急性心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后并發(fā)冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流的診療研究進(jìn)展

趙 凱 劉現(xiàn)亮

濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，山東煙臺(tái) 264100

急性心肌梗死（acute myocardial infarctione，AMI）是臨床中常見(jiàn)的急癥，自然病程下患者死亡率高、預(yù)后差，隨著醫(yī)療水平的進(jìn)步，目前已有多種對(duì)于AMI的急救方式，其中經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）是治療AMI 的首選方法[1]。PCI 術(shù)后患者恢復(fù)快、預(yù)后多數(shù)較好，但是部分患者心外膜冠狀動(dòng)脈罪犯血管再通后，心肌組織仍舊無(wú)法恢復(fù)最佳灌注，這種在除外病變部位內(nèi)膜撕裂或管壁夾層、血栓栓塞、急性支架內(nèi)血栓形成以及血管痙攣等因素的罪犯血管支配區(qū)域的血流減少以及心肌灌注減少現(xiàn)象稱之為冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流（coronary artery no-reflow，CNR）[2]。本文針對(duì)目前國(guó)內(nèi)外無(wú)復(fù)流的診斷及治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述如下。

1 診斷方式

1.1 侵入性方式

1.1.1 心肌梗死溶栓分級(jí) 心肌梗死溶栓（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）分級(jí)為一項(xiàng)半定量指標(biāo)。TIMI 0 級(jí)指閉塞血管遠(yuǎn)端無(wú)前向血流；TIMI 1 級(jí)指造影劑可以通過(guò)病變部位，但是不能充盈遠(yuǎn)端血管；TIMI 2 級(jí)指造影劑雖然可以充盈遠(yuǎn)端血管，但是與正常血管相比其充盈速度明顯減慢；TIMI 3 級(jí)指前向血流不僅可以充盈遠(yuǎn)端血管而且快速而完全[3]。其中冠狀動(dòng)脈狹窄或閉塞病變經(jīng)球囊擴(kuò)張或支架植入后無(wú)夾層、血栓、痙攣和明顯的殘余狹窄，但血流卻明顯減慢至TIMI 0～1 級(jí)的現(xiàn)象，被定義為CNR[4]。

1.1.2 心肌溶栓治療臨床實(shí)驗(yàn)幀數(shù) 心肌溶栓治療臨床實(shí)驗(yàn)幀數(shù)（corrected TIMI frame count，CTFC）與TIMI 分級(jí)相似，同樣是對(duì)于心外膜血流的評(píng)估，主要通過(guò)幀數(shù)來(lái)對(duì)比，相較于TIMI 分級(jí)是一種更加量化的方式[5]。但值得注意的是，即使心外膜冠脈大血管血流評(píng)價(jià)為TIMI 3 級(jí)的情況下，超聲及核素檢查仍有16%～33%的患者存在無(wú)復(fù)流，這主要是由于TIMI 分級(jí)只能評(píng)價(jià)大血管血流而無(wú)法直接了解微循環(huán)的狀況[6]。

1.1.3 心肌呈色分級(jí) 心肌呈色分級(jí)（myocardial blush grade，MBG）則是一種進(jìn)一步了解微循環(huán)情況的侵入性診斷方式。與TIMI 分級(jí)相似，MBG 同樣分為4 級(jí)，標(biāo)號(hào)0～3 級(jí)，同樣數(shù)值越大，表示灌注越充分。MBG 0級(jí)表示無(wú)心肌顯影或造影劑密度顯示；MBG 1 級(jí)表示有少量心肌顯影或造影劑密度顯示；MBG 2 級(jí)表示有中度心肌顯影或造影劑密度顯示，但是與相鄰心肌相比灌注不及其顯示情況，心肌部分灌注；MBG 3 級(jí)表示正常心肌顯影或造影劑密度顯示與相鄰心肌的灌注情況相當(dāng)，心肌完全再灌注，其中MBG 0～1 級(jí)被定義為CNR[7]。

除上述3 種主要方法外，冠狀動(dòng)脈內(nèi)多普勒導(dǎo)絲用于測(cè)量冠狀動(dòng)脈血流速度和冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備，能夠評(píng)價(jià)微血管功能[8]，同時(shí)血管內(nèi)超聲等多種侵入性診斷方式都被證實(shí)對(duì)于CNR 的診斷有一定價(jià)值[9]。

1.2 非侵入性方式

部分非侵入性方式已被證明能夠識(shí)別CNR。心電圖（electrocardiogram，ECG）是PCI 術(shù)后一種簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì)的心肌灌注評(píng)價(jià)方式，在60 min 內(nèi)，ST 段回落低于70%是心肌灌注障礙的表現(xiàn)。通過(guò)ST 段回落來(lái)判斷心肌灌注情況具有高度特異性，但其敏感性較低[10]。相比之下，心臟核磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）則被認(rèn)為是評(píng)估CNR 的最敏感和最具體的方法，釓對(duì)比增強(qiáng)可用于評(píng)估心臟微血管灌注情況，有研究通過(guò)CMR 觀察到持續(xù)性微血管阻塞與不良左室重構(gòu)之間有相關(guān)性[11]。與前述檢查相比心肌聲學(xué)造影（myocardial contrast echocardiography，MCE）有動(dòng)態(tài)觀察心肌微循環(huán)灌注的優(yōu)勢(shì)，其原理為在進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查時(shí)注射靜脈回聲造影劑作為血流示蹤劑，在隨后的5～6 個(gè)心動(dòng)周期中，微泡在心肌中被顯示，從而實(shí)現(xiàn)心肌血流成像，進(jìn)而顯示低灌注區(qū)[12]。

由于診斷方式的不同，在報(bào)道中CNR 的發(fā)生率也出現(xiàn)較大差異，在基于TIMI 分級(jí)、MBG 和ST 段改變的數(shù)據(jù)分析中，其發(fā)生率為1%～3%的低發(fā)生率；而MCE 和CMR 的評(píng)價(jià)無(wú)復(fù)流和微循環(huán)功能障礙的方法下，其發(fā)生率則變?yōu)檩^高的10%～30%[10]。

2 治療

2.1 藥物治療

2.1.1 血管擴(kuò)張劑 血管擴(kuò)張劑在CNR 中有良好的效果，可以明顯改善患者預(yù)后。①腺苷在治療過(guò)程中發(fā)揮多種作用，可以減輕再灌注損傷，包括抑制中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的血管損傷和保存微血管流量、恢復(fù)鈣穩(wěn)態(tài)、抑制氧化應(yīng)激。此外，腺苷在血小板A2信息分類介導(dǎo)的血小板聚集衰減中起著重要作用，同時(shí)又有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈的作用[13]。但有研究者發(fā)現(xiàn)，短期小劑量應(yīng)用腺苷并不能得到預(yù)期的結(jié)果，只有通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間大劑量輸注腺苷才能觀察到保護(hù)作用[14]。②鈣離子通道拮抗劑通過(guò)與各種電壓門控（N 型、L 型和T 型）鈣通道結(jié)合從而抑制鈣進(jìn)入細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮介導(dǎo)的血管平滑肌松弛，也通過(guò)負(fù)性肌力、負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)降低心肌需氧量。常被使用到的有維拉帕米、地爾硫卓以及尼卡地平等。一項(xiàng)關(guān)于維拉帕米及地爾硫卓對(duì)于無(wú)復(fù)流近期療效的meta 分析[15]顯示，冠脈內(nèi)注射維拉帕米/地爾硫卓可顯著降低冠脈內(nèi)血栓發(fā)生率，但在另一項(xiàng)關(guān)于腺苷及維拉帕米在無(wú)復(fù)流中作用的研究[16]中，筆者指出并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)腺苷及維拉帕米可以降低無(wú)復(fù)流的發(fā)生率以及全因死亡率，但有證據(jù)表明不良事件明顯增加。對(duì)于尼卡地平的研究相對(duì)較少，Huang 等[17]一項(xiàng)較早期的研究中提到冠脈內(nèi)注射尼卡地平可以有效逆轉(zhuǎn)無(wú)復(fù)流。③硝普鈉可以通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮，對(duì)冠脈平滑肌有直接的擴(kuò)張作用。一項(xiàng)納入7 項(xiàng)試驗(yàn)、涉及781 例患者的meta 分析[18]發(fā)現(xiàn)，冠脈內(nèi)注射硝普鈉可以顯著降低PCI 術(shù)中CNR的發(fā)生率及主要不良心臟事件發(fā)生率。

2.1.2 鉀離子通道開(kāi)放劑 尼可地爾是通過(guò)冠狀動(dòng)脈平滑肌的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶活化增加環(huán)鳥(niǎo)苷酸的產(chǎn)生量，從而引起冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，其與其他的亞硝酸鹽作用相似。尼可地爾可以顯著改善心功能，增加冠脈血流量，縮小無(wú)復(fù)流面積和壞死面積[19]。但有研究指出，硝普鈉的長(zhǎng)期臨床效果要優(yōu)于尼可地爾，隨訪1年時(shí)，硝普鈉組較尼可地爾組主要不良事件發(fā)生率更低，而就短期而言，尼可地爾低血壓發(fā)生率卻明顯低于硝普鈉[20]。

2.1.3 血小板血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 拮抗劑 血小板膜糖蛋白（glycoprotein，GP）在血小板活化中起到重要的作用，GPⅡb/Ⅲa 作為纖維蛋白原受體，介導(dǎo)了血小板聚集的最終過(guò)程，GPⅡb/Ⅲa 拮抗劑就是通過(guò)阻斷這一過(guò)程來(lái)實(shí)現(xiàn)抗血小板聚集作用。常見(jiàn)的血小板GPⅡb/Ⅲa 拮抗劑有單克隆抗體、合成肽和肽衍生制劑3 種[21]。阿昔單抗為代表的單克隆抗體類GPⅡb/Ⅲa 拮抗劑可在無(wú)復(fù)流發(fā)生后迅速恢復(fù)遠(yuǎn)端血流，對(duì)于無(wú)復(fù)流的治療具有一定的作用，但相關(guān)報(bào)道并不充分，其有效性及安全性尚值得商榷[22]。肽衍生制劑在臨床上應(yīng)用較為廣泛，其代表藥物為替羅非班，一項(xiàng)納入10 項(xiàng)研究、702 名患者的meta 分析[23]發(fā)現(xiàn)，替羅非班可以明顯改善TIMI 分級(jí)，降低主要不良心血管事件發(fā)生率，與此同時(shí)，出血危險(xiǎn)性有增加趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。合成肽類的依替巴肽具有起效快、對(duì)血小板抑制充分及停藥后迅速解離的特點(diǎn)，圍手術(shù)期應(yīng)用依替巴肽，可以降低圍手術(shù)期的血小板聚集率，可以有效改善冠脈血流，提高心肌灌注水平，預(yù)防無(wú)復(fù)流的發(fā)生，同時(shí)不增加主要不良事件及大出血發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[24]。但對(duì)于依替巴肽的應(yīng)用及相關(guān)研究較少，未來(lái)仍需進(jìn)一步研究。

2.1.4 他汀類藥物 在冠心病的一級(jí)預(yù)防及二級(jí)預(yù)防中，他汀類藥物已被證實(shí)有良好的療效。他汀類藥物現(xiàn)在已被作為一種對(duì)于預(yù)防CNR 有效的藥物來(lái)研究。最初，它被認(rèn)為是通過(guò)降脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、穩(wěn)定斑塊等來(lái)發(fā)揮預(yù)防及治療CNR 的作用?，F(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可以通過(guò)激活線粒體ATP 敏感性鉀通道（ATP-sensitive potassium channel，KATP）通道來(lái)減輕缺血和減少CNR 的發(fā)生[25]。同時(shí)，在臨床研究中研究者發(fā)現(xiàn)，大劑量使用他汀類藥物后CNR 發(fā)生率明顯低于常規(guī)劑量使用他汀類藥物后的CNR 發(fā)生率[26]。

2.2 非藥物治療

2.2.1 斑塊旋磨與抽吸裝置 研究顯示，人工抽吸裝置應(yīng)用于支架植入前進(jìn)行血栓抽吸可以改善AMI 的再通率，從而預(yù)防CNR[27]。但是人工血栓抽吸裝置存在吸力不足的缺點(diǎn)，對(duì)于高負(fù)荷血栓患者來(lái)說(shuō)，治療效果往往不夠理想，臨床上常用到的AngioJet 血栓抽吸導(dǎo)管可以通過(guò)血液流變學(xué)原理將血栓擊碎然后抽出，被證實(shí)可有效降低PCI 術(shù)前的血栓負(fù)荷量，降低遠(yuǎn)端栓塞及CNR 發(fā)生率[28]。

2.2.2 遠(yuǎn)端保護(hù)裝置 與前述裝置相似，遠(yuǎn)端保護(hù)裝置同樣是減少冠脈遠(yuǎn)端微血栓來(lái)實(shí)現(xiàn)預(yù)防CNR。在相關(guān)研究中，放置遠(yuǎn)端保護(hù)裝置對(duì)于CNR 的防治具有一定的效果，但其研究多與大隱靜脈-冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)相關(guān)，與PCI 相關(guān)的研究相對(duì)較少[29]。目前指南不建議在PCI 中常規(guī)使用遠(yuǎn)端保護(hù)裝置[30]，對(duì)于其安全性及有效性仍需進(jìn)一步研究。

2.2.3 近端保護(hù)裝置 除遠(yuǎn)端保護(hù)裝置之外，近端保護(hù)裝置提供了另一種用于防治微血管栓塞的辦法。近端保護(hù)裝置可以在阻斷近端血流的同時(shí)在遠(yuǎn)端進(jìn)行各種碎片的清除。一項(xiàng)對(duì)于40 例患者使用近端保護(hù)裝置（Proxis 栓子保護(hù)裝置）安全性及可行性的研究[31]顯示，其栓子清除成功率為95.0%，2 例（5.0%）患者發(fā)生主要不良心臟事件：1 例支架內(nèi)晚期血栓形成導(dǎo)致死亡，1 例在部署Proxis 系統(tǒng)穿過(guò)病變前出現(xiàn)非Q 波梗死。但是近端保護(hù)裝置相關(guān)研究的樣本量較少，且該項(xiàng)裝置相關(guān)研究也較少。該裝置本身有明顯局限性，即長(zhǎng)時(shí)間阻斷冠脈血流這本身可能就會(huì)導(dǎo)致CNR 的發(fā)生。

2.2.4 其他非藥物治療方式 除已介紹的三種方式之外，MGuard 支架、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏（intra-aortic bal loon pump，IABP）、超聲聯(lián)合微泡治療以及通過(guò)球囊反復(fù)充放氣來(lái)使心肌適應(yīng)缺血的機(jī)械缺血后處理等方法[32]，但就整體而言，非藥物治療的研究相對(duì)較少，多數(shù)治療方式僅僅針對(duì)預(yù)防遠(yuǎn)端血栓，對(duì)于引起無(wú)復(fù)流的其他原因不能處理，而且其可行性及安全性都不能被完全證實(shí)，其作用相較于藥物治療而言效果較差。

3 小結(jié)

CNR 與梗死面積增大、左心室射血分?jǐn)?shù)降低和心血管預(yù)后惡化明確相關(guān)。在PCI 治療過(guò)程中，應(yīng)考慮各種冠狀動(dòng)脈CNR 的預(yù)測(cè)因素，相比于治療早期預(yù)防CNR 更加重要。盡管現(xiàn)在諸多研究對(duì)于CNR 的預(yù)防及治療提出了很多有成效的方式，但目前對(duì)于此類患者如何管理仍然沒(méi)有明確的指南，需要更多的研究來(lái)進(jìn)一步探索。