替羅非班橋接治療靜脈溶栓后急性缺血性腦卒中的研究進展

谷 飛 皮興文

湖北中醫(yī)藥大學(xué)鄂州市中醫(yī)醫(yī)院，湖北 鄂州 430000

2019 中國腦卒中防治報告顯示，腦卒中是中國成人死亡的最主要病因，有很高的致死率和致殘率。急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）又稱急性腦梗死，主要是由于腦部血液量供應(yīng)不足，局部腦組織產(chǎn)生缺血缺氧性壞死，進而出現(xiàn)神經(jīng)功能受損的癥狀［1］。AIS 是腦血管疾病中最常見的類型，全世界每年約有1 500 多萬的新增腦血管患者，具有起病急、病程進展快的特點［2］。AIS 在臨床上的表現(xiàn)由梗死灶的大小和梗死部位決定，主要表現(xiàn)是局灶性的神經(jīng)功能受損，如吐字不清、飲水嗆咳、肢體乏力或麻木等，部分可伴有頭痛頭暈、昏迷等全腦癥狀。AIS目前最有效的治療方法是在發(fā)病4.5 h時間窗內(nèi)進行靜脈溶栓治療，使閉塞或狹窄的血管再通，從而最大限度地挽救缺血半暗帶，改善患者的結(jié)局。目前靜脈溶栓是恢復(fù)腦血管暢通的主要措施，阿替普酶和尿激酶是主要榕栓藥物。但使用阿替普酶溶栓治療后仍有14%～34%的再閉塞率［3］，且有73%的患者可能出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化現(xiàn)象［4］，其機制可能與血栓再形成、血栓遷移有關(guān)［5］。對于超出時間窗的AIS 患者，如進行靜脈溶栓治療將會增加其出血風(fēng)險，且并不會增加大動脈閉塞患者的血管再通率［6-7］。研究已證實在治療靜脈溶栓后的血管再閉塞中，抑制血小板聚集、防止血栓形成是靜脈溶栓治療AIS患者病情再次進展的關(guān)鍵，且相關(guān)指南也建議可在溶栓治療后的限定時間內(nèi)及時使用抗血小板聚集藥物［8］。目前，阿司匹林和氯吡格雷是臨床上最常用的兩種抗血小板藥物，主要通過阻斷前列腺素的合成或阻斷信號傳導(dǎo)發(fā)揮作用［9］，但這類藥物的作用是非選擇性的、不可逆的，研究顯示在靜脈溶栓后24 h內(nèi)應(yīng)用阿司匹林會增加顱內(nèi)出血風(fēng)險［10］。替羅非班作為一種全新的抗血小板藥物，是糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑，可選擇性地與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體可逆性結(jié)合，抑制血小板聚集，防止血栓形成，具有起效快、半衰期短、安全性較高等特點［4，11］。替羅非班在心血管疾病中的應(yīng)用已得到證實［12］，但在AIS中的應(yīng)用存在較大爭議，本文通過對替羅非班在AIS中應(yīng)用的相關(guān)研究進行系統(tǒng)性的回顧和總結(jié)，以期為臨床應(yīng)用提供有價值的參考。

1 AIS的發(fā)生機制

AIS 的發(fā)生與腦血流量密切相關(guān)，正常人腦血流量為50～55 mL/（100 g·min），當人腦流量降為10 mL/100（g·min）時，提示患者大腦處于低灌注狀態(tài)，神經(jīng)細胞正在大量死亡。大腦低灌注是造成AIS的重要原因，其中大腦局部的缺血缺氧使內(nèi)皮細胞功能紊亂，可導(dǎo)致血-腦脊液屏障的通透性增高，引起炎癥反應(yīng)。血-腦脊液屏障微小血管通透性的增高是缺血性腦卒中的標志性病理變化之一［13］。當血-腦脊液屏障的通透性增高時，血液中的細胞因子及一些物質(zhì)（如水、Na+、Cl－等）進入腦實質(zhì)，引起腦水腫及炎癥反應(yīng)，造成組織損傷［14］。當腦的供血動脈閉塞或狹窄使血流停滯或血流速度減慢，則會導(dǎo)致紅細胞和血小板發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，加劇血管堵塞［15］。

缺血半暗帶是指腦核心缺血部分跟正常腦組織之間存在的一些密度偏低的水腫缺血帶。該部位的腦組織處于缺血缺氧狀態(tài)，但并未死亡，仍有恢復(fù)的希望。因此，拯救缺血半暗帶對于AIS的治療至關(guān)重要，一旦恢復(fù)缺血區(qū)腦組織的血流灌注，患者的癥狀就會得到明顯改善?，F(xiàn)階段溶栓治療被認為是能夠改善AIS患者預(yù)后的最有效措施，其中阿替普酶是發(fā)病4.5 h內(nèi)使用的標準溶栓藥物。然而在治療過程中，溶栓藥物會損傷血管內(nèi)皮因子，激活血小板，可誘發(fā)再次閉塞風(fēng)險，從而加重病情。因此，溶栓后若無禁忌證，抗血小板治療尤為重要［16］，但目前對于靜脈溶栓后的抗血小板治療并未得到確切的方案［17-18］。

2 替羅非班的藥理作用

血管內(nèi)皮因子損傷，血小板的活化、黏附以及聚集的過程是人體內(nèi)動脈血栓形成中的重要環(huán)節(jié)，血小板凝聚關(guān)鍵在于纖維蛋白原與血小板受體進行結(jié)合。巨噬細胞和血小板的表面是糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體最主要分布的地方，一般情況下該受體與纖維蛋白原的親和力較低，并不會自發(fā)地聚集在一起。然而，當血小板被激活時，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體將會進一步表達，對纖維蛋白原的親和力增加，從而使血小板聚集，血栓形成［19］。替羅非班作為一種全新的抗血小板聚集藥物，能與血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體進行可逆性結(jié)合，進而阻斷該受體與纖維蛋白原的結(jié)合，阻止血小板激活，最終達到預(yù)防血栓形成的目的［20-24］。替羅非班屬于小分子量藥物，經(jīng)靜脈給藥，起效快，衰變周期短。研究表明，臨床治療過程中停藥后血小板功能可迅速完全恢復(fù)［25-28］。

3 替羅非班對AIS患者的臨床作用

隨著臨床研究的不斷發(fā)展，替羅非班在急性腦血管疾病中的應(yīng)用受到廣泛關(guān)注，臨床上逐步采用替羅非班聯(lián)合靜脈溶栓治療AIS。目前，替羅非班聯(lián)合靜脈溶栓用于治療AIS患者的效果并不相同。研究表明替羅非班聯(lián)合靜脈溶栓治療是安全有效［29-31］。LIN等［32］研究表明，靜脈溶栓聯(lián)合替羅非班治療后AIS患者的血管再通率顯著提高，神經(jīng)功能缺損癥狀得到有效改善。魏麗紅等［33］研究證實，替羅非班聯(lián)合阿替普酶治療可以顯著減少超早期腦梗死患者缺血半暗帶，拯救患者的生命。KELLERT和LI等［34-35］研究發(fā)現(xiàn)替羅非班橋接治療AIS后既沒有減少腦梗死病灶體積，而且仍能導(dǎo)致患者發(fā)生顱內(nèi)出血。

研究表明，靜脈溶栓聯(lián)合替羅非班治療能控制病情惡化、減小梗死部位體積，增強AIS患者的臨床療效，且不會增加患者的出血率和病死率［36-38］。SEITZ等［39-43］對替羅非班在靜脈溶栓后的AIS 患者治療中的應(yīng)用進行了一系列研究，結(jié)果顯示替羅非班聯(lián)合靜脈溶栓治療可以改善腦血管再通的情況，減少腦缺血病灶的體積。孫原等［44］對發(fā)病4.5 h 內(nèi)AIS 行阿替普酶靜脈溶栓后再閉塞的患者予靜脈泵入替羅非班治療［首劑5 μg/kg 靜脈推3 min，續(xù)以0.075 μg/（kg·min）靜脈持續(xù)泵入24 h］和常規(guī)治療，結(jié)果顯示替羅非班組24 h、7 d 時NIHSS評分均較常規(guī)組低，表明替羅非班治療AIS阿替普酶靜脈溶栓后再閉塞有效、安全。近年來，越來越多的研究者將替羅非班用于AIS靜脈溶栓后的橋接治療中。WANG 和MITSIAS等［45-46］研究顯示，時間窗內(nèi)靜脈溶栓治療后給予替羅非班治療，比傳統(tǒng)的抗血小板藥物治療更能改善腦血管疾病患者的預(yù)后，且不會增加出血率及病死率。徐國強等［47］研究了替羅非班用于靜脈溶栓橋接取栓治療AIS的療效，結(jié)果顯示橋接替羅非班治療后血小板聚集率、病死率、神經(jīng)功能缺損評分均降低，而肢體功能和生活質(zhì)量評分卻升高。以上研究表明，替羅非班用于靜脈溶栓術(shù)后患者不僅可顯著抑制血小板聚集，改善神經(jīng)功能缺損情況及肢體功能，降低病死率，增加血管再通率，還可改善患者的遠期預(yù)后，且安全有效。

替羅非班在AIS 靜脈溶栓后橋接治療不同時間點上的效果是否有所不同？LIU 等［48］將240 例急性缺血性腦卒中患者在靜脈溶栓治療結(jié)束后2 h內(nèi)（A組）、2～＜12 h內(nèi)（B組）、12～＜24 h 內(nèi)（C 組）予靜脈注射替羅非班，常規(guī)阿替普酶靜脈溶栓作為對照組，結(jié)果顯示A、B、C 3 組患者7、14 d NIHSS 評分下降程度均優(yōu)于對照組，3個月后3組mRS評分0～2分患者比例均高于對照組，但3組間出血率及病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明替羅非班橋接治療AIS 靜脈溶栓治療在不同時間節(jié)點上效果似乎并無太大差異。然而目前對于這方面的臨床研究較欠缺，缺少比較強有力的論據(jù)。對于替羅非班使用的最佳時間，未來仍需進行大樣本多中心的臨床試驗論證。

目前只有一部分的AIS 患者可以在時間窗內(nèi)進行血管內(nèi)溶栓治療，對于超時間窗、非大血管病變的患者，只能采用以抗血小板治療為主的保守治療。賈曉濤等［49］將28例超溶栓時間窗（發(fā)病時間4.5 ～9.0 h）的非大血管病變的AIS患者給予替羅非班靜脈泵入，持續(xù)48 h治療。結(jié)果表明，替羅非班的使用能降低治療14 d 后的NIHSS 評分，提高治療3個月后的Barthel 指數(shù)評分，同時并未增加出血風(fēng)險。PHILIPPS等［50］研究納入35例腦卒中患者予以替羅非班治療，其中14例為大動脈閉塞型，21例為小血管閉塞型，結(jié)果顯示小血管閉塞的腦卒中患者中NIHSS 評分得到明顯改善。以上研究表明，替羅非班治療超溶栓時間窗、非大血管病變的急性缺血性腦卒中患者具有較好的有效性和安全性。因此，對于超時間窗、非大血管病變的非靜脈溶栓患者，替羅非班不失為一個合適的選擇。值得注意的是，上述研究采樣大多為小樣本，未來仍需更多的大樣本研究以獲得更加科學(xué)、合理和有力的論證。

不難發(fā)現(xiàn)，以上研究在利用替羅非班進行AIS靜脈溶栓治療后的橋接治療時，使用劑量都是微小的。通常，替羅非班的低劑量使用可提高AIS患者的血管再通，但這個結(jié)論由于安全問題，其推行使用需謹慎。不同劑量的替羅非班在心血管疾病治療方面有不同的治療效果已得到證實［51］。然而，對于AIS患者靜脈溶栓后使用不同劑量的替羅非班對神經(jīng)功能影響的研究卻鮮有人為。隨著臨床對腦血管疾病的研究進展，替羅非班在其中的應(yīng)用越來越受到關(guān)注，而汪娜［51］的研究也為替羅非班治療靜脈溶栓后AIS患者的研究提供了新思路，為未來AIS的研究提供了更多的臨床參考。

應(yīng)用替羅非班的一個問題是可能會引起血小板減少癥，研究表明替羅非班在心肌梗死患者的使用中出現(xiàn)了極重度血小板減少癥［52］。相關(guān)報道表明，降低血小板減少癥的發(fā)生可使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑［53-54］，但在腦血管疾病中卻極少出現(xiàn)血小板減少的情況［55］。但總的來說，目前臨床上有關(guān)替羅非班橋接治療AIS靜脈溶栓后的研究結(jié)果仍存在爭議，其在臨床治療中的安全性和有效性仍有待進一步的研究。因此，在AIS 溶栓后的治療中，有效避免再出血顯得尤為關(guān)鍵。

血管內(nèi)皮細胞損傷是血栓形成的基礎(chǔ)，替羅非班除可阻斷糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體與纖維蛋白原結(jié)合外、防止血栓形成，還具有穩(wěn)定內(nèi)皮細胞的作用［56-57］。替羅非班作為新型抗血小板聚集藥物，大量的臨床研究已證實其在缺血性腦血管疾病中的安全性和有效性，但仍有部分研究表明替羅非班的橋接治療會增加出血風(fēng)險?，F(xiàn)階段替羅非班在AIS 治療中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不十分充分，大多數(shù)研究以回顧性分析為主，樣本量較小，選擇偏倚可能性較大。因此，為了進一步驗證替羅非班橋接治療AIS靜脈溶栓后的作用，仍需進行大量的大樣本臨床研究。