腦深部電刺激術(shù)治療帕金森病作用機(jī)制的研究現(xiàn)狀

王 燕，劉嘉霖，張 鵬，賈雅楠，邢昱晶，胡風(fēng)云

帕金森病是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床表現(xiàn)分為運(yùn)動(dòng)障礙和非運(yùn)動(dòng)障礙。運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)平衡障礙。非運(yùn)動(dòng)障礙癥狀包括自主神經(jīng)功能紊亂、認(rèn)知能力下降、抑郁、感覺(jué)障礙、帕金森病性精神障礙及睡眠障礙。早期藥物治療效果顯著，而長(zhǎng)期治療療效減退，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的癥狀波動(dòng)或異動(dòng)癥，而腦深部電刺激術(shù)可改善帕金森病運(yùn)動(dòng)障礙。現(xiàn)綜述腦深部電刺激術(shù)治療帕金森病的可能作用機(jī)制。

1 腦深部電刺激術(shù)治療帕金森病概述

腦深部電刺激術(shù)是在腦內(nèi)特定的神經(jīng)核團(tuán)植入電極，釋放高頻[1]。Albe等[2]報(bào)道以100～200 Hz頻率刺激丘腦腹中核可改善帕金森病病人震顫癥狀。Benabid等[3]臨床研究證實(shí)，丘腦腹中核腦深部電刺激術(shù)減輕帕金森病病人癥狀方面可達(dá)到與丘腦切開(kāi)術(shù)相同的療效，由此開(kāi)始了腦深部電刺激術(shù)時(shí)代。有研究報(bào)道了完成首例蒼白球內(nèi)側(cè)部腦深部電刺激術(shù)并證實(shí)其能有效改善帕金森病癥狀[4]。一項(xiàng)大規(guī)模臨床研究證實(shí)，丘腦底核腦深部電刺激術(shù)能顯著改善帕金森病病人運(yùn)動(dòng)癥狀，同時(shí)減少多巴胺用量[1]，自此腦深部電刺激術(shù)被批準(zhǔn)用于臨床治療帕金森病。

腦深部電刺激術(shù)在短時(shí)間內(nèi)可明顯改善帕金森病病人運(yùn)動(dòng)癥狀及生活質(zhì)量，不同癥狀緩解時(shí)間不同，靜息性震顫即刻緩解，而肌張力障礙需要數(shù)周才能明顯改善[5]，提示腦深部電刺激術(shù)可能通過(guò)不同通路發(fā)揮作用。目前，腦深部電刺激術(shù)除用于治療帕金森病，還用于難治性癲癇、頑固性疼痛、特發(fā)性震顫、原發(fā)性肌張力障礙的治療。由于腦深部電刺激術(shù)在帕金森病的應(yīng)用最廣，因此對(duì)腦深部電刺激術(shù)機(jī)制的研究主要來(lái)自帕金森病。

2 腦深部電刺激術(shù)治療帕金森病的作用機(jī)制

2.1 從“抑制假說(shuō)”到“干擾理論” 最早關(guān)于腦深部電刺激術(shù)機(jī)制理論是“抑制假說(shuō)”，這一假說(shuō)的基礎(chǔ)是皮層-紋狀體-丘腦運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)環(huán)路，帕金森病病人黑質(zhì)多巴胺耗竭導(dǎo)致丘腦底核和蒼白球內(nèi)側(cè)部放電率增加，進(jìn)而導(dǎo)致丘腦前腹核和外側(cè)核放電率降低，引起運(yùn)動(dòng)不能，腦深部電刺激術(shù)高頻電刺激可阻斷丘腦底核/蒼白球內(nèi)側(cè)部過(guò)度放電從而改善運(yùn)動(dòng)癥狀[6]。之后在此基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)的“干擾理論”認(rèn)為并非丘腦底核和蒼白球內(nèi)側(cè)部放電率增加，而是丘腦底核和蒼白球內(nèi)側(cè)部不規(guī)則放電模式導(dǎo)致基底神經(jīng)節(jié)功能失調(diào)，出現(xiàn)帕金森病癥狀。腦深部電刺激術(shù)的高頻電刺激通過(guò)調(diào)節(jié)丘腦底核與蒼白球內(nèi)側(cè)部異常放電模式發(fā)揮作用，腦深部電刺激術(shù)電刺激軸突產(chǎn)生動(dòng)作電位，且兩次脈沖之間間隔過(guò)短不能恢復(fù)至靜息電位，可減少神經(jīng)元異常放電[7-8]。一項(xiàng)研究為“干擾理論”的作用通路提供了依據(jù)，Whalen等[9]發(fā)現(xiàn)，帕金森病病人較正常人基底節(jié)區(qū)組胺水平升高，1-甲基-4苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MTPT)小鼠模型注射組織胺可調(diào)節(jié)放電節(jié)律同時(shí)改善帕金森病癥狀，而注射高鉀溶液可增加基底節(jié)區(qū)放電頻率但未改善帕金森病癥狀。丘腦底核腦深部電刺激術(shù)可增加小鼠腦內(nèi)內(nèi)源性組胺釋放，通過(guò)下調(diào)組胺受體通道顯著降低，腦深部電刺激術(shù)改善運(yùn)動(dòng)癥狀和調(diào)節(jié)放電模式能力，因此推測(cè)腦深部電刺激術(shù)改善帕金森病癥狀可能通過(guò)刺激內(nèi)源性組胺釋放及下游作用通路，調(diào)節(jié)腦內(nèi)異常放電模式實(shí)現(xiàn)的。

2.2 抑制病理震蕩 正常運(yùn)作的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中可檢測(cè)到振蕩波，一般認(rèn)為振蕩波促進(jìn)空間內(nèi)不同神經(jīng)元之間的動(dòng)態(tài)交流和可塑性。大腦皮層、基底節(jié)、丘腦和小腦之間的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)回路中異常增加的病理β帶振蕩(13～40 Hz)活動(dòng)可能是導(dǎo)致帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀的原因之一，由于正常的β振蕩有助于維持“停止”行為。因此，過(guò)度的β振蕩可能導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)遲緩，其中異常增加的低頻β帶振蕩(13～20 Hz)與肌張力增高和運(yùn)動(dòng)遲緩有關(guān)，而高頻β帶振蕩(21～40 Hz)與“凍結(jié)步態(tài)”關(guān)系密切[10]。腦深部電刺激術(shù)破壞和抑制β振蕩，從而降低運(yùn)動(dòng)遲緩和僵硬程度。一項(xiàng)納入8例腦深部電刺激術(shù)治療帕金森病病人的研究，通過(guò)計(jì)算機(jī)反饋特定針對(duì)腦內(nèi)β振蕩活動(dòng)的閉環(huán)刺激，病人癥狀改善了50%，較傳統(tǒng)的連續(xù)刺激或隨機(jī)刺激獲益更高[11]，同時(shí)證實(shí)抑制病理震蕩在改善帕金森病癥狀中的重要作用。

2.3 神經(jīng)保護(hù)作用 Wallace等[12]研究發(fā)現(xiàn)，予以丘腦底核腦深部電刺激術(shù)預(yù)處理的MTPT組動(dòng)物模型中黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元存活率高于未行腦深部電刺激術(shù)的對(duì)照MTPT組，提示丘腦底核腦深部電刺激術(shù)對(duì)黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元損害具有保護(hù)作用，但具體機(jī)制尚不明確。有研究發(fā)現(xiàn)，腦深部電刺激術(shù)引起腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平增加，推測(cè)腦深部電刺激術(shù)可能通過(guò)產(chǎn)生腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[13]。相關(guān)研究支持異常的免疫反應(yīng)參與帕金森病發(fā)生發(fā)展[14]。Vedam-Mai等[15]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，行腦深部電刺激術(shù)的大鼠接受植入電極高頻電刺激后與對(duì)照組相比，腦內(nèi)活化小膠質(zhì)細(xì)胞明顯減少，提示腦深部電刺激術(shù)中高頻電刺激可能通過(guò)免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。上述研究均為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，存在局限性，由于倫理原因，導(dǎo)致相關(guān)臨床試驗(yàn)較少，針對(duì)神經(jīng)元的新型無(wú)創(chuàng)檢查手段開(kāi)發(fā)可能極大推動(dòng)研究的進(jìn)展。

2.4 促進(jìn)人類(lèi)功能性連接體正?；?隨著神經(jīng)影像學(xué)研究手段的發(fā)展，人們對(duì)大腦功能研究從局部描述逐漸轉(zhuǎn)向交互的大腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)?！叭祟?lèi)功能性連接體”框架對(duì)大腦的各個(gè)部分及相互關(guān)系進(jìn)行全局分析。Hou等[16]對(duì)帕金森病病人進(jìn)行了靜息態(tài)功能磁共振成像檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，帕金森病病人腦內(nèi)存在異常的功能連接模式，晚期帕金森病病人小腦-紋狀體環(huán)路功能連接體增加，而皮層-基底節(jié)連接體減少，且其異常程度與帕金森病病人疾病嚴(yán)重程度有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，腦深部電刺激術(shù)可增加帕金森病病人異常減少的大腦皮質(zhì)-紋狀體之間的功能性連接體數(shù)量，進(jìn)而減少異常增加的紋狀體-小腦之間連接體，調(diào)節(jié)帕金森病病人腦內(nèi)異常功能連接狀態(tài)[17]。Atasoy等[18]研究發(fā)現(xiàn)，人類(lèi)大腦功能網(wǎng)絡(luò)是由諧波模式預(yù)測(cè)的，諧波模式在自然界中無(wú)處不在，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)諧波模式由人類(lèi)大腦皮層的解剖結(jié)構(gòu)，即人類(lèi)連接體控制，稱(chēng)為“連接體諧波”，靜止?fàn)顟B(tài)下腦內(nèi)振蕩網(wǎng)絡(luò)與某些頻率諧波模式匹配。這個(gè)發(fā)現(xiàn)可能解釋了帕金森病病理震蕩與功能連接體模式異常之間的聯(lián)系。進(jìn)一步關(guān)于腦深部電刺激術(shù)對(duì)諧波模式影響的研究有助于理解腦深部電刺激術(shù)對(duì)腦功能連接體的作用。目前關(guān)于“人類(lèi)功能性連接體”研究有限，進(jìn)一步研究相互作用方式有助于揭示腦深部電刺激術(shù)機(jī)制。

2.5 廣泛的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用 除了改善運(yùn)動(dòng)癥狀，丘腦底核腦深部電刺激術(shù)對(duì)帕金森病病人的非運(yùn)動(dòng)癥狀也有一定作用，尤其是多汗直立性低血壓、流涎、便秘等自主神經(jīng)癥狀[19]，推測(cè)腦深部電刺激術(shù)對(duì)自主神經(jīng)通路有影響。迷走神經(jīng)背核和孤束核構(gòu)成的迷走復(fù)合體可作為迷走神經(jīng)中樞，從結(jié)構(gòu)上分析，迷走復(fù)合體與黑質(zhì)之間缺乏直接神經(jīng)纖維投射。相關(guān)研究采用追蹤技術(shù)結(jié)合免疫熒光技術(shù)研究黑質(zhì)纖維投射，結(jié)果表明存在從迷走復(fù)合體至下丘腦外側(cè)區(qū)、室旁核和藍(lán)斑的神經(jīng)纖維及黑質(zhì)至丘腦外側(cè)區(qū)、室旁核、藍(lán)斑的神經(jīng)纖維，因此，黑質(zhì)與迷走復(fù)合體存在間接的神經(jīng)聯(lián)系[20]。腦深部電刺激術(shù)可能作用于迷走神經(jīng)，對(duì)外周心血管、消化系統(tǒng)甚至免疫系統(tǒng)具有一定的調(diào)節(jié)作用。結(jié)合腦深部電刺激術(shù)治療帕金森病起效時(shí)間跨度特征，認(rèn)為腦深部電刺激術(shù)作用目標(biāo)不是某一核團(tuán)，而是腦內(nèi)廣泛的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)某一特定核團(tuán)作為觸發(fā)點(diǎn)，影響神經(jīng)元軸突電活動(dòng)及神經(jīng)遞質(zhì)釋放，突觸間信號(hào)傳遞甚至遠(yuǎn)處神經(jīng)遞質(zhì)受體作用，進(jìn)而影響整個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。有學(xué)者提出，采用腦深部神經(jīng)調(diào)節(jié)取代腦深部電刺激術(shù)可解釋其生理意義[5]。

3 小 結(jié)

綜合以上假說(shuō)，腦深部電刺激術(shù)可能通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮作用。雖然刺激靶點(diǎn)固定，但其作用不局限于某一核團(tuán)，而是通過(guò)刺激這一核團(tuán)對(duì)全腦廣泛的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，糾正異常的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接及作用模式，進(jìn)而改善帕金森病病人臨床癥狀。這一過(guò)程可能通過(guò)腦深部電刺激術(shù)直接改變神經(jīng)元電活動(dòng)，還可能通過(guò)釋放神經(jīng)遞質(zhì)和其他生物活性物質(zhì)間接發(fā)揮作用。關(guān)于腦深部電刺激術(shù)治療帕金森病作用機(jī)制，需要精密的神經(jīng)系統(tǒng)成像設(shè)備，對(duì)腦結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行深層次分析，進(jìn)一步深入了解帕金森病的發(fā)病機(jī)制。