迷走神經(jīng)刺激活化膽堿能抗炎通路對創(chuàng)傷/失血性休克的干預(yù)作用

鄭紫磊 郭睿 郜思齊 張立民 張玉平

創(chuàng)傷/失血性休克(trauma/hemorrhagic shock，T/HS)是一種有效循環(huán)血量急劇降低引起的全身組織器官低灌注為特征的臨床常見危重狀態(tài)[1]。T/HS后的低灌注導(dǎo)致全身組織缺血、缺氧，觸發(fā)全身失控性炎性反應(yīng)，進(jìn)而出現(xiàn)多器官功能障礙或衰竭甚至死亡。盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的迅速發(fā)展使得各種治療方案和器官支持措施得以廣泛應(yīng)用，但T/HS引起的病死率仍然高達(dá)20%～40%[2]。2000年Borovikova等[3]首次報道，電刺激迷走神經(jīng)可顯著抑制膿毒癥時體內(nèi)過度活化的炎性反應(yīng)，延緩休克的發(fā)生。這一發(fā)現(xiàn)使我們認(rèn)識到，中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過膽堿能迷走神經(jīng)可對機(jī)體免疫平衡進(jìn)行快速、精準(zhǔn)調(diào)控[4]。膽堿能抗炎通路的發(fā)現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫功能之間建立了直接聯(lián)系，機(jī)體通過膽堿能抗炎通路像神經(jīng)反射一樣快速調(diào)控機(jī)體的免疫平衡。T/HS后出現(xiàn)的全身失控性炎性反應(yīng)被認(rèn)為是推動病情進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，通過各種刺激措施使迷走神經(jīng)活性增加，是否可以壓制全身失控的炎性反應(yīng)、改善預(yù)后，已經(jīng)越來越引起人們的注意。本文從膽堿能抗炎通路的解剖組成、功能特點(diǎn)、以及迷走神經(jīng)刺激活化膽堿能抗炎通路對T/HS的影響進(jìn)行綜述。

1 膽堿能抗炎通路完成的抗炎反射

中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過神經(jīng)回路可能像控制身體運(yùn)動、心臟節(jié)律和身體溫度一樣，控制機(jī)體炎性因子的釋放，調(diào)節(jié)免疫平衡。但是，迄今為止我們對于這種快速的神經(jīng)反射樣中樞免疫調(diào)控機(jī)制知之甚少。

Borovikova等[3]首先報道，電刺激加強(qiáng)迷走神經(jīng)活性可以顯著抑制脂多糖攻擊大鼠體內(nèi)TNF的水平，進(jìn)而延緩休克的發(fā)生；體外，迷走神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿可以抑制脂多糖攻擊巨噬細(xì)胞炎性介質(zhì)的釋放。研究顯示，煙堿型乙酰膽堿受體是介導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎性因子的關(guān)鍵，而其中最重要的是α7煙堿樣乙酰膽堿受體(nicotinic acetylcholine receptor-α7，α7 nAChR)[5]。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，選擇性膽堿能受體激動劑尼古丁可抑制體外培養(yǎng)巨噬細(xì)胞核內(nèi)HMGB1向胞漿異位，減少向胞外分泌；尼古丁可通過抑制NF-κB活化降低膿毒癥小鼠體內(nèi)HMGB1水平，對小鼠提供長效保護(hù)；迷走神經(jīng)刺激對脂多糖攻擊引起TNF釋放的抑制效應(yīng)，在α7 nAChR基因敲除小鼠和施行迷走神經(jīng)切斷術(shù)后消失[4,6,7]。隨后膿毒癥、缺血/再灌注、胰腺炎、炎性腸病、關(guān)節(jié)炎、心肌梗死、T/HS等動物模型都有類似的發(fā)現(xiàn)[8]。越來越多的證據(jù)支持，體內(nèi)存在迷走神經(jīng)傳出纖維完成的膽堿能抗炎通路，從而對機(jī)體的炎癥狀態(tài)能夠做出迅速而有效的反應(yīng)。

考慮到神經(jīng)信號的傳導(dǎo)速度、中樞對傳入信息與全身狀態(tài)進(jìn)行整合的特點(diǎn)，抗炎反射可能在機(jī)體的免疫平衡中處于核心地位[8]。通常認(rèn)為，腦的室周器官(circumventricular organ，CVO)血腦屏障比較薄弱，全身炎癥狀態(tài)下外周血中的細(xì)胞因子和(或)內(nèi)毒素可被此部位的特殊神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)，并將神經(jīng)信號投射到腦干的自主運(yùn)動神經(jīng)元。但局部炎癥，或血液細(xì)胞因子濃度很低時，不足以通過CVO引起神經(jīng)元的活化時，細(xì)胞因子等或可通過迷走神經(jīng)傳入纖維將炎癥信號通知中樞[9]。Goehler等[10]研究證實(shí)，雄性CF1小鼠腸道局部感染，可使血漿促炎性細(xì)胞因子出現(xiàn)之前，就出現(xiàn)雙側(cè)迷走神經(jīng)節(jié)感覺神經(jīng)元、腦干孤束核以及主要的內(nèi)臟感覺通路神經(jīng)元的c-Fos表達(dá)(活化的標(biāo)志)增加。Cailotto等[11]在腸道手術(shù)操作誘發(fā)的局部炎癥模型上發(fā)現(xiàn)通過迷走神經(jīng)傳入纖維引起孤束核神經(jīng)元活化的證據(jù)，并且迷走神經(jīng)背核運(yùn)動神經(jīng)元發(fā)出的傳出纖維投射到腸道炎癥局部的42%活化。這些研究表明機(jī)體中樞神經(jīng)存在感知外周炎癥的硬件連接，通過感知機(jī)體的炎癥狀態(tài)隨時做出迅速調(diào)整，維持機(jī)體的穩(wěn)態(tài)。但是，抗炎反射的傳出通路有哪些，誰是效應(yīng)器，我們都不清楚。

迷走神經(jīng)是混合神經(jīng)，為第10對腦神經(jīng)。通常認(rèn)為，其一般內(nèi)臟運(yùn)動纖維起于延髓的疑核和迷走神經(jīng)背核，發(fā)出副交感節(jié)前神經(jīng)纖維，在臟器內(nèi)或附近的副交感神經(jīng)節(jié)內(nèi)換元，發(fā)出神經(jīng)纖維分布于腹腔臟器。脾是膿毒血癥發(fā)病過程中TNF、HMGB1等炎性細(xì)胞因子的主要產(chǎn)生器官，被認(rèn)為是抗炎反射的主要效應(yīng)器官。體外研究顯示，膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)通過α7 nAChR受體抑制巨噬細(xì)胞炎性介質(zhì)的釋放，而脾臟與免疫細(xì)胞密切接觸的是腎上腺素能神經(jīng)末梢。Rosas-Ballina等[12]在脾臟鑒定出一種分布在腎上腺素能神經(jīng)末端的產(chǎn)乙酰膽堿記憶性T細(xì)胞，刺激迷走神經(jīng)引起脾臟內(nèi)去甲腎上腺素的釋放使這種記憶性T細(xì)胞產(chǎn)生大量的乙酰膽堿，通過α7 nAChR受體與周圍的巨噬細(xì)胞發(fā)生相互作用，壓制炎癥的過度放大造成的自我損傷。腸是膿毒癥、失血性休克、燒傷等危重狀態(tài)發(fā)病過程的關(guān)鍵器官，腸壁存在大量巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、DC細(xì)胞等免疫細(xì)胞。有研究也發(fā)現(xiàn)，脾切除后，刺激迷走神經(jīng)引起的抗炎效應(yīng)仍然存在[13]。這些結(jié)果提示，腸可能是抗炎反射的另外一個重要效應(yīng)器官。和脾類似，迷走神經(jīng)可能也不直接對腸內(nèi)的免疫細(xì)胞進(jìn)行調(diào)控。通過順行示蹤技術(shù)發(fā)現(xiàn)，迷走神經(jīng)末梢可以直接和腸神經(jīng)系統(tǒng)的節(jié)后神經(jīng)元發(fā)生突觸聯(lián)系。腸壁內(nèi)腸神經(jīng)系統(tǒng)在黏膜下層和肌層組成致密的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，并與免疫細(xì)胞密切接觸?；蚩赏茰y迷走神經(jīng)信號被腸神經(jīng)系統(tǒng)放大，乙酰膽堿迅速增加，進(jìn)而調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫狀態(tài)。但是，迄今為止相關(guān)證據(jù)還很缺乏。

總是，機(jī)體通過抗炎反射感知機(jī)體的免疫狀態(tài)，通過迷走神經(jīng)的膽堿能抗炎通路做出調(diào)整。對迷走神經(jīng)的膽堿能抗炎通路進(jìn)行調(diào)制可能為免疫失衡造成的機(jī)體過度炎性反應(yīng)性疾病的防治提供新思路。

2 刺激迷走神經(jīng)活化膽堿能抗炎通路與T/HS

目前，迷走神經(jīng)刺激在臨床已經(jīng)應(yīng)用于重度抑郁、偏頭痛、藥物抵抗性癲癇的治療，并證明存在確實(shí)的療效[14,15]，其機(jī)制可能是由刺激迷走神經(jīng)改變杏仁核或海馬體部位突觸后密集蛋白的成分，進(jìn)而調(diào)節(jié)興奮性神經(jīng)突觸的活性來實(shí)現(xiàn)的。近年來，刺激迷走神經(jīng)通過活化膽堿能抗炎通路對T/HS的干預(yù)作用也越來越受到人們的重視，并開始探索臨床應(yīng)用的可能。

2.1 電刺激迷走神經(jīng)活化膽堿能抗炎通路 膽堿能抗炎通路的發(fā)現(xiàn)，也為T/HS的防治提供了新視野。Levy等[13]發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)刺激可使T/HS導(dǎo)致的腸道破壞、肺損傷以及嗜中性粒細(xì)胞扣押、呼吸爆發(fā)幾乎恢復(fù)到正常水平。Wu等[16]報道，迷走神經(jīng)刺激可顯著減輕T/HS大鼠腸上皮細(xì)胞多糖包被層(epithelial glycocalyx)破壞和腸黏膜屏障的高通透狀態(tài)、腸和肺的損傷以及促炎性細(xì)胞因子的水平；而這種效應(yīng)可被α7 nAChR 特異性拮抗劑甲基牛扁亭(Methyllycaconitine)顯著逆轉(zhuǎn)。Yagi等[17]的研究顯示，迷走神經(jīng)刺激可顯著提高T/HS大鼠腸血流量和門靜脈血中去甲腎上腺素的水平。但是，不同于膿毒血癥動物模型的發(fā)現(xiàn)，電刺激迷走神經(jīng)對T/HS器官的保護(hù)作用在施行脾切除術(shù)后仍然有效。同時發(fā)現(xiàn)，T/HS大鼠腸淋巴液回輸可引起正常動物出現(xiàn)急性肺損傷、嗜中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)、紅細(xì)胞變形能力下降；迷走神經(jīng)刺激休克腸淋巴液回輸未出現(xiàn)肺損傷，也未見白細(xì)胞和紅細(xì)胞的功能改變。這些結(jié)果提示，迷走神經(jīng)刺激可阻止T/HS腸道損傷，降低腸淋巴液的損傷作用，對肺等器官提供保護(hù)。Reys等[18]研究表明迷走神經(jīng)刺激可阻止T/HS引起的腸組織學(xué)損傷、通透性增加和緊密連接蛋白的移位，保持腸屏障功能的完整；以及減輕肺間質(zhì)增厚、炎細(xì)胞浸潤、肺泡出血和透明膜形成等急性損傷性改變。手術(shù)離斷胃食管交界處迷走神經(jīng)與腸神經(jīng)的連接，但保留入肺的神經(jīng)纖維，迷走神經(jīng)刺激對T/HS后腸和肺的保護(hù)作用都消失了。因此提出，迷走神經(jīng)刺激對T/HS器官的保護(hù)作用是通過“神經(jīng)-腸-肺”軸機(jī)制實(shí)現(xiàn)的[18]。迷走神經(jīng)刺激對T/HS器官的保護(hù)作用是通過維持腸屏障的完整性，減少腸源性的損傷因子移位入血造成的炎癥風(fēng)暴，進(jìn)而對肺等器官提供保護(hù)。越來越多的證據(jù)顯示，一直被忽視的腸淋巴液正是迷走神經(jīng)刺激與腸外器官保護(hù)作用的中介環(huán)節(jié)[13]。但是，迷走神經(jīng)刺激如何改變或者調(diào)制休克腸淋巴液的活性成分，以及是何活性成分引起了遠(yuǎn)隔部位的器官損傷或者功能保護(hù)，仍然有待進(jìn)一步探討。大量的學(xué)者從炎性介質(zhì)、病原成分、蛋白質(zhì)組以及脂質(zhì)組學(xué)的改變進(jìn)行了深入探索。最近的研究開始關(guān)注于免疫細(xì)胞譜系的改變和外泌體的作用。

腸道CD103+樹突狀細(xì)胞可以遷移入淋巴結(jié)，對T細(xì)胞的適應(yīng)性免疫進(jìn)行調(diào)節(jié)。T細(xì)胞在不同的微環(huán)境中可分化為輔助性T細(xì)胞(T-helper，Th)1、Th2、Th17以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)。Th17細(xì)胞定居于腸黏膜屏障之下，通過產(chǎn)生IL-17、IL-22等促炎性細(xì)胞因子，可消滅入侵到上皮層下的致病微生物。Treg細(xì)胞是一種具有免疫抑制作用的T細(xì)胞亞群，可特異性表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子Foxp3，也主要定居在腸黏膜內(nèi)，可限制效應(yīng)性T細(xì)胞的過度活化，從而防止免疫反應(yīng)時的自我損傷。Morishita等[19,20]研究發(fā)現(xiàn)，T/HS后腸淋巴液和腸系膜淋巴結(jié)中CD103+樹突狀細(xì)胞顯著下降，腸系膜淋巴結(jié)內(nèi)CD4+Foxp3+細(xì)胞顯著減少、而CD4+IL-17+細(xì)胞顯著增加，并且同一個淋巴結(jié)內(nèi)Treg與Th17細(xì)胞比值迅速降低；迷走神經(jīng)刺激可增加休克腸淋巴液內(nèi)CD103+樹突狀細(xì)胞數(shù)量，恢復(fù)腸系膜淋巴結(jié)內(nèi)Treg細(xì)胞水平，穩(wěn)定Treg與Th17細(xì)胞間的平衡。這些結(jié)果提示迷走神經(jīng)刺激可通過腸道CD103+樹突狀細(xì)胞來調(diào)節(jié)Treg與Th17之間的平衡，重新設(shè)定T/HS后免疫過程的損傷與耐受，從而抑制過度失衡的炎癥風(fēng)暴。

外泌體(Exosome)是指直徑在30～150 nm細(xì)胞外囊泡，其主要來源于細(xì)胞內(nèi)的多囊泡體，經(jīng)多囊泡體外膜與細(xì)胞膜融合后釋放到胞外基質(zhì)中。多種細(xì)胞在正常及病理狀態(tài)下均可分泌，進(jìn)而發(fā)揮多樣性的生物學(xué)作用。血液、尿液、腦脊液、腹水和淋巴液中均可分離得到。外泌體內(nèi)裝載有包括蛋白、脂質(zhì)、mRNA和miRNA在內(nèi)的各種成分，所有這些成分都可能具有生物活性并能夠調(diào)節(jié)包括炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激在內(nèi)的各種生命過程[12]。外泌體可以通過參與炎癥過程從而在癌癥、糖尿病、肥胖、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)退行性疾病等病理過程中發(fā)揮重要的作用。研究表明，免疫細(xì)胞可以攝取其他細(xì)胞分泌的外泌體并觸發(fā)炎癥反應(yīng)，例如急性結(jié)腸炎小鼠的血清外泌體可以激活巨噬細(xì)胞，上調(diào)其MAPK信號通路并釋放TNF-α[22]，此外，中性粒細(xì)胞、DC細(xì)胞等也可以被外泌體刺激參與炎癥反應(yīng)[12]。Kojima等[24]報道，與休克前比較，SD大鼠休克期腸淋巴液內(nèi)外泌體的含量上升2倍，而復(fù)蘇期減少了4倍。然而，與淋巴液上清相比，復(fù)蘇期分離的外泌體的生物活性明顯增加，可導(dǎo)致單核細(xì)胞NF-κB活化增加8倍；而且，復(fù)蘇期收獲的外泌體處理后的巨噬細(xì)胞產(chǎn)TNF-α能力顯著增加。在外泌體內(nèi)容物中，多種成分可參與刺激受體細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)。例如在癌癥、細(xì)菌感染等疾病的外泌體中，HSP70蛋白水平顯著升高，并能通過激活免疫細(xì)胞的NF-κB通路、釋放NF-α、上調(diào)IFN-γ 和IL-13表達(dá)從而引起炎癥反應(yīng)[25]。在肺癌中，腫瘤分泌的外泌體miR-21和mi-R29a可以與免疫細(xì)胞中Toll樣受體結(jié)合來觸發(fā)炎癥反應(yīng)[26]。因此，外泌體內(nèi)容物變化在多種疾病中炎癥的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。Williams等[27]蛋白質(zhì)組學(xué)的分析表明，T/HS腸淋巴液外泌體蛋白表達(dá)譜表現(xiàn)為富集于細(xì)胞信號、細(xì)胞存活與死亡和炎性反應(yīng)等信號通路的特征；迷走神經(jīng)刺激顯著抑制了T/HS誘導(dǎo)的淋巴液外泌體蛋白表達(dá)向炎癥表型轉(zhuǎn)化的改變，甚至接近于休克前的狀態(tài)。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，休克淋巴液外泌體顯著增加單核細(xì)胞NF-κB的表達(dá)；而迷走神經(jīng)刺激后收集的休克淋巴液外泌體對單核細(xì)胞NF-κB的表達(dá)幾乎與休克前的外泌體無差別。這些數(shù)據(jù)表明，大鼠T/HS后外泌體不但發(fā)生含量的調(diào)整，更存在裝載內(nèi)容物的變化，這種變化可能是休克淋巴液造成遠(yuǎn)隔部位器官功能障礙或損傷的重要原因，而迷走神經(jīng)刺激可顯著逆轉(zhuǎn)這種損傷性改變。此外，迷走神經(jīng)刺激是否也可以調(diào)制外泌體內(nèi)脂質(zhì)以及mRNA和miRNA在內(nèi)的其他成分參與休克的器官保護(hù)作用，有待進(jìn)一步證實(shí)。

電刺激迷走神經(jīng)對T/HS的保護(hù)機(jī)制可能是通過增加腸道CD103+樹突狀細(xì)胞數(shù)量來調(diào)節(jié)Treg與Th17之間的平衡，抑制T/HS后免疫細(xì)胞過度活化引起的炎癥風(fēng)暴，進(jìn)而保護(hù)腸道，降低T/HS腸淋巴液的損傷性活性，減輕肺、心、腎等遠(yuǎn)隔器官的損傷[28]。但是，迷走神經(jīng)刺激調(diào)制休克腸淋巴液的細(xì)胞和分子機(jī)制，以及迷走神經(jīng)刺激保護(hù)休克器官免受損傷的具體效應(yīng)分子都有待進(jìn)一步的確定。這一系列問題的解決將為臨床相關(guān)疾病的治療提供新思路。

2.2 藥物刺激迷走神經(jīng)活化膽堿能抗炎通路 盡管直接電刺激迷走神經(jīng)在臨床已有應(yīng)用，但作為一種侵入性操作給予T/HS患者將有很多限制。Guarini等[29]發(fā)現(xiàn)，促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropin，ACTH)靜脈注射可引起T/HS大鼠迷走神經(jīng)傳出纖維活性在幾分鐘內(nèi)迅速增加，10～15 min達(dá)到高峰，這一效應(yīng)可以穩(wěn)定持續(xù)>30 min，而ACTH不會引起正常動物出現(xiàn)類似效應(yīng)。同時發(fā)現(xiàn)，ACTH可以使T/HS大鼠生存時間顯著延長，血漿NF-κB轉(zhuǎn)錄活性、TNF-α含量恢復(fù)到基線水平。進(jìn)一步的機(jī)制探討中發(fā)現(xiàn)，ACTH的抗休克作用可被雙側(cè)迷走神經(jīng)離斷、選擇性黑色素皮質(zhì)激素MC4受體阻斷劑HS014、硫酸阿托品所阻斷；而不能通過血腦屏障的溴化甲基阿托品無此作用。因此推測ACTH可通過中樞機(jī)制引起迷走神經(jīng)傳出活性增強(qiáng)，活化膽堿能抗炎通路，抑制炎癥瀑布，進(jìn)而對T/HS大鼠提供保護(hù)。Morishita等[30]報道，T/HS大鼠靜脈給予鳥嘌呤衍生化合物CPSI-121后，迷走神經(jīng)放電顯著加強(qiáng)，并可持續(xù)>30 min；腸道組織學(xué)損傷幾乎恢復(fù)到正常水平；腸淋巴液對嗜中性粒細(xì)胞的觸發(fā)效應(yīng)迅速下降；肺組織損傷積分回落、水腫減輕。同時，也發(fā)現(xiàn)CPSI-121對炎癥腸道的保護(hù)作用在迷走神經(jīng)傳出纖維腸支手術(shù)離斷后消失[31]。隨后Langness等[32]證實(shí)CPSI-121治療可顯著減輕休克腸淋巴液回輸引起的正常小鼠全身性低血壓狀態(tài)和以信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3，Stat3)高磷酸化為特征的單核細(xì)胞活化；并且，以肺泡出血、氣道水腫為特征的肺組織形態(tài)學(xué)損傷，肺組織高通透性和炎細(xì)胞浸潤也顯著緩解。這些結(jié)果提示，CPSI-121可以通過增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性保護(hù)腸道，減少休克腸淋巴液的損傷活性，對肺等全身臟器提供保護(hù)作用。此外，與CPSI-121具有相似結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的其他鳥嘌呤衍生化合物CPSI-2364[33]、CNI-1493[34]是否也有相似的迷走神經(jīng)活化的作用，還未見報道。

2.3 腸內(nèi)高脂營養(yǎng)刺激迷走神經(jīng)活化膽堿能抗炎通路 腸道內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)與自主神經(jīng)的相互作用在機(jī)體的消化、免疫和代謝功能調(diào)節(jié)中具有非常重要的作用。越來越多的研究顯示，高脂腸內(nèi)營養(yǎng)可活化迷走神經(jīng)，通過膽堿能抗炎通路抑制機(jī)體的炎性反應(yīng)[35-39]。Lin等[39]觀察發(fā)現(xiàn)，腸內(nèi)高脂營養(yǎng)可顯著減輕休克腸促炎性細(xì)胞因子、運(yùn)動能力以及腸黏膜屏障功能損壞的程度。Luyer等[36]發(fā)現(xiàn)，T/HS前45 min給大鼠腸內(nèi)高脂營養(yǎng)(52%脂肪、41%碳水化合物和7%蛋白)可使腸屏障通透性、遠(yuǎn)隔器官細(xì)菌移位、血漿內(nèi)毒素、TNF-α和IL-6水平顯著降低；而這些效應(yīng)可被辣椒素迷走神經(jīng)傳入纖維毀損、迷走神經(jīng)離斷術(shù)所拮抗。通常，不同的腸內(nèi)營養(yǎng)成分可通過不同的機(jī)制活化自主神經(jīng)，高脂飲食可引起腸促胰酶肽(cholecystokinin，CCK)分泌，目前認(rèn)為CCK可能是腸內(nèi)高脂營養(yǎng)活化迷走神經(jīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。相關(guān)實(shí)驗(yàn)都發(fā)現(xiàn)，CCK-1和CCK-2受體阻斷劑均可對抗腸內(nèi)高脂營養(yǎng)對T/HS大鼠腸道完整性和全身炎性反應(yīng)的保護(hù)效應(yīng)[36,37]。但Lubbers等[37]的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，CCK-1受體拮抗劑devazepide的拮抗效應(yīng)顯著強(qiáng)于CCK-2受體拮抗劑L365,260；并且，外周使用不能通過血-腦屏障的CCK-1受體拮抗劑A70104能夠完全廢除腸內(nèi)高脂營養(yǎng)對T/HS大鼠腸道完整性和全身炎性反應(yīng)的保護(hù)效應(yīng)；給予外源性CCK-1受體激動劑PEG-CCK9能模擬腸內(nèi)高脂營養(yǎng)降低T/HS大鼠腸通透性、細(xì)菌移位、TNF-α和IL-6水平的效應(yīng)；而A70104可顯著抑制PEG-CCK9的對T/HS大鼠腸道或炎癥水平的保護(hù)效應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)提示，腸內(nèi)高脂營養(yǎng)引起腸道CCK釋放，通過外周CCK-1受體觸發(fā)迷走神經(jīng)傳入纖維放電，進(jìn)而活化膽堿能抗炎通路的腸道保護(hù)效應(yīng)。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，T/HS后早期和晚期治療性給予腸內(nèi)高脂營養(yǎng)均可通過CCK受體依賴的方式抑制腸道局部炎癥、減輕腸道損傷、降低全身循環(huán)血中IFN-γ和IL-10水平以及細(xì)菌/內(nèi)毒素移位[39]。這些結(jié)果提示，腸內(nèi)高脂營養(yǎng)可能會成為一種通過活化膽堿能抗炎效應(yīng)防治T/HS的優(yōu)選方案。

總之，迷走神經(jīng)刺激引起的抗炎反射在T/HS的發(fā)生發(fā)展過程發(fā)揮重要作用。T/HS的發(fā)展過程中，分布在腹腔臟器的迷走神經(jīng)傳入纖維感受機(jī)體微環(huán)境的變化，將信號傳遞給腦，腦內(nèi)中樞不同核團(tuán)對信息進(jìn)行整合后，通過迷走神經(jīng)傳出纖維重新設(shè)定腸道免疫反應(yīng)調(diào)定水平，即耐受和損傷的平衡機(jī)制，進(jìn)而由腸淋巴液將損傷和耐受的效應(yīng)分子傳遞給肺、腎、肝、心等各個臟器。因此，以機(jī)體抗炎反射的各個環(huán)節(jié)為靶點(diǎn)，活化迷走神經(jīng)啟動膽堿能抗炎通路，將從整體水平控制全身炎性反應(yīng)的瀑布級聯(lián)效應(yīng)，避免單個的拮抗因子對抗整個炎癥網(wǎng)絡(luò)的無效結(jié)局，將為T/HS的防治提供新思路。