重癥患者抗生素相關(guān)性腹瀉的治療和預(yù)防

李 雯，段 軍

（中日友好醫(yī)院 外科重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100029）

腹瀉是臨床上發(fā)病率較高的病癥之一，常見于消化功能紊亂、免疫功能低下、細(xì)菌或病毒侵襲者。有一種特殊類型即抗生素相關(guān)性腹瀉 （antibiotic associated diarrhea，AAD），是由于使用廣譜抗生素而引起的以腹瀉為主要臨床癥狀的腸道菌群失調(diào)癥，發(fā)病率為5%～35%[1～4]，在重癥患者中的發(fā)病率較高。

1 病因

AAD 的發(fā)生，多認(rèn)為是由于抗生素破壞了腸道菌群的自然生態(tài)平衡，使耐藥的難辨梭菌、克雷伯桿菌、金黃色葡萄球菌及真菌[5]等大量繁殖，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)引起腹瀉。而由于廣譜抗生素的大量使用，AAD 在重癥醫(yī)學(xué)科（intensive care unit，ICU）患者中的發(fā)病率較高。AAD 與抗生素使用的時(shí)間和種類密切相關(guān)，理論上任何抗生素都有可能引發(fā)AAD，最常見的是克林霉素、頭孢類、喹諾酮類和阿莫西林等[6]。常在應(yīng)用抗生素治療后4～6d 發(fā)生，晚者可至停用抗生素后3 周出現(xiàn)，輕者大便每天2～3 次，可在停用抗生素后自行緩解；重者有大量水樣便、蛋花樣或淺綠色水便，少數(shù)表現(xiàn)為糞便潛血陽(yáng)性或血性便，大便每日可達(dá)數(shù)十次，患者可排出脫落的塊狀偽膜。根據(jù)病情嚴(yán)重程度，AAD 可以分為單純性腹瀉、結(jié)腸炎和偽膜性腸炎。

目前普遍認(rèn)為，大量微生物寄居于人體胃腸道，構(gòu)成了復(fù)雜而龐大的微生態(tài)系統(tǒng)，不同種類的腸道菌群之間相互協(xié)同和拮抗，在質(zhì)和量上形成一種動(dòng)態(tài)平衡，構(gòu)成了腸道黏膜屏障的生物屏障部分，發(fā)揮抑制致病菌、免疫調(diào)節(jié)、降解食物殘?jiān)?、合成營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)等作用[7]。正常腸道菌群是維持腸道功能、維持腸道黏膜屏障完整、抑制條件致病菌生長(zhǎng)、防止菌群移位的重要因素，一旦腸道微生物群的組成、分布及數(shù)量發(fā)生改變，超出其自身調(diào)節(jié)能力，即可導(dǎo)致腸道微生態(tài)失衡，引起腸道甚至全身一系列病理生理改變，進(jìn)而引發(fā)AAD?？股卮蚱屏四c道的微生態(tài)系統(tǒng)的平衡，某些外來細(xì)菌、條件致病菌和耐藥共生菌成為優(yōu)勢(shì)菌群，是引起腹瀉的主要原因。抗生素介導(dǎo)的腸道微生態(tài)失衡不僅可引發(fā)AAD，還與肥胖、哮喘、過敏及炎性腸病相關(guān)[8]。病原菌以難辨梭菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、金黃色葡萄球菌、白色假絲酵母菌等常見，其中難辨梭菌是引起偽膜性腸炎的元兇，難辨梭菌為人類腸道正常定植菌，屬于革蘭陽(yáng)性產(chǎn)芽胞厭氧菌，主要通過糞-口途徑傳播，而其對(duì)消毒劑如乙醇、肥皂、高溫和干燥有很強(qiáng)的抵抗力，可以在物體表面存活數(shù)月到數(shù)年。有證據(jù)表明微生物介導(dǎo)的膽汁酸代謝在難辨梭菌感染的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[9]。

年齡是影響患者腹瀉發(fā)生率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]，兒童與老年患者是腹瀉發(fā)生的高危人群，可能與他們的生理特征有關(guān)[11]：兒童正處于生長(zhǎng)發(fā)育期，胃腸功能尚未發(fā)育完全，腸內(nèi)環(huán)境易受到外界因素影響，而老年患者全身各器官均有不同程度的退行性變化，胃腸道動(dòng)力不足，當(dāng)受到抗生素刺激后，胃腸黏膜被破壞，功能進(jìn)一步減弱。胃腸功能障礙本身便降低了患者的營(yíng)養(yǎng)吸收能力，營(yíng)養(yǎng)缺失不利于受損組織黏膜的修復(fù)和免疫功能的恢復(fù)，這就形成一個(gè)惡性循環(huán)，因此營(yíng)養(yǎng)狀況也是影響患者腹瀉發(fā)生率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，易感因素還包括：機(jī)械通氣[12]、禁食狀態(tài)、APACHE Ⅱ評(píng)分高、白蛋白水平低、應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑[13]、接受長(zhǎng)期廣譜抗生素治療、慢性疾病史、免疫功能低下、侵襲性操作（手術(shù)、氣管插管、留置尿管等）、應(yīng)用抗腫瘤藥物、住院時(shí)間長(zhǎng)[14]及行腸外營(yíng)養(yǎng)治療[15]等。

重癥患者常出現(xiàn)顯著的胃腸功能下降，主要表現(xiàn)為腹脹，以及腸鳴音減弱或消失，在此基礎(chǔ)上使用廣譜抗生素更容易造成腸道菌群失調(diào)，嚴(yán)重影響胃腸道功能，導(dǎo)致AAD。重癥患者多需應(yīng)用抗生素治療，且以廣譜抗生素使用居多，有的甚至聯(lián)合應(yīng)用多種廣譜抗生素，可能擾亂正常腸道菌群平衡，主要表現(xiàn)為對(duì)所用抗生素敏感的菌群被大量殺滅或抑制，而非敏感菌群則失去制約而大量繁殖，或者某些外來細(xì)菌在腸道定植并大量繁殖，成為優(yōu)勢(shì)菌群，從而引起AAD。重癥患者發(fā)生AAD 的主要機(jī)制是：（1）應(yīng)用廣譜抗生素后腸道生理性細(xì)菌明顯減少，使多糖發(fā)酵成短鏈脂肪酸減少，未經(jīng)發(fā)酵的多糖不易被吸收，滯留于腸道而引起滲透性腹瀉；（2） 抗生素直接作用可引起腸黏膜損害；（3）難辨梭菌感染。AAD 會(huì)導(dǎo)致腸道屏障功能喪失，腸道細(xì)菌移位，也是發(fā)展成膿毒癥的病因之一。重癥感染患者由于腸道供血不足，消化道黏膜萎縮，腸蠕動(dòng)減弱，腸道免疫功能下降，再使用廣譜抗生素造成正常菌群明顯減少，導(dǎo)致致病菌大量繁殖極易發(fā)生AAD。重癥患者常禁食，發(fā)生AAD 的概率是未禁食患者的3.129 倍，尤其是在嚴(yán)重感染情況下胃腸道動(dòng)力減低，消化液分泌少，腸黏膜攝取營(yíng)養(yǎng)障礙，腸道黏膜屏障受損，甚至壞死脫落，通透性增加，這些因素增加了AAD 的發(fā)生率。

2 治療

輕型腹瀉者，在停用抗生素后，大多數(shù)很快恢復(fù)?？股叵嚓P(guān)性出血性結(jié)腸炎，約85%患者與口服氨芐西林及其衍生物相關(guān)，可能是藥物變態(tài)反應(yīng)引起，一般在停用藥物后很快恢復(fù)。對(duì)于初次發(fā)病的輕、中度感染患者，治療的關(guān)鍵在于立即停用可疑抗生素并適量補(bǔ)液。對(duì)于確診或高度疑診為難辨梭菌相關(guān)性腹瀉或偽膜性腸炎的患者，要進(jìn)行積極治療?？蛇x用口服/鼻飼甲硝唑500mg，3 次/d，療程10d 或直接口服/鼻飼萬(wàn)古霉素125mg，4 次/d，療程10～14d。嚴(yán)重的或者復(fù)雜的可以使用非達(dá)霉素200mg，口服/鼻飼，2 次/d，療程10d 或萬(wàn)古霉素500mg 直腸給藥，4 次/d。也可以靜脈注射甲硝唑500mg，3 次/d。癥狀嚴(yán)重的需要行結(jié)腸鏡檢查，評(píng)估病情和明確病因。應(yīng)盡量避免使用莨菪堿類解痙藥及易蒙停等止瀉藥。難辨梭菌在抗生素致菌群失調(diào)時(shí)才容易在腸道定植，可以用甲硝唑和萬(wàn)古霉素治療，但由于不能殺滅其芽胞，故容易復(fù)發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)，異體糞便移植可明顯改善患者腸道菌群紊亂[20，21]，已經(jīng)有不少的醫(yī)療中心開展糞菌移植治療難治性難辨梭菌相關(guān)性腹瀉。研究顯示，糞菌移植可以使92%的患者病情得以緩解，其中89%的患者在進(jìn)行1 次糞菌移植后病情即明顯好轉(zhuǎn)。此外，聯(lián)合使用益生菌以重建腸道正常菌群也可以有效抑制難辨梭菌芽胞的生長(zhǎng)。

目前推薦用于輔助治療AAD 的微生態(tài)制劑主要包括嗜酸乳酸桿菌、干酪乳酸桿菌、保加利亞乳酸桿菌、嗜熱鏈球菌和布拉酵母菌等。其主要原因是益生菌會(huì)導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生乳酸、細(xì)菌素、短鏈脂肪酸及乙酸等，使腸道內(nèi)pH 值維持在酸性狀態(tài)，從而抑制致病菌的生長(zhǎng)和繁殖，優(yōu)化腸道環(huán)境，并對(duì)部分炎癥因子發(fā)揮抑制作用，減輕炎癥反應(yīng)，提高機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)能力[22～26]。為重癥患者腸道內(nèi)提供乳酸桿菌等活菌制劑及使用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，可部分達(dá)到預(yù)防AAD的作用，但由于重癥患者胃腸功能減弱，胃腸道內(nèi)外源性的活菌很難迅速分布到腸腔內(nèi)起到預(yù)防AAD 的作用。使用促胃腸動(dòng)力藥物、灌腸等胃腸動(dòng)力刺激方法均可改善胃腸功能，比單獨(dú)使用益生菌預(yù)防AAD 效果更好，提示胃腸功能的喪失也是導(dǎo)致重癥患者發(fā)生AAD 原因之一，因此改善胃腸功能也可能是預(yù)防AAD 發(fā)生的方法之一。

3 預(yù)防

AAD 在ICU 的發(fā)生率高，死亡率也高，故ICU 的醫(yī)護(hù)人員需提高對(duì)AAD 的認(rèn)識(shí)，及時(shí)診斷和干預(yù)，防止由此引起嚴(yán)重并發(fā)癥。預(yù)防AAD 的關(guān)鍵在于加強(qiáng)防護(hù)，防止交叉感染。重癥患者出現(xiàn)腹瀉時(shí)，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)注意觀察大便性狀、次數(shù)、有無膜狀漂浮物等，及時(shí)查便常規(guī)、便涂片[27，28]、便培養(yǎng)，必要時(shí)行結(jié)腸鏡檢查，以明確腹瀉原因。對(duì)入住ICU 的高?；颊?，可口服/鼻飼整腸生2～4 粒/次，3 次／d，發(fā)揮益生菌制劑的腸道屏障和修復(fù)作用，預(yù)防AAD 的發(fā)生。

4 總結(jié)

抗生素應(yīng)用時(shí)間越長(zhǎng)，越容易造成機(jī)體功能損害，繼而引起腸道菌群失衡[29]。聯(lián)用抗生素更易導(dǎo)致機(jī)體腸道菌群發(fā)生改變，造成腸道微生態(tài)失衡、糖代謝率下降，糖類在腸道中滯留、在有機(jī)酸的作用下引起腹瀉[30]。重癥患者胃腸道功能較差，對(duì)藥物耐受性不佳，若抗生素種類及療程未得到合理控制，易造成腸道菌群失調(diào)，引起腹瀉。微生態(tài)制劑對(duì)細(xì)菌繁殖有抑制作用，能優(yōu)化腸道環(huán)境，對(duì)部分炎癥因子發(fā)揮抑制作用，可減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腸道黏膜屏障功能恢復(fù)，改善機(jī)體免疫功能，預(yù)防性給予重癥患者微生態(tài)制劑治療、改善胃腸功能等可能會(huì)降低其發(fā)生ADD 的風(fēng)險(xiǎn)。