缺血性心肌病患者經(jīng)皮冠脈介入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的危險(xiǎn)因素分析

黃奧迪，王璽，盧文杰，邱春光

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科，河南 鄭州 450000)

近30年來，經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)已經(jīng)成為冠心病血運(yùn)重建的重要方式，支架內(nèi)再狹窄(in-stents restenosis，ISR)為其重要并發(fā)癥之一，發(fā)生率為3%～29%[1]。既往多項(xiàng)臨床研究探討過不同類型冠心病患者ISR的危險(xiǎn)因素[2-4]，但是關(guān)于缺血性心肌病患者ISR的研究較少，本文探討缺血性心肌病患者藥物涂層支架(drug-eluting stents，DES)植入術(shù)后ISR的危險(xiǎn)因素，以期為缺血性心肌病患者ISR的預(yù)防提供幫助。

1 對象與方法

1.1 研究對象選擇2014年12月至2018年12月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科接受DES植入術(shù)治療的248例缺血性心肌病患者，男135例，女113例，年齡(60.56±11.65)歲，植入支架藥物涂層為雷帕霉素，經(jīng)過至少6個(gè)月的隨訪(中位隨訪時(shí)間為12個(gè)月)，根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影隨訪結(jié)果將其分為ISR組(80例)與非ISR組(168例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：反復(fù)心絞痛或既往心肌梗死病史，冠脈造影檢查顯示至少1支血管直徑狹窄≥50%；有心力衰竭癥狀或體征；心臟擴(kuò)大，左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)>55 mm[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床和冠脈造影數(shù)據(jù)不全；嚴(yán)重肝功能不全、腎功能不全(腎小球?yàn)V過率≤30 mL·min-1·1.73-1m-2)；合并其他心臟疾病(如肺源性心臟病、嚴(yán)重的心臟瓣膜病、其他類型心肌病等)；合并惡性腫瘤、活動(dòng)性感染、自身免疫性疾?。淮嬖陲L(fēng)濕性疾病史、貧血史；處于妊娠期。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院科研和臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或其家屬知情同意。

1.2 PCI治療方案PCI過程：所有患者服用阿司匹林腸溶片(Bayer Vital GmbH，注冊證號H20130339，術(shù)前300 mg，術(shù)后每天100 mg)，同時(shí)服用硫酸氫氯吡格雷片[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20056410，術(shù)前300～600 mg，術(shù)后每天75 mg]或替格瑞洛片(AstraZeneca AB，注冊證號H20171079，術(shù)前180 mg，術(shù)后每次90 mg，每天2次)，接受肝素鈉注射液(上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31022052，術(shù)前3 000 U動(dòng)脈穿刺時(shí)給藥，術(shù)中每小時(shí)100 U·kg-1)治療，術(shù)后上述抗血小板藥物至少持續(xù)服用1 a。

1.3 ISR診斷標(biāo)準(zhǔn)采用標(biāo)準(zhǔn)投照體位觀察并評價(jià)冠狀動(dòng)脈病變，ISR診斷標(biāo)準(zhǔn)為：支架內(nèi)或支架兩端5 mm內(nèi)管腔直徑減小≥50%。

1.4 數(shù)據(jù)收集收集符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的患者的病史、臨床基線特征、冠狀動(dòng)脈造影、PCI及用藥情況等資料，所有患者在接受冠狀動(dòng)脈造影及PCI治療前晨起空腹?fàn)顟B(tài)下留取血樣并由專人送檢，采用標(biāo)準(zhǔn)檢測方法檢測并收集患者外周血指標(biāo)：氨基末端腦鈉肽前體(amino-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、心臟肌鈣蛋白T(cardiac troponin T，cTnT)、甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width，RDW)、尿酸(uric acid，UA)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)，記錄由心臟彩超測得的左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、LVEDD。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較ISR組與非ISR組在性別、年齡、收縮壓、舒張壓、吸煙史、飲酒史、高脂血癥、高血壓、糖尿病、卒中、既往PCI、既往心肌梗死、冠心病家族史及高血壓常用藥等方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查、心臟超聲指標(biāo)比較與非ISR組比，ISR組UA、Scr、RDW水平較高，eGFR較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組NT-proBNP、cTnT、TC、TG、LDL-C、HDL-C、HbA1c、LVEF、LVEDD相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查及超聲心動(dòng)圖結(jié)果比較

2.3 血管造影248例患者冠脈造影及PCI特征見表3，兩組患者左主干病變、左前降支病變、左回旋支病變、右冠狀動(dòng)脈病變、慢性閉塞性病變、分叉病變者占比及支架直徑、長度相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 兩組患者冠脈造影及PCI特征比較

2.4 PCI術(shù)后ISR的多因素logistic回歸分析以Scr、eGFR、RDW、UA等經(jīng)單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，RDW和UA是缺血性心肌病患者DES植入術(shù)后ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表4。用ROC曲線測定logistic回歸模型的預(yù)測值，結(jié)果顯示：UA界值為426 mmol·L-1，診斷ISR的AUC為0.846(P<0.001)，靈敏度為90.0%，特異度為60.0%；RDW界值為13.95%，診斷ISR的AUC為0.837(P<0.001)，靈敏度為80.0%，特異度為78.6%。見圖1。

表4 PCI術(shù)后發(fā)生ISR的多因素logistic回歸分析

圖1 UA、RDW對缺血性心肌病支架術(shù)后ISR預(yù)測價(jià)值的ROC曲線

3 討論

對于缺血性心肌病患者來說，推薦首選冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)治療[6]，但因患者意愿、基礎(chǔ)情況差、不能耐受外科手術(shù)等原因，仍有患者選擇PCI治療。有研究表明，缺血性心肌病患者經(jīng)PCI后，因心血管疾病、隨后的血運(yùn)重建和因心肌梗死或心衰而住院的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)較高[7]，在臨床工作中ISR也很常見，因此探究缺血性心肌病PCI術(shù)后ISR的相關(guān)危險(xiǎn)因素成為必要。本研究結(jié)果顯示，缺血性心肌病患者植入DES后ISR的發(fā)生率高達(dá)32%。既往研究中，RDW、UA與其他各種類型冠心病患者PCI術(shù)后ISR的關(guān)系已經(jīng)被證實(shí)[3,9]，本研究顯示RDW、UA亦與缺血性心肌病患者PCI術(shù)后ISR密切相關(guān)。

RDW是對心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死等心血管疾病患者預(yù)后有預(yù)測價(jià)值的獨(dú)立生物標(biāo)志物，也是冠心病PCI術(shù)后ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。Kai等[3]研究納入293例穩(wěn)定型心絞痛患者，分析發(fā)現(xiàn)入院時(shí)和隨訪時(shí)患者RDW水平的升高可能是接受DES植入及標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的穩(wěn)定型心絞痛患者ISR的獨(dú)立預(yù)測因子。Abdulmelik等[9]納入269例穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛患者，植入金屬裸支架，發(fā)現(xiàn)介入治療前RDW水平可預(yù)測穩(wěn)定型心絞痛和不穩(wěn)定型心絞痛患者金屬裸支架再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)，RDW可作為有效篩查患者支架植入術(shù)后ISR風(fēng)險(xiǎn)的有效工具，并可能影響臨床治療。Abdullah等[10]對146例急性ST段抬高型心肌梗死患者PCI術(shù)后預(yù)后進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)較高的RDW值可能是此類患者PCI術(shù)后ISR的預(yù)測因子。本研究納入248例缺血性心肌病患者，回顧性分析的指標(biāo)比較全面，ISR組RDW水平更高，并且預(yù)測ISR的靈敏度和特異度均較高，分別達(dá)到了80.0%和78.60%。

RDW升高可以預(yù)測ISR的具體病理生理機(jī)制尚不清楚。Lippi等[11]證實(shí)RDW與炎癥指標(biāo)有關(guān)，如血沉、高敏C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子及白細(xì)胞介素-6等。炎癥因子抑制紅細(xì)胞成熟，未成熟的紅細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)，使細(xì)胞大小異質(zhì)性增加，導(dǎo)致RDW升高，慢性炎癥導(dǎo)致新生內(nèi)膜增生，最終導(dǎo)致ISR[12]。此外，炎癥會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮祖細(xì)胞耗盡，進(jìn)一步降低內(nèi)皮修復(fù)能力[13]。內(nèi)皮再生和新生內(nèi)膜生長可能導(dǎo)致ISR，氧化應(yīng)激反應(yīng)在該過程中起關(guān)鍵作用[14]。RDW的升高也與氧化應(yīng)激有關(guān)，氧化應(yīng)激直接損傷紅細(xì)胞，導(dǎo)致紅細(xì)胞存活時(shí)間縮短，導(dǎo)致RDW升高。氧化應(yīng)激可抑制紅細(xì)胞成熟，縮短紅細(xì)胞壽命，使未成熟紅細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)，導(dǎo)致紅細(xì)胞大小不均一性增加，RDW升高[15]。

流行病學(xué)研究表明，UA水平升高與心血管疾病(包括冠心病、卒中、充血性心力衰竭、高血壓和心房顫動(dòng))存在關(guān)聯(lián)，并可增加普通人群和確診冠心病患者因心血管疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)[16]。既往研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前高UA水平是穩(wěn)定或不穩(wěn)定型心絞痛患者裸金屬支架再狹窄的有力和獨(dú)立預(yù)測因子[17]。Wang等[18]研究了920例糖尿病患者DES植入術(shù)后發(fā)生ISR的危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)UA是糖尿病患者DES植入術(shù)后ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)納入29項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究的薈萃分析也表明，高尿酸血癥是心血管疾病發(fā)病和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19]。本研究顯示，UA水平與缺血性心肌病患者PCI術(shù)后ISR獨(dú)立相關(guān)，ISR組UA水平高于正常值，且與對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，UA預(yù)測缺血性心肌病PCI術(shù)后ISR的靈敏度為90.0%，特異度為60.0%。實(shí)驗(yàn)和臨床研究數(shù)據(jù)均顯示，UA具有促炎作用，與腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6水平呈正相關(guān)，可促進(jìn)人血管細(xì)胞C反應(yīng)蛋白的分泌，易損斑塊內(nèi)炎癥刺激的持續(xù)存在及隨后的細(xì)胞增殖在PCI術(shù)后急性心肌梗死的發(fā)生中起重要作用[20]?，F(xiàn)有證據(jù)表明，UA還能刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)支架表面新生內(nèi)膜的形成[21]。

綜上所述，RDW及UA水平升高的缺血性心肌病患者DES植入后更易發(fā)生ISR，臨床醫(yī)生宜采取相應(yīng)措施降低ISR風(fēng)險(xiǎn)，更加重視此類患者的術(shù)后治療及隨訪。由于本研究為單中心回顧性研究，樣本量偏小，具有一定的局限性，有待大樣本量研究進(jìn)一步驗(yàn)證相關(guān)結(jié)論。