāo)及影像學(xué)檢查綜合診斷，以免因漏診而延誤病情。目前AFP的閾值或許不適合2型糖尿病患者，可能需進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。本研究為單中心回顧性研究，未能完全排除其他可能影響乙肝發(fā)展為肝癌的因素，未對(duì)糖尿病病程、嚴(yán)重程度、降糖藥物的使用及血糖控制情況等進(jìn)行比較，未分析糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的潛在影響，有一定的局限性，有待后期進(jìn)一步研究。