IGF-1對心血管功能的影響

周沫，任偉

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 400010)

1 研究背景

生長激素(GH)過量和GH缺乏都與心血管疾病發(fā)病率和死亡率的增加有關(guān)，表明GH和/或胰島素樣生長因子-I(IGF-1)的過量或不足都對心血管系統(tǒng)有害。實(shí)驗(yàn)研究表明，除了調(diào)節(jié)出生后的縱向生長外，IGF-1還能維持成年期的腦功能、心血管功能和代謝指標(biāo)[1]。循環(huán)中的IGF-1主要來源于肝臟，并隨著年齡逐漸下降。

肢端肥大癥是由于慢性生長激素/胰島素樣生長因子-1過多，在大多數(shù)患者中垂體腺瘤為其主要病因。生長激素過量的全身并發(fā)癥包括特殊的肢端肥大癥心肌病，其典型特征是同向雙心室肥大和舒張功能損害。長期舒張功能不全可導(dǎo)致收縮功能受損，最終導(dǎo)致心衰[2]。有研究表明在成功治療肢端肥大癥后，舒張功能可以改善甚至逆轉(zhuǎn)，這種改變主要出現(xiàn)在活動(dòng)期短的年輕受試者中[3]。而GH/IGF-1的缺乏也會(huì)導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)的改變，常表現(xiàn)為心肌厚度的減少和心室擴(kuò)大，這主要會(huì)導(dǎo)致心臟收縮功能下降，心肌肌力減弱，最終的結(jié)局仍然是走向心衰。

心肌和血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)GH或IGF-1受體，可通過增加肌肉特異性基因表達(dá)、氨基酸攝取、蛋白質(zhì)合成和心肌細(xì)胞大小來調(diào)節(jié)心臟的生長和代謝。特別是，IGF-1促進(jìn)心肌細(xì)胞生長，抑制心肌細(xì)胞凋亡，防止心肌細(xì)胞丟失和有利于心肌肥大[4]。本文綜述了生長激素過量(主要表現(xiàn)為肢端肥大癥)的臨床后果、成人生長激素缺乏癥(GHD)對心血管系統(tǒng)的影響以及胰島素樣生長因子-1在治療方面的應(yīng)用。

2 IGF-1的生理特性和作用

胰島素樣生長因子1(IGF-1)是一個(gè)7.6kda的多肽，由70個(gè)氨基酸組成，與前胰島素同源性為50%。IGF-1主要經(jīng)垂體分泌的生長激素刺激后，由肝臟合成和分泌(占循環(huán)中的75%)，其他組織也產(chǎn)生IGF-1，它在局部充當(dāng)自分泌和旁分泌作用。IGF-1在許多器官中表現(xiàn)出不同的作用，并參與多種疾病的發(fā)展。特別是在心臟，IGF-1調(diào)節(jié)多種細(xì)胞活動(dòng)，包括心肌細(xì)胞增殖、分化、代謝、肥大和抗凋亡。胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(IGFBPs)對IGF-1有強(qiáng)烈的調(diào)節(jié)作用，可使IGF-1的半衰期從幾分鐘延長到幾小時(shí)，最常見的是與IGFBP-3形成異三聚體復(fù)合物，且循環(huán)中IGFBP-3是最多。IGF-1:IGFBP-3的比值被認(rèn)為能反映個(gè)體IGF-1的活性，是預(yù)測心力衰竭臨床結(jié)局的一個(gè)有價(jià)值的工具[5]。

3 IGF-1在心臟的信號通路

IGF-1受體有兩個(gè)胞外α亞基和兩個(gè)跨膜β亞基。當(dāng)胰島素樣生長因子-1與IGF-1受體結(jié)合，與普通受體酪氨酸激酶類似，β亞基磷酸化，導(dǎo)致一系列分子進(jìn)一步磷酸化以吸引底物的依次活化[6-8]。激活Ras/Raf通路，導(dǎo)致細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)磷酸化，磷酸化的ERK進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)控制基因的表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)展、分化和基因轉(zhuǎn)錄。Akt通路，激活4EBP1，導(dǎo)致細(xì)胞生長(肥大)和存活(凋亡抑制)。Akt也可磷酸化和滅活凋亡前蛋白Bad，從而抑制細(xì)胞凋亡[9-10]。 有針對大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1可通過心肌線粒體Bcl-Xl表達(dá)的上調(diào)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)轉(zhuǎn)導(dǎo)的存活信號以及促凋亡Bax蛋白表達(dá)反應(yīng)的下調(diào)表現(xiàn)出有效的抗細(xì)胞凋亡特性[11-12]。還有非經(jīng)典的G蛋白通路，介導(dǎo)PLC的激活，PLC水解PIP2形成肌醇1,4,5三磷酸(InsP3)，InsP3激活位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的InsP3受體(ER)/核膜Ca2+，使細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中Ca2+增加。促進(jìn)線粒體Ca2+攝取，增加線粒體的代謝和對呼吸的利用，促進(jìn)ATP的合成和O2利用效率，進(jìn)一步阻止細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)自噬。Wang等針對小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1增強(qiáng)與老化相關(guān)的抗凋亡蛋白Bax、Bcl2和X連鎖凋亡抑制蛋白的表達(dá)有關(guān)[13]。Cheng等針對人體的研究發(fā)現(xiàn)抗凋亡蛋白Bcl2可保護(hù)心肌細(xì)胞免受年齡相關(guān)性缺血再灌注損傷的影響[14]。此外，F(xiàn)ernández等針對人的心肌細(xì)胞研究還發(fā)現(xiàn)，IGF-1可降低心肌細(xì)胞中乳酸脫氫酶的釋放和脂質(zhì)過氧化丙二醛生成，激活轉(zhuǎn)錄因子cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白，使促凋亡因子磷酸化，從而抑制心肌細(xì)胞凋亡[15]。

4 高水平的IGF-1對心血管功能的影響

根據(jù)最近一項(xiàng)為期20年的隨訪研究[16]，肢端肥大癥患者的死亡原因從主要是心血管疾病轉(zhuǎn)變?yōu)橹饕前┌Y相關(guān)死亡。但是心血管疾病仍然是肢端肥大癥最常見的共病，也是最重要的死亡原因之一。臨床上典型的生長激素和IGF-1分泌過多，在早期會(huì)引起肢端肥大癥心肌病，主要特點(diǎn)是雙心室肥大。肢端肥大癥心肌病的自然史包括三個(gè)步驟：(1)在早期，主要是在病程短的年輕患者中，最初的心肌肥大、心率加快和收縮輸出增加共同構(gòu)成了高動(dòng)力綜合征；(2)在中期，肥大更為明顯，并在運(yùn)動(dòng)過程中出現(xiàn)舒張功能紊亂和收縮功能不足的癥狀；(3)在疾病未予治療的末期，心室擴(kuò)張、收縮和舒張功能受損最終導(dǎo)致心力衰竭[2]。在肢端肥大癥，盡管存在許多促動(dòng)脈粥樣硬化的因素和合并癥，如高血壓，糖尿病，睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，但關(guān)于肢端肥大癥中動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病率尚不清楚。事實(shí)上，一些研究報(bào)告了頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)的增加[17-19]，而其他作者則顯示了動(dòng)脈疾病的患病率與對照組相當(dāng)[20]，甚至在疾病控制后并未見心臟結(jié)構(gòu)和血管硬度有所差異[21]。這其中IGF-1可能起到雙重作用：(1)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，巨噬細(xì)胞的遷移和活化；(2)通過內(nèi)皮祖細(xì)胞來保護(hù)、促進(jìn)斑塊穩(wěn)定性，以及平滑肌細(xì)胞的存活和內(nèi)皮的修復(fù)。Otsuki M等人通過測量肢端肥大癥患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)中發(fā)現(xiàn)，無動(dòng)脈粥樣硬化改變者血漿胰島素樣生長因子-1(IGF-1)濃度明顯高于有動(dòng)脈粥樣硬化改變者(P<0.01)，高血壓患病率明顯低于有動(dòng)脈粥樣硬化改變者(P<0.05)[22]。這也證明了高IGF-1有內(nèi)皮保護(hù)作用。還有一些研究表明肢端肥大癥與冠心病有較低的風(fēng)險(xiǎn)。心肌肥厚和纖維化被認(rèn)為是肢端肥大癥心肌病的典型病理特征，在90%和50%-75%的患者中有報(bào)道，盡管冠狀動(dòng)脈受累并非罕見。在一項(xiàng)研究中，只觀察到適量的主動(dòng)脈粥樣硬化，冠狀動(dòng)脈是“通暢”的[23]；相反，在一小部分患者中，有一半的患者冠狀動(dòng)脈明顯受累。27例肢端肥大癥尸檢患者中，11%有明顯的冠狀動(dòng)脈疾病，15%有陳舊性心肌梗死，24%有明顯的腹主動(dòng)脈粥樣硬化(20例)。但是Daniel Carlzon等人的研究表明高血清IGF-1和低血清IGF-1對老年人的心血管疾病呈U型相關(guān)，血清IGF-1濃度低和高的受試者與中等水平的受試者相比，心血管疾病(CVD)事件發(fā)生率更高，提出高血清IGF-1明顯與冠心病事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，而與心腦血管(CBV)事件風(fēng)險(xiǎn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性[24]。

國內(nèi)外許多研究已發(fā)現(xiàn)，盡早GH/IGF-1的正?；芨纳粕踔聊孓D(zhuǎn)肢端肥大癥患者心臟及代謝病變，因此盡早評估肢端肥大癥患者心血管風(fēng)險(xiǎn)是改善預(yù)后的重要措施。

5 低水平的IGF-1對心血管功能的影響

心臟也是生長激素和胰島素樣生長因子-I缺乏的靶點(diǎn)，這通常會(huì)導(dǎo)致心臟形態(tài)的顯著改變，特別是心臟大小，主要是心肌厚度的減少和心室擴(kuò)大，這與生長激素和胰島素樣生長因子-1過量相反，但同樣伴隨著心臟功能的進(jìn)行性損害。在以前的一些研究中，低水平的IGF-1與缺血性心臟病(IHD)、急性冠脈綜合征、心肌梗死(MI)和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。Ramachandran S.等人的前瞻性研究中，對既往無心力衰竭病史的717名老年人進(jìn)行了為期5年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在校正了已知的心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)因素后，胰島素樣生長因子-1每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，充血性心力衰竭的危險(xiǎn)性降低27%，血清IGF-1水平在140g/L以上的受試者比血清IGF-1水平低于140g/L的受試者患充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)低51%[25]。Laughlin等人報(bào)告了老年人群中IGF-1濃度每降低38%，死于缺血性心臟病的相對風(fēng)險(xiǎn)增加[26]。Juul等人進(jìn)行的一項(xiàng)相對較大的(231例和374例對照)丹麥病例對照研究(包括男性和女性，平均年齡54歲)表明，血清IGF-1水平較低的受試者發(fā)生缺血性心臟病事件的風(fēng)險(xiǎn)增加[27]。在一項(xiàng)納入了757名無中風(fēng)老年人的10年隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，在校正了年齡、性別和潛在的混雜因素后，IGF-1水平升高與缺血性卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，IGF-1水平最低部分的受試者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)與最高部分的相比增加了2.3倍(95%可信區(qū)間1.09-5.06；P=0.03)[28]。成人生長激素缺乏癥(GHD)一直被發(fā)現(xiàn)與血管內(nèi)皮功能障礙和早期動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。與IGF-1水平正常的GHD者相比，只有IGF-1水平低于正常范圍的患者出現(xiàn)頸總動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度增加和頸總動(dòng)脈清晰的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊[29]。這可能與IGF-1在內(nèi)皮細(xì)胞方面發(fā)揮的重要作用有關(guān)：它在內(nèi)皮細(xì)胞上具有高親和力的結(jié)合位點(diǎn)，并可增加一氧化氮(NO)的產(chǎn)生。NO活性降低與動(dòng)脈舒張功能受損、血小板聚集性增加和內(nèi)膜增厚有關(guān)。GHD患者確實(shí)發(fā)現(xiàn)有NO生成減少，這與外周阻力增加和心輸出量減少有關(guān)，在GH替代治療后被發(fā)現(xiàn)有所改善。因此，GHD可能通過低IGF-1水平間接對內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生負(fù)面影響。

6 IGF-1對心血管疾病的治療作用

IGF-1在細(xì)胞再生中的作用在其他器官中有廣泛的描述，如骨骼肌、骨骼和大腦。然而，對于心臟來說，證據(jù)卻更加難以捉摸，目前有不同的研究報(bào)道。哺乳動(dòng)物的心肌細(xì)胞被認(rèn)為在出生后不久就會(huì)停止復(fù)制。隨后心臟的生長是由心肌細(xì)胞肥大引起，而不是增生。然而，新的證據(jù)表明，心肌細(xì)胞仍可能有持續(xù)性地循環(huán)更新。在人類中，通過回顧性同位素定位研究對心肌細(xì)胞核碳14含量的測量，確定了心肌細(xì)胞每年大約1.5%的周轉(zhuǎn)率?；诖?，很多學(xué)者正在研究如何改善已經(jīng)存在不可逆損傷的心肌方法。但是目前大多數(shù)心臟治療的再生方法都涉及到將體外擴(kuò)增的干細(xì)胞移植到梗死心肌中，包括胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞、骨髓源性干細(xì)胞或心臟祖細(xì)胞。盡管這些研究中的一些已經(jīng)報(bào)道了心臟功能的改善，但大量數(shù)據(jù)表明，移植細(xì)胞在梗死的心肌中存活率極低，并不能達(dá)到想象中的治療效果。而胰島素樣生長因子-1能調(diào)節(jié)多種細(xì)胞活動(dòng)，包括新陳代謝、凋亡、自噬、衰老和生長，特別在心臟有獨(dú)特的改善作用[4]。IGF-1在心血管系統(tǒng)中的有益作用引起了人們開發(fā)基于IGF-1的心血管疾病治療新方法的興趣。但是慢性全身性IGF-1治療的安全性值得懷疑，因?yàn)樗鼤?huì)促進(jìn)嚴(yán)重的副作用，例如增加癌癥的風(fēng)險(xiǎn)[30]。為了避免這些問題，一些研究人員選擇性地在心臟中過度表達(dá)IGF-1和IGF-1R[31]。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSC)移植是治療缺血性心臟病的一種有前途的方法。據(jù)報(bào)道，由于缺血區(qū)微環(huán)境惡劣，血流不足，組織缺氧，代謝廢物堆積，大多數(shù)植入的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在移植后3天內(nèi)喪失了生存能力。Mingzhuo Lin等人用慢病毒構(gòu)建高表達(dá)胰島素樣生長因子-1(BMSCs-IGF-1)，以空載體(BMSCs-NC)的BMSCs為對照，在缺氧條件下進(jìn)行培養(yǎng)。發(fā)現(xiàn)心肌梗死的大鼠移植BMSCs-IGF-1后心肌梗死面積明顯減小，提示過度表達(dá)的IGF-1可在缺氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡中起到保護(hù)作用[32]。這其中的機(jī)制可能是IGF-1的過度表達(dá)通過AKT分泌的卷曲相關(guān)蛋白2(SFRP2)途徑上調(diào)了總β-鏈蛋白和核β-鏈蛋白的表達(dá)，從而提高了細(xì)胞的存活率。Thomas Thum等人比較了健康中年男性(57.4±1.4)歲接受重組生長激素0.4mg/d治療10天前后的內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量和功能，以年輕和老年男性(27.5±0.9)歲和(74.1±0.9)歲為對照。發(fā)現(xiàn)中年受試者行GH治療后提高了IGF-1水平從(126.0±7.2)ng/mL到(241.1±13.8)ng/mL；P<0.0001，增加了循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖和遷移能力，這與年輕組相當(dāng)[33]。提示了生長激素介導(dǎo)的IGF-1升高可改善年齡相關(guān)的內(nèi)皮祖細(xì)胞功能障礙，可能降低衰老所致的動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)。此外，IGF-1的表達(dá)增加被認(rèn)為通過抑制凋亡和激活存活途徑對心肌細(xì)胞存活有積極影響。胰島素樣生長因子-1也促進(jìn)肌束肥大，從而有利地影響心臟承受血流動(dòng)力學(xué)壓力的能力。在獲得性和轉(zhuǎn)基因心力衰竭模型中，胰島素樣生長因子-1的過度表達(dá)的益處一直被報(bào)道。與重塑無關(guān)，IGF-1具有正性肌力作用，可改善心肌收縮功能。心肌細(xì)胞局部表達(dá)IGF-1可保護(hù)心臟免受氧化應(yīng)激，并促進(jìn)心肌梗死后的功能恢復(fù)。心臟IGF-1的過度表達(dá)會(huì)減弱甚至阻止小鼠高脂飲食引起的收縮和代謝功能障礙[34]。而在Daniela Andrade等人的研究中僅一周的IGF-1治療就能改善肥胖小鼠的代謝和生物特征，并逆轉(zhuǎn)心肌病過程，從而確保改善組織微環(huán)境以提高心臟祖細(xì)胞的存活，而這些祖細(xì)胞能夠在特定刺激下增殖和分化為心肌細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，這可能是心臟再生的一種機(jī)制[35]。Andre Heinen，等人的研究證明急性心梗(AMI)后短期IGF-1治療3天，在1周和4周后可見心功能改善。缺血區(qū)局部室壁運(yùn)動(dòng)改善，瘢痕縮小，梗死區(qū)及邊緣區(qū)毛細(xì)血管密度增加，此外IGF-1在體內(nèi)誘導(dǎo)骨髓來源巨噬細(xì)胞產(chǎn)生M2樣的抗炎表型，并在AMI后第3天增加心臟組織中抗炎巨噬細(xì)胞的數(shù)量[36]?？傊?，基于IGF-1的心臟特殊療法未來可能成為預(yù)防心血管疾病的有力工具，這一證據(jù)仍然支持這樣一種觀點(diǎn)。雖然所有這些機(jī)制都可能是有效的，但還不完全清楚是否有任何特定的IGF-1的心肌保護(hù)作用占主導(dǎo)地位。

7 小結(jié)

眾多研究表明，IGF-1過量或缺乏均會(huì)對心臟產(chǎn)生慢性損傷，但在將IGF-1正?；?，部分結(jié)構(gòu)的改變可以得到逆轉(zhuǎn)。盡早評估肢端肥大癥或生長激素缺乏癥患者心血管風(fēng)險(xiǎn)是改善預(yù)后的重要措施，探究心血管風(fēng)險(xiǎn)血清標(biāo)志物在肢端肥大癥患者中是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的改變，可能會(huì)對臨床上指導(dǎo)其治療及預(yù)后有一定的幫助。IGF-1可通過抑制炎癥反應(yīng)過程，抑制心肌細(xì)胞凋亡等機(jī)制，改善心臟收縮功能障礙。針對IGF-1對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生的有益作用，研究IGF-1在心血管損傷化中的作用和其他可能的機(jī)制，并借助于外源性IGF-1的靶向治療來延緩或逆轉(zhuǎn)心血管損傷后結(jié)構(gòu)和功能的相關(guān)變化，選擇性的高表達(dá)IGF-1也許能獲得額外的心臟收益。