加速康復外科中麻醉與圍手術期管理的藥物基因組學研究進展

馬黎娜 郭海云 麻玉梅 聶 煌▲

1.空軍軍醫(yī)大學研究生院，陜西西安 710000；2.空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院麻醉與圍術期醫(yī)學科，陜西西安 710000

加速康復外科是涉及多學科合作的圍手術期醫(yī)學，過去的20 年間在我國取得飛速發(fā)展。在循證醫(yī)學指導下合理應用多種藥物進行多模式鎮(zhèn)痛、精準麻醉深度管理和重要臟器功能維護等是麻醉與圍手術期管理的核心措施。由于個體差異造成患者對標準干預措施反應不同是加速康復外科實施過程中面臨的挑戰(zhàn)[1]。造成個體對藥物不同反應的原因主要包括環(huán)境、心理、遺傳差異等，藥物基因多態(tài)性是造成藥物反應個體差異的重要遺傳因素。

基因多態(tài)性是一個生物群體中同時存在2 種或2 種以上不連續(xù)的變異基因型或等位基因，可分為DNA重復序列多態(tài)性、DNA 片段長度多態(tài)性和單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）三大類。其中最常見的SNP 是指單個堿基的替換，具備易于自動化及批量化檢測的優(yōu)勢。藥物代謝酶、轉運蛋白、受體和藥物作用靶點的基因多態(tài)性是引起個體差異的重要原因。而藥物基因組學可通過基因檢測技術測定針對特定藥物的特定基因位點，為依據(jù)個體遺傳特征優(yōu)化藥物和劑量選擇提供指導，實現(xiàn)提高療效、降低副作用的目的[2]。

1 圍手術期常用鎮(zhèn)痛藥物

1.1 阿片類藥物

阿片類鎮(zhèn)痛藥物是控制圍手術期疼痛、減少手術應激反應和加速康復所必不可少的。阿片類藥物的基因多態(tài)性主要通過代謝酶[細胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）家族、兒茶酚-O-甲基轉移酶（catechol-omethyl transferase，COMT）、尿苷二磷酸葡醛酸轉移酶（uridine 5-diphosphate glucuronosyltransferase，UGT）等]、轉運蛋白（ABCB1 等）和靶受體（OPRM1等）三方面的遺傳差異性來影響患者對阿片類藥物的反應差異。

1.1.1 代謝酶基因多態(tài)性 代謝酶基因多態(tài)性指一個或多個等位基因發(fā)生突變而產生的遺傳變異，可引起代謝酶活性的變化，或引起蛋白酶部分甚至全部消失。具有某些基因的等位基因的個體根據(jù)酶的功能可以分為4 種代謝類別：超快代謝型、快代謝型、中間代謝型和弱代謝型。

P450 酶系屬于氧化酶超級家族的一種膜蛋白，參與45%～60%常用藥物的體內代謝或轉化過程。CYP3A4 已發(fā)現(xiàn)至少有40 個等位基因，CYP3A4*1G突變引起CYP3A4*1G 酶活性改變，進而引起阿片藥物藥代動力學改變。CYP2D6 是一種被研究較深入的CYP450 酶，有80 多個獨特的等位基因，不同個體間CYP2D6 酶活性可能達10 000 倍差異。

COMT 是一種存在于神經末梢的酶，可降解兒茶酚胺類遞質。Zhang 等[3]發(fā)現(xiàn)攜帶COMT 酶基因ACCG的患者術后1～2 d 鎮(zhèn)痛需消耗更多的芬太尼。

UGT 是體內進行生物轉化時最重要的酶之一，嗎啡60%～80%是經過UGT2B7 酶代謝。Bastami 等[4]研究40 例婦科手術患者UGT2B7 基因C802T 位點的多態(tài)性對嗎啡鎮(zhèn)痛效果的影響發(fā)現(xiàn)，UGT2B7802CC 型患者比TT 型所需嗎啡劑量更低。

1.1.2 轉運體基因多態(tài)性 藥物轉運體在體內各組織器官的不同分布和基因多態(tài)性導致藥物在吸收、分布、代謝及排泄的過程中產生顯著的個體差異。ABCB1是一種三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）結合盒轉運體，負責跨膜（包括血腦屏障）轉運各種分子，是多耐藥轉運體家族的成員。ABCB1 通過血腦屏障轉運各種阿片類鎮(zhèn)痛藥，其特異的多態(tài)性與這些藥物鎮(zhèn)痛作用的變化有關。一項肺癌根治術研究顯示，這些特異性SNP 可導致轉運體活性降低，患者在術后消耗明顯較高劑量的舒芬太尼才能達到滿意的鎮(zhèn)痛效果[5]。

1.1.3 受體基因多態(tài)性 阿片類藥物主要通過μ 受體、к 受體及δ 受體發(fā)揮作用。目前用于圍手術期阿片類藥物主要是μ 受體激動劑，由OPRM1 編碼，其遺傳變異與阿片類藥物鎮(zhèn)痛和依賴性密切相關[5]。迄今已在人類OPRM1 基因中發(fā)現(xiàn)超過250 個SNP。rs1799971 位點的A118G 多態(tài)性研究的最為充分，該SNP 導致氨基酸被取代，從而改變受體上的N-連接糖基化位點。Tan 等[6]發(fā)現(xiàn)攜帶變異型118G 比野生型118A 等位基因的患者需要使用更多的嗎啡，疼痛評分更高；另外癌癥患者鎮(zhèn)痛效果不佳與OPRM1 甲基化有關，導致對阿片類鎮(zhèn)痛作用的反應降低。長期或大劑量使用阿片類藥物與受體的高甲基化和下調相關，證實了其藥物耐受機制[7]。

1.1.4 常用阿片類藥物的基因多態(tài)性 嗎啡是圍手術期鎮(zhèn)痛的經典藥物，Hajj 等[8]發(fā)現(xiàn)p-糖蛋白轉運體ABCB1 的C3435 基因位點突變TT 型患者術后鎮(zhèn)痛所需嗎啡用量遠低于CC/CT 型患者，更易產生嗎啡所致的呼吸抑制，延長住院時間。而受體OPRM1 突變GG 基因型患者通常比野生型A 等位基因型患者需要更高劑量的嗎啡來達到相似的鎮(zhèn)痛水平[9]。

舒芬太尼在術中麻醉維持及術后靜脈自控鎮(zhèn)痛中的應用十分廣泛。李力等[10]研究發(fā)現(xiàn)為達到下腹術后同等鎮(zhèn)痛效果，CYP3A4*1G/*1G 基因型患者需要的舒芬太尼用量比CYP3A4*1/*1 和CYP3A4*1/*1G基因型患者都少。陳思等[11]研究120 例患者喉癌術后舒芬太尼鎮(zhèn)痛效果，OPRM1A118G 基因的突變純合子GG 型患者對舒芬太尼需求量大于野生型純合子AA 型和突變型雜合子AG 型患者。

常用于術后鎮(zhèn)痛的曲馬多是一種由CYP2D6 酶活化的前藥，代謝為活性代謝物O-去甲基曲馬。研究顯示曲馬多在術后48 h 內對具有CYP2D6 多態(tài)性的患者鎮(zhèn)痛效果不佳，藥效也受超快代謝型和弱代謝型個體表型的影響，在超快代謝型個體中可能會出現(xiàn)呼吸抑制的不良反應[12]。

羥考酮主要由CYP450 酶代謝，小部分也由UGT代謝。CYP3A4 介導初級代謝途徑，占羥考酮總轉化率的50%以上。一項針對癌癥患者的研究指出CYP3A的差異性影響了患者對羥考酮的鎮(zhèn)痛效果[13]。

術后惡心嘔吐是阿片類鎮(zhèn)痛最常見的副作用，多巴胺D2 受體TaqIA 多態(tài)性與早期術后惡心嘔吐發(fā)生有關[14]；μ-阿片類藥物受體的多態(tài)性影響了阿片藥物本身導致的包括術后惡心嘔吐在內的副作用[15]；Sugino等[16]證明OPRM1 基因中特定的SNP 型可能影響了個體對阿片類藥物的反應和造成了術后惡心嘔吐的嚴重性。

1.2 非甾體類抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）

NSAIDs 作為圍手術期最常用的非阿片鎮(zhèn)痛藥物之一，也是加速康復外科中多模式鎮(zhèn)痛的重要組成部分，其作用機制為抑制前列腺素的產生和減少隨后的傷害性感受和腫脹及組織損傷。大部分的NSAIDs 都是通過CYP450 酶系代謝，即CYP2C8 和CYP2C9。攜帶野生型基因CYP2C8*1 或CYP2C9*1 的患者藥物代謝正常，而攜帶等位基因CYP2C8*2 或*3，CYP2C9*2或*3 的慢代謝者分別導致NSAIDs 底物的失活減少50%和15%[17]，由于藥物清除率減慢使得血藥水平異常增高，導致在常規(guī)劑量NSAIDs 作用下產生異常毒性反應。因此建議此類基因型的慢代謝患者初始應給予正常劑量NSAIDs 的一半，以避免發(fā)生心血管和胃腸道的不良事件。

2 靜脈麻醉藥

作為麻醉與圍手術期最常用的短效靜脈麻醉藥之一，丙泊酚的代謝途徑是通過肝臟CYP2B6 酶代謝和UGT1A9 進行O-葡萄糖醛酸化。攜帶CYP2B6*4等位基因患者的藥物清除率降低從而增加了藥物易感性，即使常規(guī)劑量也可能導致藥物毒性[18]，等位基因CYP2B6*6 也可引起患者血漿藥物水平和劑量需求的差異[19]。UGT1A9，766G＞A 的多態(tài)性影響葡萄糖醛酸化，增加了丙泊酚不良反應的風險。此外，患者對丙泊酚敏感性的廣泛差異性也可歸因于更多基因，例如編碼GABAA 目標受體的基因變異等[20]。

3 吸入麻醉藥

目前關于遺傳變異對吸入麻醉藥效應影響的證據(jù)有限，且鮮有基于人群的研究。吸入麻醉藥物特殊之處在于大多經肺排除，很少經肝腎代謝（＜5%）。一項兒童接受七氟醚麻醉的研究表明遺傳變異可影響小兒吸入麻醉后的躁動，內含子A/G 中GABRgamma2-核苷酸3145 位置為AA 的患兒比非AA 組出現(xiàn)術后躁動的概率更低[21]。吸入麻醉藥的副作用惡性高熱與Ryanodine 受體基因相關，Tyr522Ser 基因型患者吸入七氟烷后更容易誘發(fā)惡性高熱[22]。Lacassie 等[23]發(fā)現(xiàn)MTHFR 編碼基因的突變使其編碼的酶不耐熱，從而接受NO2麻醉后易引發(fā)彌漫性脊髓病變。

4 神經肌肉阻滯劑

加速康復外科協(xié)會指南建議使用短效神經肌肉阻滯劑[24]。琥珀膽堿通過丁酰膽堿酯酶（butyrylcholinesterase，BCHE）在血漿和肝臟中代謝，與野生型等位基因患者比較，具有突變等位基因（BCHE*FS126，BCHE*I3E4-14C 和BCHE*328D）的患者肌肉松弛時間更長[25]，增加術后并發(fā)癥，甚至延長住院時長。

伴隨特異性拮抗劑舒更葡糖鈉在臨床的應用，非去極化肌松劑羅庫溴銨在加速康復外科中凸顯出更多優(yōu)勢。Mei 等[26]證明SLCO1B1 和ABCB1 基因變異可能影響羅庫溴銨的作用，而ABCB1rs1128503C＞T基因型是影響羅庫溴銨效能的主要因素。肝臟轉運體蛋白OATP1B1388A/G，等位基因G 攜帶者的肌松作用時間明顯長于AA 型野生基因患者，說明該突變可以使該轉運體轉運功能減弱，使羅庫溴銨血漿清除率降低，延長了羅庫溴銨的作用時間[27]。

5 止吐藥

術后惡心嘔吐是術后鎮(zhèn)痛最常見的副作用，加速康復外科臨床路徑中建議對高風險人群采用多種藥物進行術后惡心嘔吐的預防，提高患者舒適度、促進術后康復。5-羥色胺3（5-hydroxytryptamine，5-HT3）受體拮抗劑是預防術后惡心嘔吐的一線用藥，5-HT3B 受體的基因多態(tài)性與昂丹司瓊預防術后惡心嘔吐的效果有關[28]。

6 結論與展望

大量研究結果顯示，通過藥物基因組學測試在用藥前評估患者對藥物的反應，可以指導加速康復外科實踐中治療藥物的應用，降低毒副作用，獲得更好的療效[2-8]。根據(jù)結果篩選出那些可能對藥物治療反應不佳、不良事件風險高或藥物成癮風險高的患者，調整治療方案和藥量，可以避免醫(yī)療資源不合理分配，降低圍手術期管理的成本。醫(yī)師可以利用患者特征（身高、體重、年齡等），藥物基因型測試，藥代動力學/藥效學參數(shù)確定用藥方案。Yoshida 等[29]用這種方法開發(fā)了預測術后芬太尼劑量需要量的公式，該公式使用了參與阿片類鎮(zhèn)痛作用的幾個基因的患者SNP 圖譜，雖精度較低，但將來會進一步研究與鎮(zhèn)痛藥物劑量、代謝和不良反應有關的SNP，加入新的變量，可以建立更高預測能力的模型。綜上，未來應更深入研究藥物基因組學指導的麻醉及圍手術期藥物治療，以期更好地實現(xiàn)加速康復外科實踐中的個體化用藥。