兒童青少年強(qiáng)迫癥相關(guān)腦區(qū)磁共振成像的研究進(jìn)展

張 慧 郭素芹

新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院兒童少年精神科，河南新鄉(xiāng) 453002

強(qiáng)迫癥（obsessive-compulsive disorder，OCD）影響了1%～3%的人群，其中超過(guò)一半患者的OCD 癥狀出現(xiàn)在兒童少年時(shí)期，這些患者中超過(guò)40%的個(gè)體在成年后仍有OCD 癥狀[1-2]。目前兒童少年OCD（pediatric OCD，POCD）的臨床癥狀已基本為人所知，但其病理生理機(jī)制尚不清楚。影像學(xué)研究提示，不同年齡段OCD 患者的腦結(jié)構(gòu)和功能存在異常，這些異常參與了OCD 不同癥狀維度的形成。隨著研究腦結(jié)構(gòu)和功能的神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展，與POCD 發(fā)生、發(fā)展間相關(guān)的因素逐漸被發(fā)現(xiàn)，這對(duì)尋找POCD 的生物學(xué)標(biāo)志具有重要意義。本文就POCD 患者相關(guān)腦區(qū)在磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）研究方面的發(fā)現(xiàn)予以綜述，探索POCD 的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。

1 皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)（cortico-striato-thalamo-cortical，CSTC）環(huán)路

CSTC 環(huán)路主要起始于前額葉，其將收集到的信息經(jīng)紋狀體反饋，傳遞到丘腦，最后返回原皮質(zhì)區(qū)。若CSTC 環(huán)路中任一腦區(qū)結(jié)構(gòu)或功能存在缺陷，將可能引起強(qiáng)迫行為和/或思維。CSTC 環(huán)路中的結(jié)構(gòu)和功能障礙已被證實(shí)與POCD 的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制有關(guān)。

額葉約占大腦半球皮質(zhì)的1/3，參與記憶、注意力、言語(yǔ)寫作等，涉及功能較廣泛。額葉功能障礙，尤其是眶額葉的異常，可能與認(rèn)知缺損有關(guān)，可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)反復(fù)思考和重復(fù)行為。多數(shù)研究中，大腦結(jié)構(gòu)和功能MRI 結(jié)果表明，額葉在POCD 的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用。在涉及大腦結(jié)構(gòu)的MRI 研究中發(fā)現(xiàn)，與健康組比較，POCD 患者額葉灰質(zhì)體積減少[3-4]。其中，額下回參與反應(yīng)抑制和情緒加工，并通過(guò)調(diào)節(jié)皮層下的活動(dòng)來(lái)影響患者的行為選擇和執(zhí)行，一些研究者發(fā)現(xiàn)其功能異常可能導(dǎo)致強(qiáng)迫行為[5-6]。為了進(jìn)一步檢測(cè)大腦發(fā)育和成熟的共同軌跡，通過(guò)1616 例OCD 患者和1463 名健康對(duì)照者的T1 加權(quán)MRI 掃描，進(jìn)行大腦結(jié)構(gòu)協(xié)方差網(wǎng)絡(luò)的大規(guī)模調(diào)查，發(fā)現(xiàn)與健康組比較，OCD 患者相關(guān)腦區(qū)，特別是扣帶區(qū)和眶額區(qū)，發(fā)育和成熟的軌跡存在改變，可以為OCD的病理生理學(xué)機(jī)制提供線索[7]。目前關(guān)于POCD 的白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常的研究較少。在一項(xiàng)小樣本的彌散張量成像研究中，采用空間統(tǒng)計(jì)學(xué)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行體素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者胼胝體、雙側(cè)額枕下束等多個(gè)白質(zhì)區(qū)域的微結(jié)構(gòu)缺陷，表明POCD 可能存在潛在的髓鞘改變[8]。這與Lázaro 等[9]對(duì)63 例POCD 患者的彌散張量成像研究結(jié)果具有一致性，該研究還發(fā)現(xiàn)，與健康組比較，以“傷害”和/或“檢查”為主要癥狀的OCD 患者在胼胝體、左前扣帶回和尾狀核的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)異常，而以“污染”和/或“洗滌”為主要癥狀的患者在左中腦、豆?fàn)詈?、腦島存在異常，這提示POCD 患者的白質(zhì)異常可能會(huì)因具體癥狀不同而不同，顯示了本病的臨床異質(zhì)性。此外，有功能MRI 發(fā)現(xiàn)POCD 患者殼核活動(dòng)減少，額回和扣帶回的功能連接降低[5]，提示POCD患者不同腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能存在缺陷及聯(lián)系。在一項(xiàng)全腦網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)分析[10]中發(fā)現(xiàn)，OCD 患者有10 個(gè)處于靜息態(tài)的有效連通性網(wǎng)絡(luò)被嚴(yán)重破壞，主要與額頂皮質(zhì)、基底節(jié)和小腦有關(guān)，而異常的靜息態(tài)功能連接網(wǎng)絡(luò)廣泛分布于大腦，提示其額葉、頂葉皮質(zhì)與基底節(jié)和小腦的信息交流中斷。

紋狀體被認(rèn)為是CSTC 環(huán)路的關(guān)鍵組成部分，紋狀體與習(xí)慣形成和目標(biāo)定向行為有關(guān)，其功能障礙可能導(dǎo)致強(qiáng)迫性思維、無(wú)法學(xué)習(xí)新的活動(dòng)模式，繼而產(chǎn)生強(qiáng)迫行為[11-12]。OCD 患者的紋狀體改變，也在結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究中報(bào)道過(guò)[13-14]。在一項(xiàng)多模式神經(jīng)影像學(xué)研究[15]中發(fā)現(xiàn)，POCD 患者雙側(cè)尾狀核和右側(cè)殼核的灰質(zhì)體積增加。此外，在采用低頻振幅MRI 分析POCD靜息態(tài)的研究發(fā)現(xiàn)，POCD 患者紋狀體殼核區(qū)低頻振幅值降低[12]，但也有與這種發(fā)現(xiàn)不一致的研究結(jié)果[16-17]，可能歸因于病程、用藥史、分析方法、參考標(biāo)準(zhǔn)不一致等。

丘腦是皮層與皮層下核團(tuán)間的重要中繼結(jié)構(gòu)，參與交互信息的處理。丘腦功能障礙可誘發(fā)強(qiáng)迫行為，產(chǎn)生明顯的攻擊性[18]。Jayarajan 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，POCD患者雙側(cè)丘腦前放射、雙側(cè)內(nèi)囊前肢的軸向擴(kuò)散率顯著增高，先前的一項(xiàng)關(guān)于OCD 模型的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究[19]也報(bào)告了丘腦的結(jié)構(gòu)異常。

綜上所述，可知CSTC 環(huán)路中各個(gè)腦區(qū)在POCD的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。多數(shù)研究通過(guò)MRI 檢查的結(jié)果得出CSTC 環(huán)路中腦區(qū)存在結(jié)構(gòu)和功能的異常，但關(guān)于這些腦區(qū)的形態(tài)學(xué)測(cè)量結(jié)果和功能方向變化具有差異性，暫不能明確POCD 患者CSTC 環(huán)路中腦區(qū)具體的變化機(jī)制。

2 頂葉

頂葉是感覺(jué)中樞的重要區(qū)域，負(fù)責(zé)處理消極情緒和數(shù)學(xué)邏輯，參與社會(huì)認(rèn)知及工作記憶。頂葉功能障礙，尤其是角回異常，可引起明顯的認(rèn)知功能障礙，影響視覺(jué)空間記憶、非言語(yǔ)記憶和注意/轉(zhuǎn)換功能[20]。目前關(guān)于OCD 患者頂葉異常的研究很少。采用基于體素的形態(tài)計(jì)量學(xué)對(duì)15 例POCD 患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，其耶魯布朗強(qiáng)迫量表總分與雙側(cè)眶額回和左側(cè)頂上葉灰質(zhì)體積呈顯著負(fù)相關(guān)，提示頂上葉可能是參與POCD 發(fā)病機(jī)制的一個(gè)重要結(jié)構(gòu)[21]。Beucke 等[22]和Gon?alves 等[23]均通過(guò)MRI 技術(shù)發(fā)現(xiàn)POCD 患者可能出現(xiàn)覆蓋額葉-頂葉-邊緣-皮質(zhì)和紋狀體的大規(guī)模腦網(wǎng)絡(luò)損傷，進(jìn)一步支持了POCD 患者大腦頂葉結(jié)構(gòu)和功能異常的假說(shuō)。因此，頂葉異常也可能是POCD 的發(fā)病機(jī)制之一。

3 顳葉

顳葉主要包括顳上回、顳中回、顳下回、海馬回等，參與聯(lián)想、記憶、情緒活動(dòng)和復(fù)雜的認(rèn)知過(guò)程[24]。少數(shù)研究觀察到OCD 患者顳中回體積減少[25]?；虮硇蜑閮?nèi)生子型是本病臨床表型和病因?qū)W因果鏈上可量化的特征，可用于發(fā)現(xiàn)OCD。有研究觀察了OCD及POCD 患者與其未患病的兄弟姐妹所共有的神經(jīng)解剖學(xué)變化，并與健康對(duì)照組進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，OCD 及POCD 患者在尾狀核、丘腦和右側(cè)眶額皮層的相互連接區(qū)域較健康對(duì)照組有顯著的表面擴(kuò)張，其未患病的兄弟姐妹也表現(xiàn)出類似的擴(kuò)張，最明顯的是在雙側(cè)腹內(nèi)側(cè)尾狀核、右側(cè)丘腦枕核和右側(cè)眶額皮質(zhì)。此外，OCD 及POCD 患者與其未患病的兄弟姐妹的右側(cè)楔前葉厚度都有相似的增加，因此，眼窩前額紋狀體和腦后回路的解剖學(xué)改變有望作為OCD 臨床上的一種內(nèi)表型，用于早期發(fā)現(xiàn)OCD 或POCD[26]。

4 小腦

多數(shù)研究結(jié)果還表明，POCD 患者存在小腦結(jié)構(gòu)和功能的異常。小腦參與對(duì)運(yùn)動(dòng)功能的控制，其中小腦小葉Ⅵ、ⅦB 和Ⅷ及小腦齒狀核與運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)之間存在許多閉合回路，參與動(dòng)作規(guī)劃和執(zhí)行。此外，小腦也支持各種語(yǔ)言功能，研究表明，右小腦病變可能損害兒童的語(yǔ)言發(fā)育[27]。Cabrera 等[28]對(duì)患有鏈球菌感染的14 例早發(fā)性POCD 患者與健康組進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，患有鏈球菌感染的早發(fā)性POCD 患者存在小腦灰質(zhì)體積減少。Jayarajan 等[8]也發(fā)現(xiàn)，POCD 患者小腦中腳的軸向擴(kuò)散率顯著增高；右上小腦腳、右下小腦腳等部位的橈側(cè)擴(kuò)散系數(shù)明顯增高，提示小腦可能存在白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變，參與POCD 的形成。早期的一項(xiàng)關(guān)于POCD 的研究中MRI 檢查結(jié)果表明[29]，任務(wù)轉(zhuǎn)換和干擾抑制與額葉、顳頂葉和小腦區(qū)域的激活減弱有關(guān)，并且在多數(shù)認(rèn)知形式的抑制過(guò)程中也表現(xiàn)出小腦注意網(wǎng)絡(luò)功能障礙。與此類似的是2017 年的一項(xiàng)研究[30]，該研究中POCD 患者主要表現(xiàn)為額葉-紋狀體、島葉、小腦區(qū)域共同的激活缺陷，進(jìn)一步表明了小腦在POCD 發(fā)病機(jī)制中的重要作用。

5 結(jié)論與展望

目前已發(fā)表的文獻(xiàn)研究表明，POCD 患者大腦存在多處腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能的異常。本文從這些基于神經(jīng)影像學(xué)的檢查結(jié)果研究中獲取了一定量的信息，但POCD 還有很多問(wèn)題有待探究。

雖然結(jié)構(gòu)缺陷與POCD 發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，但與POCD 患者結(jié)構(gòu)異常相關(guān)的精確形態(tài)計(jì)量學(xué)改變?nèi)圆磺宄?。一些研究的結(jié)果存在爭(zhēng)議性，可能與樣本量大小、臨床癥狀不同、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法不一致等有關(guān)。兒童少年發(fā)育的特殊性，人群對(duì)POCD 認(rèn)識(shí)的不足，以及本病不同癥狀程度存在差異，這些對(duì)研究結(jié)果均有影響。同時(shí)，隨訪存在困難，無(wú)法連續(xù)監(jiān)測(cè)患者由兒童到成年期間大腦連續(xù)的影像學(xué)變化，難以探究各腦區(qū)的結(jié)構(gòu)變化在POCD 發(fā)病機(jī)制中的具體作用，較難發(fā)現(xiàn)不同腦區(qū)異常與POCD 發(fā)生、發(fā)展之間的關(guān)系，這些均需要進(jìn)一步完善研究設(shè)計(jì)并進(jìn)行深入探索。

今后臨床中可基于更具體的研究加強(qiáng)對(duì)POCD病理生理學(xué)機(jī)制的理解。如可減小樣本選取的異質(zhì)性，擴(kuò)大樣本量；采用縱向研究方法，分析POCD 患者神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中或治療前后腦區(qū)結(jié)構(gòu)及功能的動(dòng)態(tài)變化；或采用不同影像學(xué)分析方法對(duì)異常腦區(qū)進(jìn)行分析，如應(yīng)用基于種子點(diǎn)的分析方法，將特定腦區(qū)作為感興趣區(qū)域，檢測(cè)腦區(qū)結(jié)構(gòu)與功能改變之間的相關(guān)性，探索特定腦區(qū)的網(wǎng)絡(luò)連接；或?qū)⑻囟X區(qū)各亞區(qū)作為感興趣區(qū)域，檢測(cè)不同亞區(qū)結(jié)構(gòu)與功能相關(guān)性；從而進(jìn)一步探討POCD 的病理生理機(jī)制，將有助于尋找本病從早期癥狀到全面發(fā)展的轉(zhuǎn)變過(guò)程，為明確診斷提供相關(guān)的影像學(xué)指標(biāo)。此外，將POCD 與其他精神障礙患者進(jìn)行腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能的比較，或聯(lián)合生化學(xué)檢驗(yàn)，有助于為尋找本病的發(fā)病機(jī)制、精準(zhǔn)治療、預(yù)后判斷提供可靠證據(jù)。