中西醫(yī)結(jié)合防治原發(fā)性肝癌研究進展

孟喚男，趙麗，劉柳，劉建軍*

(1.上海中醫(yī)藥大學，上海 201203；2.上海健康醫(yī)學院，上海 201318；3.上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院核醫(yī)學科，上海 200127；4.上海市胸科醫(yī)院核醫(yī)學科，上海 200030)

2018年12月發(fā)布于《全球癌癥統(tǒng)計報告》中的最新癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明[1]：原發(fā)性肝癌的發(fā)病率排名第六，死亡率排名第四。全球范圍內(nèi)的肝癌主要集中東南亞不發(fā)達地區(qū)，2018年新發(fā)肝癌病例中，我國的肝癌病例約占全球病例的一半，男性多于女性，比例為2.5∶1。根據(jù)病理學分類主要有肝細胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)與肝內(nèi)膽管細胞癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma ，ICC)，其中85%～90%是肝細胞癌，主要病因為病毒感染(HBV病毒與HCV病毒)、黃曲霉素、飲酒、代謝綜合征等，通常起病隱匿，早期無明顯癥狀，多數(shù)病人診療時，疾病已發(fā)展到中晚期，患者往往錯過治療的最佳時期，導致預后較差，病死率高。因此，早期診療肝癌極為重要，中西醫(yī)結(jié)合治療是符合當今國情的治療方法，本文就原發(fā)性肝癌的中西醫(yī)結(jié)合防治肝癌的研究進展狀況做一綜述。

1 原發(fā)性肝癌的西醫(yī)學治療現(xiàn)狀

目前我國肝癌的患者治療手段是依據(jù)當前的中國國情，本國肝癌的疾病特征，由中華人民共和國衛(wèi)生和計劃生育委員會醫(yī)政醫(yī)管局發(fā)起制定的方案-《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[2]，主要治療方法有手術治療(肝切除術，肝移植術)、局部消融治療、經(jīng)動脈化療栓塞(Transarterial chemoembolization，TACE)治療、放射治療、全身治療等，在臨床中常常運用一種或者多種治療手段，每種方法各有其優(yōu)缺點，要根據(jù)病人自身的特點“量體裁衣”制定出合理的方案。

1.1 手術治療

肝癌的手術治療，是能夠?qū)崿F(xiàn)徹底根治癌癥及使病人獲得長期生存的最佳手段，主要包括肝移植手術及切除術，主要適用于腫瘤包膜完整，無轉(zhuǎn)移的早期肝癌患者。但是，手術治療價格昂貴，并且肝臟供源不多，肝臟移植適應標準嚴格，常常使手術治療不能成為常規(guī)的治療手段。此外有研究顯示，對肝癌實施外科手術后，患者的生存率并沒有明顯延長，并且還增加了腫瘤的復發(fā)率[3]。

外科手術治療是早期肝癌的首選方法，但是大部分就診患者，中晚期病人占的比例高，能夠進行手術的機會小。此時，非手術療法在肝癌的治療中發(fā)揮著重要作用。

1.2 局部消融治療

局部消融治療是需要依靠醫(yī)學影像技術對腫瘤進行靶向定位，對機體局部病變部位運用物理或化學的方法直接消滅腫瘤組織的治療方法，是針對中晚期肝癌病人手術治療的一種可根治肝癌的療法。該手段具有創(chuàng)傷小，療效確切，且對肝功能無明顯損傷特點，常規(guī)的消融方法主要以射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)為主要治療手段。系統(tǒng)評價分析以及長期研究結(jié)果表明RFA可使患者獲得根治性的療效，是不能手術治療早期肝癌首要選擇的治療方法[4]。但對于大的肝癌病灶，RFA治療后局部較易復發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高是其面臨的主要困境。

1.3 TACE

TACE術是將化療藥物與栓塞劑混合物注入到為肝癌供血的動脈進行阻斷，使藥物在腫瘤局部聚集，誘導腫瘤組織壞死，進而發(fā)揮療效。近年來，多項循證醫(yī)學證據(jù)表明，目前TACE術是肝癌非手術治療最常用方法之一[5]。另外也有研究表明，它不能提高原發(fā)性肝癌和肝硬化患者的生存率，也不能提高其生活質(zhì)量[6]。因此，對于TACE治療HCC的方法是否真的有效，還需要有待考究。

1.4 放射治療

放射療法是利用放射線治療局部腫瘤的一種方法。隨著精準放療技術的發(fā)展，許多臨床研究證實在肝癌的各個時期都可以運用放療技術[7-8]。雖然放射療法是HCC的有效手段之一，但是接受治療的同時，容易出現(xiàn)放射性肝病(Radiation-induced liver diseases，RILDs)并發(fā)癥，損害肝臟功能[9]。

1.5 系統(tǒng)治療

系統(tǒng)治療又稱“全身治療”，是針對晚期肝癌患者治療的一種手段，患者經(jīng)過有效的治療，它可以減輕腫瘤負荷，改善腫瘤相關癥狀，提高生活質(zhì)量，延長生存時間。目前系統(tǒng)治療的主要方法有分子靶向治療，系統(tǒng)化療，免疫療法。(1)分子靶向藥物治療—目前治療原發(fā)性肝癌的主要分子靶向藥物有索拉非尼、侖伐替尼、瑞戈替尼等藥物，在這些藥物中只有索拉非尼經(jīng)過FDA批準治療晚期肝癌有效的藥物，是晚期肝癌的一線治療方案，但其價格昂貴，并且容易產(chǎn)生消化道癥狀、皮疹、手足反應、全身反應等不良反應及耐藥，使其不能得到廣泛運用。(2)系統(tǒng)化療—常用的化療藥物有鉑類、氟尿嘧啶類、蒽環(huán)類藥物等。由于肝癌細胞對多數(shù)化療藥物不敏感，且容易產(chǎn)生毒副反應，當前國際上尚無標準化療方案，我國推薦使用FOLFOX4 方案，但療效并不令人滿意。(3)免疫療法—主要有適用于索拉非尼治療失敗的晚期肝癌的抗體分子制劑如納武利尤單抗、帕博利珠單抗、伊匹木單等[10-11]，細胞因子分子制劑CIK，細胞免疫治療CAR-T等，這些治療方法均有抗癌療效，但需大規(guī)模臨床試驗進行證實。

2 肝癌的中醫(yī)藥治療現(xiàn)狀

中醫(yī)藥治療是我國特色的傳統(tǒng)醫(yī)學療法，主要針對不能耐受或者不愿接受一線和二線系統(tǒng)治療的肝癌病人，可建議中醫(yī)藥治療。中醫(yī)通過四診合參，分析病因病機，確定證型，給予論治處方，達到個體化精準治療。目前中醫(yī)肝癌診療指南將原發(fā)性肝癌歸為5種證型[12]，①肝郁脾虛型: 以健脾益氣，疏肝軟堅為主要治法，選用逍遙散加減。②肝膽濕熱型:以清熱利濕，涼血解毒治法為主，選用茵陳蒿湯加減。③肝熱血瘀型: 以清肝涼血，解毒祛瘀為治法，選用龍膽瀉肝湯加減。④脾虛濕困型: 以健脾益氣，利濕解毒為主要治法，選用四君子湯合五皮飲加減。⑤肝腎陰虛型：以滋補肝腎，解毒化瘀為主，選用一貫煎加減。然而人體是一個復雜的系統(tǒng)，并不是單一的證型，往往多見寒熱虛實錯雜的證型，臨證需靈活辨證，不可拘泥以上證型。程劍華[13]回顧整理20年期間依靠辨證論治，單用中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌82例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治愈1例，好轉(zhuǎn)12例，穩(wěn)定30例，進展39例；患者中位生存期為7.0月，1、3、5 年生存率分別為41.46% 、14.63% 和6.1%，治療結(jié)果表明單純使用中醫(yī)藥治療肝癌的療效是肯定的，但樣本量少，需要長期臨床大樣本研究。除了傳統(tǒng)口服湯劑以外，我國藥監(jiān)部門已批準了若干相關中藥制劑，比如華蟾素、艾迪注射液、鴉膽子油等，治療原發(fā)性肝癌有一定的療效[14-16]，但是需要進一步規(guī)范化臨床研究以獲得高級別的循證醫(yī)學證據(jù)支持。

3 肝癌的中西醫(yī)結(jié)合治療現(xiàn)狀

目前肝癌的早期以手術治療為主，中晚期以局部消融、TACE、放射治療及系統(tǒng)治療等手段，但是由于受到適應癥，治療費用，不良反應等局限，往往使這些方法難以進行，治療肝癌的效果不佳。單純使用中醫(yī)藥治療肝癌有效率不高，缺乏大樣本數(shù)據(jù)支持。傳統(tǒng)中醫(yī)藥學與現(xiàn)代主流醫(yī)學方法相結(jié)合，貫穿治療肝癌的各個時期，能夠起到減輕癥狀，增效減毒，增強免疫，改善患者的生存率及生活質(zhì)量。

3.1 肝癌早期聯(lián)合中醫(yī)藥治療

防治肝癌癌前病變—肝癌的發(fā)現(xiàn)越早，治療效果越好，甚至在未發(fā)生肝癌病變之前，及早的進行中醫(yī)藥干預能夠有效的防治肝癌發(fā)生，發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，中藥活性成分姜黃素[17]、丹酚酸[18]、槲寄生總堿[19]等通過抑制肝癌發(fā)生的信號通路，能夠防治肝癌癌前病變。中藥復方益脾養(yǎng)肝方通過降低炎癥因子IL-6、TNF-α、TLR4、NF-κB炎癥因子，改善腫瘤微環(huán)境，保護肝功能，防治肝癌癌前病變[20]。張小翠等[21]研究發(fā)現(xiàn)，中藥外敷灌腸護理措施結(jié)合益脾養(yǎng)肝方可明顯改善肝癌癌前病變患者臨床癥狀，改善肝脾功能及生存質(zhì)量。防治術后并發(fā)癥對于已患肝癌的早期在行手術治療的同時，聯(lián)合中醫(yī)藥治療能夠增強患者對手術的耐受力，術前服用中藥重在預防手術后并發(fā)癥，術后聯(lián)合中醫(yī)藥能夠改善癥狀，加速患者康復。術前的中醫(yī)藥運用：因為手術是外來有創(chuàng)性手段，可造成機體正氣大傷，陰陽失衡，內(nèi)環(huán)境紊亂。張瑞明教授[22]認為HCC的根本病機是本虛標實，強調(diào)肝癌早期行手術前當以扶正為主，祛邪為輔。趙素霞等[23]開展臨床研究試驗，運用姑息性手術聯(lián)合玉屏風散輔助治療原發(fā)性肝癌40例患者，連續(xù)治療3個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，手術聯(lián)合玉屏風散后患者肝癌標志物甲胎蛋白(AFP)高爾基體蛋白73(GP73)及鐵蛋白(FER)含量降低，血清Th1 細胞因子腫瘤壞死因子α(TNF-α)與γ干擾素(IFN-γ)含量升高，Th2細胞因子白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)降低，外周血中CD3+、CD4+T淋巴細胞水平及CD4+/CD8+比值升高，結(jié)果表明運用扶正方劑玉屏風散可以提高患者免疫力，降低腫瘤的惡性能力。術后的中醫(yī)藥運用：腫瘤術后患者往往氣血大傷，出現(xiàn)貧血，乏力等癥狀，并且惡性肝癌容易出現(xiàn)復發(fā)情況，及時運用中醫(yī)藥能夠改善術后癥狀，預防復發(fā)。多項研究證明[24-25]，解毒類藥物“華蟾素”常用于肝癌術后，能夠預防肝癌復發(fā)及提高生存率。另外，國醫(yī)大師徐經(jīng)世[26]認為，肝癌術后多以正虛為主，當以扶正氣，調(diào)中州，常用自擬方劑“扶正安中湯”(黃芪，山藥，靈芝等)治療術后病人，改善乏力、納差、失眠等癥狀，效果較好。

3.2 肝癌中期聯(lián)合中醫(yī)藥治療

肝癌中期的一般治療手段有局部消融，放療、TACE術等，采用這些方法的同時往往帶來消化道癥狀，血液系統(tǒng)及全身不良反應等毒性反應，造成機體不能耐受治療，治療效果不佳，此期聯(lián)合中醫(yī)藥能夠增強機體免疫能力，減少肝癌轉(zhuǎn)移及復發(fā)，發(fā)揮增效減毒，加強抗癌作用。(1)中醫(yī)藥聯(lián)合局部消融提高免疫力，減少肝癌復發(fā)。局部消融治療大于7 cm的肝癌，容易面臨局部腫瘤殘留及復發(fā)率高的問題，配合中醫(yī)藥治療相得益彰。臨床研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)扶正方劑四君子湯[27]，肝復樂片[28]聯(lián)合射頻消融治療原發(fā)性肝癌，能夠提高患者的免疫功能，減少殘存瘤體及降低復發(fā)率。(2)中醫(yī)藥聯(lián)合放射療法增加肝臟對放療敏感性，防治放射性肝病。對肝癌患者進行長期的放射治療，會造成癌細胞對放療的敏感性降低，而且較易合并放射性肝病，聯(lián)合中醫(yī)藥治療可以增敏減毒。有研究報道黃芩素[29-30]可以增加肝癌對放療的敏感性，主要機制是調(diào)控癌基因起效，其可以下調(diào)促癌基因VEGF，上調(diào)抑癌基因P53。中醫(yī)學認為放射線當歸于火熱有形之邪，作用于機體后，火熱熏蒸，耗氣傷血，致氣虛血瘀；郁仁存教授[31]提出，腫瘤放化療期間多見氣虛血瘀證，防治則當以益氣活血之法。近年來，多項研究證實[32-34]益氣活血中藥的運用能夠預防放射性肝病的發(fā)生，減輕放射性肝病癥狀。(3)中醫(yī)藥聯(lián)合TACE改善肝功能，減輕術后并發(fā)癥，提高生存率。李卓偉[35]用八珍湯聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌32例，治療效果有效率(82.35%)明顯高于TACE治療的對照組(44.12%)，P<0.05；兩組不良發(fā)應發(fā)生情況比較，聯(lián)合用藥組患者在骨髓毒性、肝功能毒性、消化道毒性等不良反應發(fā)生率(34%)低于對照組(44%)，P<0.05。陳楊等[36]采用回顧性隊列研究方法分析中醫(yī)藥聯(lián)合TACE治療對原發(fā)性肝癌巴塞羅那(BCLC)分期為C期患者157例生存期的影響。將中醫(yī)藥治療作為一種暴露因素，按照肝癌患者接受中醫(yī)藥治療的暴露程度不同劃分為中醫(yī)藥高暴露組(34例)、中醫(yī)藥中暴露組(56例)、中醫(yī)藥低暴露組(35例)、中醫(yī)藥無暴露組(32例)；結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥高暴露組中位生存時間14．412月，0.5、1、2年生存率分別為100%、41.17%、8.8%；中藥中暴露組中位生存時間10.855月，0.5、1、2年生存率分別為60.70%、17.10%、1.78%；中藥低暴露組中位生存時間8.984月，0.5、1、2年生存率分別為45.7%、10.70%、0%；中藥無暴露組中位生存時間7.108月，0.5、1、2年生存率分別為34.37%、6.25%、0%；中醫(yī)藥高中低暴露組及無暴露組相比較，各組間中位時間與生存率差異明顯(P<0.05)。

3.3 肝癌晚期聯(lián)合中醫(yī)藥治療

目前肝癌晚期的治療主要是全身治療，包括分子靶向治療、化療及免疫治療，這些治療藥物的運用，常常存在著毒副反應，患者依從性差，使治療不能繼續(xù)，及時運用中醫(yī)藥治療能夠彌補上述的缺點。(1)中醫(yī)藥聯(lián)合分子靶向藥物能夠增效減毒，改善耐藥。中醫(yī)藥聯(lián)合靶向藥物在增強療效方面:臨床研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用槐耳顆粒[37]能夠延長肝癌晚期的生存率、康萊特[38]增強機體免疫能力，提高生活質(zhì)量、參桃軟堅方[39]能夠抑制腫瘤生長；減毒方面:劉姣萍等[40]基于中醫(yī)“象思維”結(jié)合現(xiàn)在腫瘤血管學理論創(chuàng)立的“清火通絡方”能夠改善肝功能，減輕靶向藥物所致的不良反應、中藥單體黃芩苷[41]通過調(diào)節(jié)腸道菌群，減輕索拉非尼所致的腹瀉癥狀；逆轉(zhuǎn)耐藥:劉棟博士[42]用分子基礎實驗證明了“解毒方”通過調(diào)節(jié)c-FLIP/ERS，改善索拉非尼治療肝癌引起的耐藥現(xiàn)象。(2)中醫(yī)藥聯(lián)合化療改善肝功能，減輕化療后不良反應，協(xié)同抗癌。臨床研究證實中醫(yī)經(jīng)方膈下逐瘀湯[43]、龍膽瀉肝湯[44]聯(lián)合國內(nèi)常用化療方案FOLFOX4能夠減小腫瘤體積，改善肝功能。邢苗等[45]研究發(fā)現(xiàn)扶正固本解毒湯聯(lián)合化療能降低轉(zhuǎn)氨酶，改善肝功能，升高血小板，白細胞，緩解脫發(fā)等不良反應。(3)中醫(yī)藥聯(lián)合免疫治療增強免疫應答，提高帶瘤生存率。張曉軒[46]課題組證實了健脾理氣抑瘤方聯(lián)合CIK細胞療法能夠提高癌患的免疫力，延緩肝癌進展，提高生存率，并進行基礎實驗探討二者發(fā)揮協(xié)同作用的機制，研究發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)合發(fā)揮抗癌的機制可能與上調(diào)P53表達、下調(diào)Bcl-xL表達相關。

4 結(jié)語

目前原發(fā)性肝癌的西醫(yī)學治療手段主要有手術與非手術治療，受到適應癥、治療費用、毒副反應等影響，使這些不能順利開展，單純使用中醫(yī)藥治療肝癌有效率不高。中西醫(yī)聯(lián)合運用能夠全程有效的防治肝癌，發(fā)揮增效減毒，提高生活質(zhì)量，延長生存期等優(yōu)勢。但是中醫(yī)藥治療肝癌的臨床研究樣本量不多，缺乏統(tǒng)一的辨證分型治療標準，無嚴格的隨機對照；另外，關于中醫(yī)藥發(fā)揮療效的機制不清楚，缺乏基礎實驗，這些均阻礙中醫(yī)藥的發(fā)展，使其不能更好的運用推廣。因此，將來還需要更深入的臨床研究，制定統(tǒng)一的辨證分型治療標準，設立多中心、大規(guī)模、隨機雙盲實驗，多開展基礎實驗研究才能更好的運用中醫(yī)藥。