多囊卵巢綜合征病因?qū)W研究進(jìn)展

忽欣怡 安利峰

西北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州 730030

多囊卵巢綜合征（PCOS）是臨床常見的青春期、育齡期女性內(nèi)分泌及代謝異常疾病，其發(fā)病率為5%～10%[1]。臨床主要表現(xiàn)為無排卵、雄激素水平升高、胰島素抵抗、繼發(fā)性胰島素水平升高等，有時(shí)還會誘發(fā)心血管疾病，此外它還增加腫瘤（如子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌）的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者的生理及心理健康。目前PCOS 病因尚不明確，因此無法治愈，其處理的方式方法主要依賴于臨床經(jīng)驗(yàn)，效果并不理想。而病因方面研究結(jié)果多樣，主要以遺傳和內(nèi)分泌因素居多。因此，本文就其病因?qū)W研究進(jìn)行綜述，以期為相關(guān)藥物研發(fā)、臨床預(yù)防和診治提供新思路。

1 遺傳因素

研究表明，家族高度聚集性是PCOS的一大特征，患者一級親屬是PCOS的高發(fā)人群[2]。其家族聚集現(xiàn)象提示遺傳因素在PCOS發(fā)病中起著一定的作用?，F(xiàn)就其中幾個(gè)相關(guān)性較強(qiáng)的基因進(jìn)行論述。

1.1 與雄激素代謝和調(diào)節(jié)有關(guān)的基因

1.1.1 CYP17 基因 CYP17 基因編碼抑制雄激素生物合成的限速酶。研究表明，PCOS患者的CYP17mRNA處于恒定狀態(tài)，卵泡膜細(xì)胞上CYP17 基因表達(dá)增加，從而導(dǎo)致雄激素水平升高[3]。Rahimi 等[4]發(fā)現(xiàn)CYP17 TC基因型頻率在所研究的50例PCOS患者中占比為30%，而在健康人對照組中為15.6%。存在CYP17 TC基因型人群的PCOS 易感性是無此基因型人群的2.31倍（OR=2.31，95%CI=1.04～5.14，P=0.038）。此外，該研究發(fā)現(xiàn)攜帶CYP17 TC基因型的PCOS 女性雌二醇、性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）水平較低，而脫氫表雄酮（DHEA）濃度較高。提示PCOS 與較低的SHBG和雌二醇的血清水平以及較高的DHEA 濃度之間存在關(guān)聯(lián)。

1.1.2 雄激素受體（AR）基因 低重復(fù)CAG 通過提高AR基因的轉(zhuǎn)錄活性,導(dǎo)致雄激素增多癥的發(fā)生[3]。潘莉娜等[5]研究發(fā)現(xiàn)多囊卵巢患者和健康對照組均以攜帶正常AR 基因型rs6152G 為主，但多囊卵巢患者攜帶rs6152A 基因型的比例（29.8%）大于對照組（11.8%），且攜帶rs6152A 基因型位點(diǎn)的人群普遍有較高的LH/FSH 比值，PCOM患者占比81%，提示攜帶rs6152A 基因型的人群比攜帶rs6152G 基因型的人群更易患PCOS。

1.1.3 SHBG 基因 SHBG 基因位于17號染色體（17p13-1p12），編碼373個(gè)氨基酸的多肽，該多肽通過結(jié)合雄激素，特別是睪酮和雌激素來調(diào)節(jié)性類固醇的生物利用度[6]。Abu-Hijleh 等[7]通過實(shí)時(shí)PCR 研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者SHBG 基因rs13894、rs858521 和rs727428次要等位基因頻率較高，且POCS 組和對照組之間有顯著性差異。后續(xù)進(jìn)行多元回歸分析證實(shí)只有rs727428與PCOS 相關(guān)，存在rs727428 基因型的PCOS患者血清SHBG水平低于對照組，提示SHBG 基因是PCOS的候選基因。

1.2 與胰島素抵抗和代謝紊亂有關(guān)的基因

1.2.1 胰島素受體（INSR）基因 目前發(fā)現(xiàn)胰島素基因的可變數(shù)串聯(lián)重復(fù)順序中存在PCOS的一個(gè)易患位點(diǎn)，而INSR 酪氨酸激酶外顯子編碼發(fā)生基因突變時(shí)，影響胰島素作用的發(fā)揮，造成胰島素抵抗[3]。薛晴等[8]發(fā)現(xiàn)人血清胰島素受體基因第17 外顯子1058T位點(diǎn)是PCOS患者的易感基因；且該位點(diǎn)的多態(tài)性與PCOS患者的肥胖程度存在相關(guān)性。

1.2.2 人類抑制素（Resistin）基因 在PCOS患者中發(fā)現(xiàn)與體重指數(shù)（BMI）相關(guān)的Resistin 基因的變化[3]，提示Resistin 基因可能與PCOS患者的肥胖相關(guān)。

1.3 炎癥基因型

Alkhuriji 等[9]研究發(fā)現(xiàn)炎癥因子IL-1β、IL-1ra 與PCOS患者的肥胖有關(guān)，攜帶IL-1β 基因啟動子區(qū)T等位基因（-511）和IL-ra 基因V 等位基因的PCOS患者肥胖風(fēng)險(xiǎn)較高，提示這些等位基因很可能是PCOS患者血清中IL-1β、IL-1ra 水平升高的遺傳基礎(chǔ)，并與PCOS患者的不孕不育相關(guān)。

2 神經(jīng)內(nèi)分泌因素

多囊卵巢綜合征的主要臨床表現(xiàn)為慢性無排卵、高雄激素血癥、高胰島素血癥、促性腺激素的分泌異常等，而這些癥狀與影響PCOS的神經(jīng)內(nèi)分泌因素密切相關(guān)。

2.1 雄激素水平異常

2.1.1 PCOS患者雄激素水平的特征 臨床研究顯示雄激素升高是PCOS的一個(gè)主要特征，60%的PCOS患者都具有高雄激素的表現(xiàn)（鹿特丹定義）[10]。Walters 等[11]通過研究產(chǎn)前雄激素化的嚙齒動物、綿羊和非人靈長類動物PCOS 模型，發(fā)現(xiàn)都表現(xiàn)出雄激素過多、促黃體生成素（LH）分泌過多的臨床特征，以及伴隨排卵功能障礙的許多囊腫樣卵泡的經(jīng)典多囊卵巢表型的發(fā)展。

2.1.2 雄激素過量對與PCOS 特征相關(guān)的大腦回路的影響 目前，大多數(shù)與多囊卵巢綜合征生殖缺陷相關(guān)的腦回路改變已經(jīng)在弓狀核的神經(jīng)元群中被發(fā)現(xiàn)。最近研究較多的兩個(gè)弓狀核群是kisspeptin/神經(jīng)激肽B（NKB）/強(qiáng)啡肽表達(dá)的KNDy 神經(jīng)元和弓狀核GABA能神經(jīng)元。KNDy 神經(jīng)元負(fù)責(zé)脈沖的產(chǎn)生[12]并且與促性腺激素釋放激素（GnRH）神經(jīng)元的性腺類固醇激素反饋密切相關(guān)。最近發(fā)現(xiàn)KNDy 系統(tǒng)的調(diào)節(jié)與雄激素受體AR 介導(dǎo)的活動有關(guān)[13]。在幾種PCOS 動物模型中，KNDy的表達(dá)和回路發(fā)生了微妙的變化。大鼠產(chǎn)前存在睪酮的暴露，會導(dǎo)致促黃體生成素（LH）升高，這與弓狀核中kisspeptin 和NKB 免疫反應(yīng)神經(jīng)元的少量增加有關(guān)[14]。然而，同樣是暴露于睪酮中，在產(chǎn)前睪酮治療的母羊體內(nèi)，強(qiáng)啡肽和NKB 在KNDy 神經(jīng)元中的免疫反應(yīng)性降低，但kisspeptin表達(dá)卻保持不變[15]。雖然有報(bào)道稱PCOS患者kisspeptin 水平有所升高[16-17]，但并不是所有患者都會出現(xiàn)此情況。研究發(fā)現(xiàn)kisspeptin 水平在月經(jīng)稀發(fā)型PCOS患者中升高，但在閉經(jīng)型PCOS患者中未檢測到kisspeptin的升高[18]。雖然KNDy 信號系統(tǒng)在PCOS 中的改變不顯著，但它仍是調(diào)節(jié)GnRH/LH 脈沖發(fā)生器活性的潛力治療靶標(biāo)。而對于弓狀核GABA 能神經(jīng)元，研究表明，產(chǎn)前雄激素暴露后GABA 神經(jīng)元對GnRH 神經(jīng)元的神經(jīng)支配顯著增加[19]。實(shí)驗(yàn)表明，與對照組相比，PCOS患者的腦脊液中GABA 水平升高[20]，提示GABA 信號與PCOS臨床表現(xiàn)的相關(guān)性。

2.1.3 抗苗勒激素（AMH）的升高、神經(jīng)內(nèi)分泌驅(qū)動的雄激素過量與PCOS發(fā)展之間的聯(lián)系 大腦中的AMH信號傳導(dǎo)可能是推動PCOS 病情發(fā)展的又一因素。動物實(shí)驗(yàn)表明，接觸過量的AMH 會導(dǎo)致母體神經(jīng)內(nèi)分泌驅(qū)動的睪酮分泌過剩，并減弱胎盤中睪酮向雌二醇的代謝，從而導(dǎo)致女性胎兒男性化，并在其成年期表現(xiàn)出一系列PCOS 樣生殖和神經(jīng)內(nèi)分泌特征[21]。

2.2 胰島素水平異常

一些PCOS患者，尤其是肥胖患者，會出現(xiàn)胰島素水平升高的情況，提示胰島素水平異?？赡苁荘COS病因之一。研究表明7%～10%的PCOS患者患有2型糖尿病, 其概率是正常人的6倍[22]。胰島素可直接刺激雄激素的產(chǎn)生，并增強(qiáng)CYP17α和其他激素生成酶的活性。在垂體水平也可刺激LH 分泌，并與LH 協(xié)同作用于膜細(xì)胞，增加雄激素的生物合成[23]。高胰島素可能通過增加雄激素水平間接影響下丘腦功能，進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌功能的異常。

2.3 促性腺激素作用異常

排卵是下丘腦、垂體與卵巢通過分泌激素（如GnRH、FSH、LH、雌激素等）形成的調(diào)節(jié)反應(yīng)，下丘腦-垂體-卵巢軸（HPO 軸）在其中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者GnRH 分泌異常，且患者垂體對GnRH的敏感性增加，最終導(dǎo)致垂體分泌過量的LH，卵巢間質(zhì)細(xì)胞及卵泡膜細(xì)胞分泌過多的雄激素，導(dǎo)致無排卵的癥狀持續(xù)存在[24]。

3 環(huán)境與不良生活方式因素

環(huán)境與不良生活方式影響人類健康，PCOS 也不例外。環(huán)境中一些有毒有害物質(zhì)，特別是“環(huán)境內(nèi)分泌干擾物（EED）”，如洗滌劑中含有壬基酚、有機(jī)磷/氯農(nóng)藥等，可通過直接或間接的方式進(jìn)入人體，影響人體激素代謝[25]。研究指出，組織暴露于EED 會導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子（如IL-6、TNF-α）的水平增高,提示EED可通過觸發(fā)炎癥反應(yīng)引起疾病[26]。此外，HPO 軸的任一環(huán)節(jié)只要受其影響均可能導(dǎo)致卵巢、子宮和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能的紊亂，引起胰島素抵抗，增加PCOS發(fā)病率。對于機(jī)體內(nèi)部的環(huán)境，則有胎兒起源學(xué)說：若母體子宮內(nèi)為高雄激素環(huán)境，女性胎兒長期處于此環(huán)境，可導(dǎo)致胎兒青春期表現(xiàn)出PCOS 特征[27]。

4 心理因素

內(nèi)分泌系統(tǒng)的正常工作和部分情感意志有賴于下丘腦的精密調(diào)控，所以精神高度緊張、不良精神刺激、情緒起伏等均能影響機(jī)體內(nèi)分泌功能。王海會等[28]發(fā)現(xiàn)，女性長期處于職業(yè)緊張的狀態(tài)，患PCOS的風(fēng)險(xiǎn)較高，可導(dǎo)致內(nèi)分泌疾病，出現(xiàn)肥胖、2型糖尿病及胰島素抵抗等。長期精神緊張、抑郁、自卑等，使機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)、兒茶酚胺分泌增多，機(jī)體內(nèi)分泌功能紊亂，這些情緒可直接抑制HPO 軸，導(dǎo)致HPO 軸調(diào)節(jié)機(jī)制及卵巢功能紊亂，成為PCOS的誘因。

5 小結(jié)

雖然近年來已有較多關(guān)于PCOS的研究，但因其發(fā)病因素多而雜，具體病因仍未闡明。目前來看，在眾多可能病因中聯(lián)系緊密且研究最多的是遺傳因素和神經(jīng)內(nèi)分泌因素。關(guān)于遺傳因素：①經(jīng)蛋白激酶C 途徑激活劑TPA 處理的人卵巢囊樣腫瘤細(xì)胞，c-fos 顯著增加，可抑制CYP17 基因的轉(zhuǎn)錄從而減少雄激素分泌，之后可深入研究TPA 對CYP17 基因的抑制作用以期用于PCOS的治療；②AR 基因rs6152A 等位基因攜帶者是PCOS的高危人群，之后可深入探索利用此等位基因做臨床篩查，以幫助預(yù)防、診斷PCOS；③很多PCOS 易感基因，如TNF-α 基因、CAG 微衛(wèi)星多態(tài)、SHBG 基因SNP rs1799941 和rs727428、胰島素受體基因第17 外顯子1058T位點(diǎn)等目前僅證實(shí)了其易感性，可繼續(xù)深入研究。關(guān)于神經(jīng)內(nèi)分泌因素：①KNDy 神經(jīng)元信號系統(tǒng)、建立動物模型觀察其神經(jīng)回路信號變化等技術(shù)，對之后研究大有助益；②PCOS患者腦脊液中GABA 水平升高，可作為后續(xù)研究的突破口。此外，生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式的加強(qiáng)也提醒我們必須關(guān)注PCOS患者生活環(huán)境、生活方式、精神心理等方面的因素。

綜上所述，PCOS 臨床診斷與研究需基于多方面考慮，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)、科學(xué)數(shù)據(jù)全面深入綜合分析以得出較為可靠的結(jié)論。