肉毒素在喉科的臨床應(yīng)用

孫曉佳

肉毒桿菌毒素，簡稱為肉毒素，是由肉毒桿菌產(chǎn)生的重鏈和輕鏈通過二硫鍵連接而成的神經(jīng)毒性模塊蛋白。肉毒素是毒性最強的天然物質(zhì)之一，也是世界上最毒的蛋白質(zhì)之一。雖然肉毒素具有致命毒性，但是低劑量的肉毒素在臨床上對許多疾病都有效。肉毒桿菌是一種由芽孢形成，革蘭氏陽性厭氧桿菌，能產(chǎn)生神經(jīng)毒素，稱為肉毒桿菌毒素[1]。到目前為止，根據(jù)毒素的血清學(xué)特征，已經(jīng)鑒定出至少7種不同類型(A、B、C、D、E、F、G)，其中A型和B型是臨床上常用的兩種亞型[1]。所有的肉毒素都有類似的作用模式，特異性的非競爭性的與膽堿能神經(jīng)元突觸前細胞膜結(jié)合。這種毒素通過鋅依賴的神經(jīng)細胞分泌裝置蛋白成分的分裂阻止乙酰膽堿的釋放，并導(dǎo)致注射體內(nèi)的肌肉無力。與毒素結(jié)合的運動終板發(fā)生了不可逆的變化，這種變化在肌電圖上是可識別的。然而，肉毒素的作用逐漸消失，因為軸突的生長是通過側(cè)枝和非側(cè)枝發(fā)芽來實現(xiàn)的，從而導(dǎo)致神經(jīng)再生[2]。如今，肉毒素的用途呈指數(shù)不斷擴大，這更有助于了解其潛在的生理機制，提高其療效和安全性。本文分析了有關(guān)肉毒素在喉科學(xué)一些疾病中的應(yīng)用。

1 喉接觸性肉芽腫

喉接觸性肉芽腫(Laryngeal Contact Granuloma，LCG)，又稱聲帶突肉芽腫，是一種良性的、外源性的喉部炎癥病變，由肉芽組織構(gòu)成，通常發(fā)生在杓狀軟骨的聲帶突或者附近[3]。目前根據(jù)病因?qū)W將該病分為特發(fā)性和醫(yī)源性兩大類，其中前者的發(fā)病主要與咽喉反流、嗓音濫用有關(guān)，后者主要與氣管插管有關(guān)[4]。

1995年Nasri等[5]首次報道了當(dāng)保守治療失敗時，使用A型肉毒毒素注射是一種可選擇的方法。當(dāng)肉芽腫巨大，堵塞氣道或非手術(shù)治療失敗時，可能需要進行喉顯微外科手術(shù)切除。盡管有多種治療方法，聲帶肉芽腫仍有遷延不愈和復(fù)發(fā)的趨勢。在對聲帶肉芽腫治療的系統(tǒng)回顧中，Karkos等[6]描述了6種不同治療方法，復(fù)發(fā)率為0～87%。多數(shù)聲帶肉芽腫患者術(shù)后復(fù)發(fā)率高，保守治療時間長，常需要數(shù)月時間，多項研究證明肉毒素在治療肉芽腫方面是安全有效的，Orloff等[7]以10 U肉毒素注射于單側(cè)或者雙側(cè)甲杓肌，顯示100%(8/8)的成功率。在他們的研究中，每個患者之前均接受過多次手術(shù)治療，證明單純注射肉毒素也是有效的。Fink等[8]報告了62.5%(5/8)的治愈率，25.0%(2/8)的有效率，12.5%(1/8)的失敗，4例患者注射后出現(xiàn)輕微呼吸困難，均在杓間肌注射的肉毒素，每次注射劑量為5～15 U；Yilmaz等[9]在甲杓肌和環(huán)杓側(cè)肌注射肉毒素，注射劑量為1.25～2.5 U，其成功率為77.3%(17/22)，且研究對象之前都沒有接受過任何治療。雖然注射肉毒素會出現(xiàn)短暫聲音嘶啞，發(fā)聲困難等不良反應(yīng)，但是研究表明注射肉毒素仍然是一種安全有效的手段，尤其對于難治性肉芽腫，它使聲帶輕微麻痹，可以減少反復(fù)的聲帶撞擊損傷，讓聲帶有足夠的時間愈合，從而降低肉芽腫的生成。在Che-fang[10]的報告中，招募了24例頑固性VPG患者，所有患者經(jīng)皮肌電圖引導(dǎo)下對甲杓肌-環(huán)杓側(cè)肌群注射肉毒素，注射劑量為1 U，隨訪時間為3～23個月，其中21例患者(87.5%)在治療后1～7個月期間肉芽腫完全消退，隨訪期間也未發(fā)現(xiàn)重大不良反應(yīng)。

2 痙攣性發(fā)聲障礙

痙攣性發(fā)聲障礙(Spasmodic Dysphonia,SD)是一種罕見的功能性發(fā)音困難，無器質(zhì)性障礙或發(fā)音器官癱瘓。是一種以聲帶運動痙攣為特征的局灶性肌張力障礙，其特點是喉內(nèi)肌不自主的間歇性痙攣[11]。根據(jù)所涉及肌肉類型，SD可分為三類：內(nèi)收型、外展型和混合型。大約80%的痙攣性發(fā)聲障礙患者都是內(nèi)收型痙攣性發(fā)生障礙(AdSD)，在這種情況下，聲帶的過度內(nèi)收通常會導(dǎo)致聲音沙啞，在發(fā)聲過程中出現(xiàn)不自覺的中斷和顫抖。在外展型SD中，發(fā)聲時喉內(nèi)展肌痙攣會打開聲帶，導(dǎo)致間歇氣息音或失音?；旌蟂D表現(xiàn)出兩種聲音特性，并且是特別罕見的。無論是哪種SD類型，患者都很難進行順暢交談，嚴重影響工作和社交[12]。這種慢性的聲音障礙是最難治療的喉部病變之一。

Blitzer等[13]發(fā)現(xiàn)注射肉毒素對90%以上的AdSD的患者有效，通常注射雙側(cè)甲杓肌。這種治療方法通常稱為金標準，已有30多年的歷史。Mor等研究1 400例痙攣性發(fā)聲障礙患者，其中8例患者A型肉毒毒素治療無效，4例患者中斷治療一段時間后再行A型肉毒毒素聲帶注射仍有效[14]；何雙八等對18例喉內(nèi)鏡、嗓音學(xué)檢查后診斷為痙攣性發(fā)聲障礙的患者，神經(jīng)肌電圖監(jiān)測下經(jīng)皮注射A型肉毒毒素，根據(jù)痙攣部位注射劑量為0.1～1.0 U，注射頻率為每月1次，結(jié)果證明方法有效[15]。AdSD患者需要反復(fù)注射肉毒素，以維持治療效果。目前，A型肉毒毒素聲帶注射被認為是治療痙攣性發(fā)聲障礙的最佳方法。Marchese的數(shù)據(jù)證實了肉毒素對改善患有AdSD患者的嗓音質(zhì)量的有效性，所有患者(32例)均接受肌電圖引導(dǎo)下經(jīng)皮注射雙側(cè)聲帶平均5次，其最佳注射的劑量平均為(3.64±0.23)U，最后肉毒素的療效在多次治療后并沒有明顯變化，其注射劑量受反應(yīng)時間及AdSD嚴重程度影響[16]。雖然肉毒素的使用被認為是安全的，但也有輕微的不良反應(yīng)，包括短暫呼吸性低音、聲音嘶啞、吞咽困難、誤吸及注射位置疼痛等。這可能與醫(yī)師經(jīng)驗、患者的個體反應(yīng)以及患者是否初次注射有關(guān)，另外合適的給藥劑量以及給藥頻率也關(guān)系到肉毒素能否達到最佳的治療效果以及發(fā)生最少的不良反應(yīng)。

3 環(huán)咽肌失弛緩癥

環(huán)咽肌失弛緩癥(Cricopharyngeal Achalasia,CPA)是指在吞咽過程中，由于環(huán)咽肌在吞咽階段不能得到放松，而導(dǎo)致吞咽困難和障礙[17]。環(huán)咽肌功能障礙對患者吞咽的影響是有據(jù)可查的，吞咽機制非常復(fù)雜，但一個關(guān)鍵的步驟依賴于環(huán)咽肌的松弛，以促進食物通過食道上括約肌進入頸段食管。吞咽困難是環(huán)咽肌失弛緩癥最典型的癥狀。雖然有特定的神經(jīng)系統(tǒng)疾病與環(huán)咽肌失弛緩癥有關(guān)，但許多患者是特發(fā)性的。它是食道上括約肌松弛失敗的繼發(fā)性疾病，可以通過放射造影診斷，標準的治療方法包括環(huán)咽肌切開術(shù)和食管入口擴張術(shù)等，然而頸外徑路環(huán)咽肌切開術(shù)中喉返神經(jīng)損傷是一個公認的風(fēng)險[18]。

將肉毒素注射到環(huán)咽肌，最早是1994年由Schneider等[19]提出，在7例患者中有5例以注射肉毒素替代環(huán)咽肌切開術(shù)，已被證實可以暫時緩解癥狀。2013年由Kelly等[20]統(tǒng)計分析的環(huán)咽肌注射肉毒素的研究報道中，大部分是短期隨訪的病例，成功率為43%～100%。Kelly等[20]還報道49例患者中，65%注射成功，無嚴重的并發(fā)癥或死亡；Huai等[21]對17例吞咽困難患者，采用CT引導(dǎo)下將A型肉毒毒素注射環(huán)咽肌3個不同點，其總劑量為75 U(成人)，45 U(兒童)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)15例患者(88.2%)有明顯改善，2例患者(11.8%)沒有改善。對于兒童來說，注射肉毒素治療可能比手術(shù)治療更可取。Scholes等[22]對6例CPA接受肉毒素注射(平均劑量為5.6 U/kg)治療的兒童進行了回顧性研究，其中4例患兒在注射1～2次后癥狀完全消失。Barnes等[23]還對3名環(huán)咽肌失弛緩患兒進行回顧性研究，他們接受了2～3次環(huán)咽肌肉毒素注射平均劑量為23.4 U(或3.1 U/kg),注射之間的平均間隔為三個月，所有患者癥狀均有所改善，并去除了鼻飼管，并在平均22.1個月的隨訪中均得到緩解。這些數(shù)據(jù)的局限性包括需要長期隨訪和更大的樣本量，然而，這些數(shù)據(jù)成功地證明了肉毒素可以緩解小兒CPA的癥狀。

使用肉毒素治療環(huán)咽肌失弛緩可暫時緩解。然而，需要反復(fù)注射長期降低環(huán)咽肌張力。注射肉毒素治療環(huán)咽肌失弛緩癥也存在一定的風(fēng)險，最常見的并發(fā)癥是術(shù)后誤吸。但與經(jīng)頸側(cè)環(huán)咽肌切開術(shù)相比，肉毒素注射的優(yōu)點是總體風(fēng)險較低，可在局部麻醉下進行，并發(fā)癥極少，并可將其用作診斷工作，尤其在兒童患者中，可能是更合適的選擇。

4 聲帶麻痹

聲帶麻痹是指一側(cè)或者雙側(cè)聲帶運動活動受限。雙側(cè)聲帶麻痹的特點是由于聲門水平上氣道的狹窄而導(dǎo)致吸氣困難[24]。雙側(cè)聲帶麻痹最常見的病因是頸部、甲狀腺或胸部手術(shù)過程中醫(yī)源性損傷，這可能導(dǎo)致氣道損傷和呼吸窘迫。雙側(cè)聲帶麻痹干預(yù)的主要目的是緩解患者的呼吸困難，改善通氣功能。

喉內(nèi)注射肉毒素可以緩解雙側(cè)聲帶麻痹導(dǎo)致的呼吸困難。Marie等[25]首次描述了1例雙側(cè)內(nèi)收肌注射肉毒素治療雙側(cè)聲帶麻痹的病例，注射后患者的通氣功能有所改善。然而，使用肉毒素注射治療雙側(cè)聲帶麻痹的氣道癥狀在臨床中很少有文獻記載。Andrade等[26]報道了1例患有雙側(cè)聲帶麻痹的患者，在注射10 U的肉毒素到左側(cè)甲杓肌-環(huán)杓側(cè)肌時反應(yīng)良好，注射后雖有輕微的氣息性發(fā)音障礙，但不影響社會交往和交流，最主要的是緩解了呼吸困難癥狀，作用大約能維持30 d。Ptok等[27]報道1例雙側(cè)聲帶麻痹患者，經(jīng)證實在喉內(nèi)肌注射肉毒素后呼吸困難緩解2年，但伴隨呼吸性低音的不良反應(yīng)。Ekbom等[28]文獻報道11例雙側(cè)聲帶麻痹患者在重復(fù)向雙側(cè)甲杓肌注射肉毒素，平均劑量為2.5 U，平均癥狀緩解3個月。Daniel報道了6例兒童先天性雙側(cè)聲帶麻痹患者在環(huán)甲肌注射肉毒素，劑量是4～10 U，氣道通暢持續(xù)改善。Michael的一項關(guān)于3例成功應(yīng)用雙側(cè)環(huán)甲肌注射肉毒素的患者來減輕雙側(cè)聲帶麻痹的氣道癥狀，注射劑量為2.5～3 U，經(jīng)過3次注射，6個月的隨訪中都成功有效緩解雙側(cè)聲帶麻痹引起的呼吸困難。在Sahin等[30]報告的24例女性患者的研究報道中，在肌電圖引導(dǎo)下雙側(cè)環(huán)甲肌注射肉毒素，劑量為(18.6±3.1)U，結(jié)果表明通過肉毒素的注射所有的患者均緩解由于聲帶麻痹引起的氣道癥狀。雖然臨床案例報道較少，但是這確實為治療一些雙側(cè)聲帶麻痹的患者提供了另一種可能的選擇。其中，注射肉毒素最明顯的不良反應(yīng)是注射后1周內(nèi)短暫的吞咽困難，術(shù)后發(fā)音呈氣息音，咽喉發(fā)癢及進食流質(zhì)時誤吸。因此，在選擇使用肉毒素治療時，最理想的治療目標取決于其治療作用和不良反應(yīng)之間的平衡。

綜上所述，肉毒素已經(jīng)在臨床上應(yīng)用于一些喉科疾病，并取得了良好的效果，其優(yōu)點是方便快捷，無明顯毒副反應(yīng)，療效穩(wěn)定，然而不同的注射劑量，注射部位和給藥頻率會對其治療效果產(chǎn)生不同的影響，這就需要研究者進一步的探索和積累經(jīng)驗。因此，長期隨訪和更大樣本量的臨床研究做支持才能更科學(xué)使用肉毒素，使其在喉科的應(yīng)用更加規(guī)范化。