麻黃及其提取物的應(yīng)用安全性研究十年概述

張文靜 郭桂明 范崢 曾祖平

麻黃始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為中品，其味辛、微苦、性溫，歸肺、膀胱經(jīng)，具有發(fā)汗解表、宣肺平喘、利水消腫等功效[1]?，F(xiàn)代研究表明麻黃中化學(xué)成分主要有生物堿、黃酮、單寧、多糖等，具有抗炎、抗癌、抗菌、抗氧化、保肝、抗肥胖、抗病毒、利尿等作用[2]。麻黃及其提取物在臨床運(yùn)用中引起的不良反應(yīng)雖不常見，卻有發(fā)生，且往往較為嚴(yán)重，主要表現(xiàn)為心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括高血壓、心肌病、雙心室功能障礙、心律失常、壞死性血管炎、猝死、精神障礙、慢性幻覺、狂躁、焦慮、失眠、癲癇；以及對肝臟和其他器官的影響如肝炎、肝損傷、腎損傷、排尿困難、橫紋肌溶解、皮疹、青光眼等。本文就國內(nèi)外麻黃及其提取物所引起的不良反應(yīng)進(jìn)行分類概述，為麻黃及其提取物的監(jiān)管及合理使用提供參考。

1 麻黃及其提取物應(yīng)用現(xiàn)狀

1.1 國內(nèi)臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

麻黃在中國應(yīng)用已有兩千多年的歷史，作為一味解表藥在方劑組方中發(fā)揮著不可替代的作用，通過與不同的藥物配伍針對不同的疾病而達(dá)到不同的治療目的。麻黃常與止咳化痰藥、祛風(fēng)解表藥、平喘藥、祛風(fēng)除濕藥合用，治療咳嗽、痹病、喘病、感冒、哮病等中醫(yī)疾病[3]。在此次新型冠狀病毒肺炎的治療中，使用次數(shù)最多的方劑為麻杏石甘湯，疾病初期蒼術(shù)與麻黃合用的頻次最高，在疾病中期石膏與麻黃合用頻次最高，可見麻黃的地位舉足輕重[4]。

麻黃及其提取物的主要有效物質(zhì)為1-麻黃堿和d-偽麻黃堿，麻黃堿及偽麻黃堿制劑在臨床也廣泛使用。麻黃堿可直接激動腎上腺素受體，也可通過促使腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素而間接激動腎上腺素受體，對α和β受體均有激動作用，具有增加心率、增加心肌耗氧量、收縮周圍血管、刺激中樞系統(tǒng)、升高血壓和促進(jìn)脂肪和糖原分解等作用[5]，用于治療支氣管哮喘，緩解過敏性鼻炎引起的鼻黏膜充血阻塞，防治硬膜外和蛛網(wǎng)膜下腔麻醉所致的低血壓等。偽麻黃堿作為麻黃堿的同分異構(gòu)體，中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)作用較麻黃堿弱，具有利尿、抗炎作用，多應(yīng)用于感冒藥物中，以緩解由于血管收縮引起的鼻充血[6]。由于麻黃堿和偽麻黃堿容易被犯罪分子非法制造成冰毒 (去氧麻黃素) ，中國對麻黃堿類復(fù)方制劑實施了管控，明確要求“單位劑量麻黃堿類藥物含量大于30 mg(不含30 mg)的含麻黃堿類復(fù)方制劑，列入必須憑處方銷售的處方藥管理”。

在國內(nèi)，麻黃引起的不良反應(yīng)雖有發(fā)生，但極少有心血管毒性和神經(jīng)系統(tǒng)毒性等嚴(yán)重的不良反應(yīng)報道。一方面是由于中醫(yī)從來不將麻黃用于減肥和增強(qiáng)體力，在使用劑量上也較為嚴(yán)格地執(zhí)行藥典標(biāo)準(zhǔn)。另一方面，麻黃及麻黃制劑多是在有執(zhí)業(yè)醫(yī)師證書的醫(yī)生或藥師的指導(dǎo)下購買，并在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下與其他中藥配伍使用。麻黃與其他藥物的合理配伍能在某種程度上有效降低麻黃的毒副作用，如麻黃與桂枝的配伍應(yīng)用中，研究表明桂枝可降低麻黃誘導(dǎo)的前額葉皮質(zhì)氧化應(yīng)激，對麻黃誘導(dǎo)的前額葉氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)變化具有神經(jīng)保護(hù)作用，是一種有效的抗麻黃神經(jīng)毒性的神經(jīng)保護(hù)劑[7]。此類配伍減毒思想的運(yùn)用拓展了麻黃及其提取物的使用范圍，大大降低了麻黃及其提取物誤用和濫用的風(fēng)險。

1.2 國外應(yīng)用現(xiàn)狀

在國外，麻黃及其提取物一方面作為藥物用于治療感冒和哮喘等支氣管疾病，另一方面過去常作為膳食補(bǔ)充劑用于興奮神經(jīng)系統(tǒng)、增強(qiáng)體力及減輕體重。而在過去幾十年中，含有麻黃及其提取物產(chǎn)品的誤用和濫用導(dǎo)致了許多不良事件發(fā)生。截止2004年，美國食品和藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)收到超過18000份與之相關(guān)的不良反應(yīng)報告。2004年4月，美國食品和藥品監(jiān)督管理局禁止了含麻黃膳食補(bǔ)充劑的銷售，麻黃及其提取物作為膳食補(bǔ)充劑已很少應(yīng)用。而作為藥物使用的麻黃及其提取物仍以非處方藥的形式存在，并不受監(jiān)管，公眾仍然很容易獲得麻黃制品[8]，誤用和濫用現(xiàn)象仍然存在。

2 麻黃及其提取物應(yīng)用安全性

2.1 心血管系統(tǒng)毒性

麻黃及其提取物心血管系統(tǒng)毒性作用包括引起冠狀動脈血管收縮、血管痙攣、心律失常、心肌缺血及雙心室功能障礙等，中國古代就有關(guān)于麻黃引起“心煩”的不良反應(yīng)記載?，F(xiàn)代研究表明，麻黃煎出的“上沫”中含有較多的麻黃堿和苯甲醛，可引起血壓升高、精神興奮等癥狀[9]?；仡櫧陙韲鴥?nèi)麻黃相關(guān)的不良反應(yīng)多由麻黃堿制劑所引起。懷立春[10]報道了2例由麻黃堿注射液引發(fā)的頻發(fā)性室性期前收縮，2例患者均在手術(shù)麻醉中血壓下降時應(yīng)用鹽酸麻黃堿注射液。注射后1例患者出現(xiàn)頭疼、胸悶、心律不齊，出現(xiàn)早搏15次/min，心電圖提示單元性室性早搏；另一例患者表現(xiàn)出胸悶難受，呼吸困難，心律不齊，有頻發(fā)早搏25次/min，心電圖確診為頻發(fā)性室性早搏。2例患者由于未做24小時動態(tài)心電圖，因此不排除術(shù)前2例患者即存在心臟疾病，當(dāng)手術(shù)中應(yīng)用麻黃堿單次劑量過大時誘發(fā)了室性早搏。因此在使用此類麻黃堿制劑前后，進(jìn)行持續(xù)的心電監(jiān)護(hù)尤為重要。

針對高血壓患者，尤其“老高友”在使用麻黃及其提取物制劑時若有不慎則會引發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。臨床報道一位74歲的患者，患有高血壓30多年，平時血壓控制尚可，因感冒自行去藥店購買了幾種含麻黃堿的感冒藥及滴鼻劑。幾天后突發(fā)劇烈頭疼乏力、嘔吐、肢體麻木、頭暈跌倒，血壓198/120 mmHg，呈高血壓危象，確診為由麻黃堿類藥物誘發(fā)的藥源性高血壓[11]。因此提醒“老高友”們要根據(jù)自己的血壓水平選擇含麻黃及其提取物的藥物，以免加重高血壓。同時，藥師應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)督，指導(dǎo)“老高友”們合理購買此類藥物。

另有報告一例患者在長期濫用麻黃堿后導(dǎo)致嚴(yán)重雙心室功能障礙和心肌壞死繼而出現(xiàn)充血性心力衰竭和肺水腫。在排除了由其他原因如酗酒、自身免疫等所導(dǎo)致的擴(kuò)張性心肌病后，確定是由長期濫用麻黃堿所導(dǎo)致。完全停止使用含麻黃堿的藥物五年后，患者癥狀消失，左心室射血分?jǐn)?shù)部分恢復(fù)[12]。對于由麻黃導(dǎo)致的心肌壞死，有動物實驗研究發(fā)現(xiàn)麻黃的攝入可能選擇性地觸發(fā)線粒體啟動的凋亡通路，導(dǎo)致caspase-9和caspase-3的激活。caspase-9和caspase-3是細(xì)胞凋亡過程中兩種關(guān)鍵的蛋白酶，這兩種蛋白酶激活后，caspase-3可在凋亡過程完成之前誘發(fā)肌細(xì)絲的早期破壞，并伴有隨后的心功能損害[13]。

在國外，麻黃堿充血劑應(yīng)用十分廣泛，特別是緩解季節(jié)性過敏癥狀。Snipelisky[14]報告了一位婦女因使用麻黃堿充血劑而導(dǎo)致急性左心室衰竭和四肢癱瘓。患者自述在過去幾周內(nèi)使用了多種含麻黃堿的產(chǎn)品來緩解過敏癥狀，入院第二天出現(xiàn)明顯的肺水腫和雙側(cè)胸腔積液。超聲心動圖顯示左心室射血分?jǐn)?shù)為0.18，并且在脊柱成像上沒有明顯的內(nèi)在病理狀況，實驗室篩查尿液中的甲基苯丙胺呈陽性，最終被診斷為急性兒茶酚胺誘發(fā)的心肌病，以及過度使用麻黃堿充血劑導(dǎo)致的脊髓動脈血管痙攣進(jìn)而引發(fā)四肢癱瘓。此案例心肌病的發(fā)生可能與過量的兒茶酚胺釋放引起血管痙攣有關(guān)，提示含麻黃堿充血劑產(chǎn)品的潛在有害影響，而過度使用此類產(chǎn)品會引發(fā)更為嚴(yán)重的后果。

2.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性

麻黃堿的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)屬苯乙胺，分子極性小，能透過血腦屏障而發(fā)揮中樞興奮作用。Lipka等[15]在使用麻黃堿治療自身免疫性重癥肌無力時發(fā)現(xiàn)主要不良反應(yīng)為震顫和煩躁。1例87歲女性高血壓患者，長期服用硝苯地平，血壓控制尚可，因咳嗽服用蘇黃止咳膠囊3粒(每粒0.45 g)，服藥半小時后，患者突然出現(xiàn)四肢震顫癥狀，表現(xiàn)為手腳不自主抖動，行走困難，血壓145/79 mmHg，其他檢查均無明顯異常，否認(rèn)癲癇病史，并排除高血壓等原發(fā)疾病所致，考慮可能與蘇黃止咳膠囊中的麻黃堿成分有關(guān)，停用該藥，并給予阿普唑侖0.4 mg口服、2次/天，患者四肢震顫癥狀未再發(fā)作[16]。此患者之前曾因感冒自行購買酚咖片(含咖啡因)，按照說明書常規(guī)劑量服用后也出現(xiàn)過類似癥狀，綜合考慮此患者可能對具有興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物較為敏感，在使用低劑量麻黃堿時也可能誘發(fā)四肢震顫癥狀。因此，針對此類對具有興奮神經(jīng)中樞系統(tǒng)的藥物較為敏感的患者，要結(jié)合自身的特點(diǎn)及用藥史，在醫(yī)生和藥師的指導(dǎo)下購買所需藥物，以免發(fā)生不良反應(yīng)。

白玉臣報道了2例因鹽酸麻黃堿滴鼻液所致的慢性幻覺癥。2例患者情況類似，均在長期大量使用麻黃堿滴鼻液后出現(xiàn)失眠、焦慮、幻覺等癥狀，停藥后癥狀緩解，復(fù)用此藥后癥狀又出現(xiàn)，表明本病是由于長期、大量使用鹽酸麻黃堿滴鼻液滴鼻所致。長期、大量使用該藥滴鼻，導(dǎo)致病人對該藥成癮，且產(chǎn)生耐藥性。該病例提示麻黃堿滴鼻液切忌長期、大劑量反復(fù)使用，嚴(yán)禁當(dāng)作外用藥濫用，同時要在醫(yī)師和藥師的指導(dǎo)下使用[17]。目前，國家藥品監(jiān)督管理局已規(guī)定鹽酸麻黃堿滴鼻液只能由麻醉藥品定點(diǎn)經(jīng)營企業(yè)經(jīng)銷，非麻醉藥品定點(diǎn)批發(fā)企業(yè)和藥品零售企業(yè)不得經(jīng)營、銷售。

2.3 肝臟毒性

麻黃除了引起心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)外, 還可能導(dǎo)致嚴(yán)重肝損害[18-19]，中國國家藥品監(jiān)督管理局已將麻黃列為能引起肝損害的常見中草藥。杜水仙等[20]回顧性分析了2009年1月至2015年12月診治的兒童藥物性肝損傷的臨床資料，發(fā)現(xiàn)兒童藥物性肝損傷多是由治療呼吸道感染而使用的抗生素和中草藥所導(dǎo)致，其中導(dǎo)致兒童藥物性肝損傷的主要中藥為麻黃。麻黃引起的肝損傷有以下幾個特點(diǎn)[21]：首先，其嚴(yán)重程度從輕微的無癥狀血清酶升高到臨床上明顯的急性肝損傷和急性肝衰竭；其次，麻黃引起的急性肝損傷發(fā)病時間從幾周到6個多月不等，但平均為12周，表現(xiàn)為疲勞、惡心、腹部不適和黃疸，臨床癥狀類似急性病毒性肝炎；停用麻黃制劑后1至6個月內(nèi)即可恢復(fù)，但也可能造成急性肝功能衰竭和死亡。

目前，關(guān)于麻黃造成肝臟毒性的明確機(jī)制尚不清楚，最新發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物影響人體健康的病理模型中，線粒體的生物發(fā)生和凋亡的相關(guān)途徑研究引起了科學(xué)家們廣泛關(guān)注。線粒體在涉及細(xì)胞生命和死亡過程中發(fā)揮著重要作用。研究表明[22]當(dāng)細(xì)胞內(nèi)活性氧產(chǎn)生增加或基質(zhì)金屬蛋白酶減少時，線粒體自噬率增加。Lee等[23]研究發(fā)現(xiàn)麻黃堿可通過氧化應(yīng)激和去極化誘導(dǎo)LX-2細(xì)胞線粒體損傷，增加細(xì)胞內(nèi)活性氧的生成和基質(zhì)蛋白酶的耗竭進(jìn)而導(dǎo)致PINK1-Parkin激活引起線粒體自噬。Parikn是一種進(jìn)化保守的E3泛素連接酶，是線粒體自噬降解所必需的一種酶。過度的線粒體自噬會導(dǎo)致細(xì)胞代謝和生物能瓦解，并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[24]，這可能是麻黃堿致肝損傷的主要機(jī)制之一。從此研究結(jié)果也可以看出，Parkin是調(diào)節(jié)肝細(xì)胞系中麻黃誘導(dǎo)的線粒體自噬的關(guān)鍵蛋白酶，因此可以通過調(diào)節(jié)此蛋白酶來改善麻黃堿誘導(dǎo)的線粒體損傷，為麻黃堿誘導(dǎo)的線粒體損傷的治療提供了一定的參考和依據(jù)。

2.4 其他器官毒性

近年來麻黃及其提取物使用不當(dāng)還會導(dǎo)致其他不良反應(yīng)的發(fā)生，如：排尿困難、腎毒性、橫紋肌溶解、藥疹、閉角型青光眼、胃腸道疾病等。檢索近十年國內(nèi)報道的麻黃及其提取物致排尿困難的案例共3例，其中男性女性均有涉及，年齡上至82歲的老人，下至37歲的婦女均有發(fā)生[25-26]。馮雪等[27]通過對國內(nèi)外報道的從建庫到2017年1月1日所有可能導(dǎo)致腎毒性的中藥進(jìn)行系統(tǒng)全面的總結(jié)，發(fā)現(xiàn)6種具有腎毒性風(fēng)險的中藥文獻(xiàn)量較多，其中麻黃約占12%。Ryu[28]報道了一例因使用麻黃補(bǔ)充劑而導(dǎo)致橫紋肌溶解及肌紅蛋白尿腎功能衰竭的罕見病例，該患者在一個月的身體健康測試中，每天服用2片含有20 mg麻黃堿的草藥補(bǔ)充劑。Shimada等[29]通過對日本國內(nèi)不良事件報告進(jìn)行分類，分析不良事件類別與生藥之間的關(guān)系。結(jié)果顯示，在與藥疹有關(guān)的不良事件中，大約35%的事件懷疑與麻黃復(fù)方制劑有關(guān)。一位婦女[30]服用一種含麻黃的藥物用于減肥后，出現(xiàn)雙眼近視移位、角膜水腫、眼壓增高，被診斷為藥物致閉角型青光眼，提示醫(yī)生在開含麻黃制劑時必須意識到雙側(cè)銳角閉合對視力的潛在威脅。一名男性患者多年來一直服用一種含有高濃度麻黃的糖漿，后發(fā)現(xiàn)胃壞死和局部缺血，進(jìn)行胃大部分切除并停止服用此糖漿后，再未出現(xiàn)與胃腸道缺血相關(guān)并發(fā)癥，提示由于高劑量麻黃導(dǎo)致嚴(yán)重的血管收縮，進(jìn)而導(dǎo)致微血管血栓形成胃壞死[31]。

綜上，麻黃及其提取物相關(guān)不良反應(yīng)涉2大系統(tǒng)及多個器官，涵蓋不同年齡段患者，主要原因為麻黃及其提取物的誤用、濫用及患者的自身因素。其中，麻黃及其提取物作為藥物使用時的潛在風(fēng)險不容忽視；用于健康補(bǔ)充劑時由于無法明確其中主要成分麻黃堿的含量，可能造成超量使用，提示使用此類補(bǔ)充劑的人應(yīng)意識其潛在健康風(fēng)險，謹(jǐn)慎使用。針對已出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者應(yīng)及時停藥，進(jìn)行?？茩z查后及時對癥治療。

3 小結(jié)與展望

麻黃自《神農(nóng)本草經(jīng)》開始，在歷代文獻(xiàn)記載中基本皆為“無毒”，《中華本草》載“麻黃，毒性較小”[32]。古代起人們就開始控制麻黃的用量，如清代張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》“陸九芝謂麻黃用數(shù)分，即可發(fā)汗……南方有麻黃不過錢之語”[33]。另外炮制方法也可以達(dá)到抑制藥物偏性的作用，麻黃最傳統(tǒng)的炮制方法為蜜炙，蜜炙麻黃可緩解麻黃之燥烈之性[34]。

目前，臨床上使用麻黃及其提取物產(chǎn)生不良反應(yīng)主要有以下幾個原因：一是超劑量用藥。多種含麻黃的制劑聯(lián)合使用時，其有效成分麻黃堿及偽麻黃堿的服用量可能超出安全劑量。熊毅等[35]對 146 張含麻黃的中成藥處方點(diǎn)評分析后發(fā)現(xiàn)：處方中存在兩種含麻黃的中成藥合用或一種含麻黃中成藥與一種含偽麻黃堿西藥合用導(dǎo)致麻黃堿或偽麻黃堿用量超量的現(xiàn)象，因此用藥風(fēng)險加大。目前，國家雖然對麻黃草及麻黃堿復(fù)方制劑的購買、使用實施了管控，但臨床上含麻黃的中成藥使用卻不受任何監(jiān)管；而且大部分含麻黃中成藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中尚未將麻黃堿含量測定納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)多種含麻黃中成藥聯(lián)用時無法明確總麻黃堿的使用量是否超量，加之患者服藥時間長，耐受性不同，勢必給臨床用藥帶來一定的安全隱患。

其次，麻黃與某些藥物聯(lián)用時會發(fā)生相互作用而影響療效或產(chǎn)生不良反應(yīng)。臨床常見不宜與麻黃聯(lián)用的西藥包括以下幾種：降壓類西藥、鎮(zhèn)靜催眠類西藥、異煙肼等單胺氧化酶抑制劑、洋地黃、地高辛等強(qiáng)心藥、咖啡因等。如心血管疾病患者在使用含麻黃藥物后血壓升高，脈壓增大，心收縮力增強(qiáng)，心輸出量增加，進(jìn)而可能會引發(fā)一系列心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)。由于麻黃堿能使膀胱三角肌和括約肌的張力增加，排尿次數(shù)減少，前列腺增生患者在長期或大劑量使用含麻黃藥物后可能會出現(xiàn)尿潴留。同時青光眼、高血壓、心臟病、腎功能不全、甲狀腺功能亢進(jìn)、精神障礙等患者仍需謹(jǐn)慎使用此類藥。

針對以上問題，臨床使用麻黃及其提取物時應(yīng)注意盡量避免多種麻黃制劑及麻黃制劑和含麻黃湯劑的重復(fù)用藥；避免與某些西藥聯(lián)合使用；有基礎(chǔ)疾病的患者慎重使用麻黃及其提取物制劑，目前并沒有針對一些特殊的患者使用含麻黃及其提取物制劑的標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)定，因此臨床治療中應(yīng)積極對患者進(jìn)行血藥濃度、血壓與心電圖的監(jiān)測。同時，制定麻黃堿及偽麻黃堿使用的安全劑量范圍標(biāo)準(zhǔn)，提高公眾的認(rèn)知意識，加強(qiáng)含麻黃及其提取物制劑的安全用藥監(jiān)督，避免麻黃及其提取物的誤用和濫用，確保用藥安全尤為重要。另外，針對麻黃生物堿所產(chǎn)生的以上諸多安全性問題，一些學(xué)者對無麻黃生物堿的麻黃提取物的安全性展開了研究，結(jié)果表明無麻黃生物堿提取物與麻黃生物堿提取物具有同樣的鎮(zhèn)痛、抗流感和抗癌活性，且無麻黃生物堿提取物未出現(xiàn)麻黃堿類生物堿引起的興奮、失眠、心律失常等不良反應(yīng)，也未表現(xiàn)出相關(guān)毒性[36]。此研究的開展為開發(fā)安全性高的麻黃新制劑提供了新的研究思路。