苯二氮類藥物醫(yī)源性成癮研究進(jìn)展

楊嘵哲，蘇中華

（1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院，濟(jì)寧 272067；2.濟(jì)寧市精神病防治院，濟(jì)寧 272067）

苯二氮 類藥物（benzodiazepine，BZD）具有高度親脂性，口服吸收入血后2～4 小時(shí)可達(dá)到血藥濃度高峰，BZD 廣泛用于臨床各個(gè)科室尤其是精神科，因其是治療失眠最常用的處方藥[1]。然而，長(zhǎng)期使用BZD會(huì)產(chǎn)生一些不良反應(yīng)，包括患者易跌倒和骨折、易發(fā)生交通事故、精神錯(cuò)亂、認(rèn)知障礙、老年癡呆癥和癌癥等；而且長(zhǎng)期使用BZD 也被認(rèn)為與嚴(yán)重的戒斷癥狀和潛在成癮性有關(guān)[2]。然而在臨床實(shí)際應(yīng)用中，有研究顯示長(zhǎng)期使用BZD 容易發(fā)生成癮性，3%的患者會(huì)長(zhǎng)期使用BZD（超過(guò)6 個(gè)月）[3]，而驟停則會(huì)導(dǎo)致癥狀復(fù)發(fā)、甚至惡化，BZD 藥物使用已成為一個(gè)公共衛(wèi)生問(wèn)題，因其會(huì)對(duì)服藥者在工作記憶、加工速度、分散注意力、視覺(jué)結(jié)構(gòu)、最近記憶和表達(dá)性語(yǔ)言等認(rèn)知領(lǐng)域產(chǎn)生顯著的負(fù)面影響[4]，以及出現(xiàn)戒斷癥狀：先前癥狀的反彈、心理癥狀加重和感官功能障礙，甚至出現(xiàn)精神病性的妄想等。因此本研究針對(duì)BZD 應(yīng)用現(xiàn)狀、長(zhǎng)期應(yīng)用成癮性及其相關(guān)性因素等方面等進(jìn)行綜述，以期指導(dǎo)臨床能夠合理、有效地使用BZD。

1 BZD 應(yīng)用現(xiàn)狀

目前關(guān)于全人群BZD 應(yīng)用狀況的數(shù)據(jù)資料較少，而有關(guān)某些群體的使用研究較多，而在一般人群中苯二氮 類藥物的使用水平相對(duì)穩(wěn)定，這可能與各人群BZD 使用率差異較大有關(guān)，如老年人的醫(yī)療用途普遍最高[5-6]。1996—2012 年間，BZD 使用的流行率保持穩(wěn)定在61.0/1 000 人；在老年人（≥65 歲）中，BZD 使用率為30.3/1 000 人；在18～64 歲年齡段中，BZD 使用率為27.6/1 000 人；最年輕的人群（≤17 歲）顯示這些藥物的使用率最低，而老年婦女和低收入人群使用率最高[6-7]。雖然近10 年來(lái)國(guó)外BZD 總體流行呈下降趨勢(shì)，但中國(guó)相對(duì)于國(guó)外BZD 的使用率較高，近10 年精神科住院患者BZD 使用率為15%～45%[7-9]。

同時(shí)非醫(yī)療使用率總體上相當(dāng)?shù)?，但在邊緣化（如街頭吸毒）人群中較高；高和/或不恰當(dāng)?shù)奶幏皆诶夏耆酥泻艹Ｒ?jiàn)[9]。BZD 與各種發(fā)病結(jié)果（如事故/傷害、認(rèn)知能力下降、睡眠障礙或精神問(wèn)題）相關(guān)，同樣常見(jiàn)于老年人；此外，BZD 被認(rèn)為是自殺和中毒死亡的一個(gè)促因[8]。雖然BZD 替代了其他精神藥物（如阿片類藥物和巴比妥類藥物），但其產(chǎn)生的有關(guān)健康問(wèn)題負(fù)擔(dān)卻不少，包括依賴和成癮、精神運(yùn)動(dòng)性遲滯和認(rèn)知功能失調(diào)等，但其原因主要是缺乏國(guó)家對(duì)BZD 的處方指南，也很少有經(jīng)過(guò)評(píng)估的干預(yù)措施來(lái)減少與BZD 有關(guān)的問(wèn)題[9-10]。

BZD 的使用存在地域差異，使用率最高為歐洲國(guó)家，其次是美洲，BZD 地域差異可能基于在獲取可能性和相關(guān)地區(qū)藥品獲得政策不同有關(guān)[10]。同時(shí)，由于發(fā)達(dá)國(guó)家具有較完善的醫(yī)療服務(wù)系統(tǒng)，導(dǎo)致BZD 在發(fā)達(dá)國(guó)家的使用率高于發(fā)展中國(guó)家。BZD 的使用在中國(guó)不同地區(qū)同樣存在差異，城市高于農(nóng)村，經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的區(qū)域使用率較高，因?yàn)獒t(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)的分布不均勻影響著BZD 應(yīng)用情況[9]。

2 BZD 長(zhǎng)期應(yīng)用成癮性

BZD 成癮的機(jī)制主要涉及中樞神經(jīng)遞質(zhì)，即通過(guò)調(diào)節(jié)周圍神經(jīng)元的γ-氨基丁酸（GABA）來(lái)激活多巴胺能的神經(jīng)元細(xì)胞，導(dǎo)致成癮作用。一般短期使用BZD藥物控制心理焦慮、鎮(zhèn)靜等問(wèn)題是安全有效的，但是長(zhǎng)期使用就會(huì)增加患者對(duì)該類藥物的依賴性。目前“長(zhǎng)期”的統(tǒng)一定義需與人群調(diào)查證據(jù)相一致，Kurko 等[9]系統(tǒng)回顧研究認(rèn)為，BZD 長(zhǎng)期應(yīng)用是治療時(shí)間持續(xù)超過(guò)6 個(gè)月，這也是長(zhǎng)期應(yīng)用BZD 最常見(jiàn)定義。在一般人群中，長(zhǎng)期使用BZD 的患者在成人使用者中的相對(duì)比例為6%～76%（平均24%；95%CI 13%～36%）；但針對(duì)老年人的研究中對(duì)老年人的估計(jì)值更高（平均47%）[13-14]。世界衛(wèi)生組織將依賴定義為強(qiáng)烈的欲望或強(qiáng)迫性，難以控制其使用，容忍和戒斷狀態(tài)的存在。而臨床上針對(duì)藥物成癮定義為藥物所致相關(guān)障礙，在已知服藥不良反應(yīng)時(shí)仍出現(xiàn)服藥強(qiáng)迫性及對(duì)藥物強(qiáng)烈渴望。患者的表現(xiàn)則是對(duì)藥物的渴望和劑量的增加，以及自制力的 喪失[15-16]。

德國(guó)聯(lián)邦健康調(diào)查和德國(guó)成癮問(wèn)題中心對(duì)2012年藥物濫用流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，約有110 萬(wàn)年齡在18～64 歲之間的人對(duì)BZD 成癮，而1998 年德國(guó)聯(lián)邦健康調(diào)查的數(shù)據(jù)顯示，18～79 歲對(duì)BZD 成癮人數(shù)高達(dá)160 萬(wàn)[17]，人數(shù)稍有降低。Mokhar 等[14]采用定性研究設(shè)計(jì)及焦點(diǎn)小組訪談法，調(diào)查患者BZD 應(yīng)用成癮性，結(jié)果表明由于缺乏對(duì)服用BZD 時(shí)間及不良反應(yīng)的認(rèn)知，而出現(xiàn)BZD 藥物依賴，使用時(shí)間越長(zhǎng)，依賴性明顯增加。王曉慧等[18]研究256 例服用BZD 患者的成癮率，結(jié)果顯示產(chǎn)生軀體依賴、精神依賴共120 例，占比46.86%。2016 年美國(guó)密歇根一項(xiàng)針對(duì)52 名BZD 長(zhǎng)期應(yīng)用患者研究表明，60%的患者對(duì)1 份BZD 產(chǎn)生了成癮性，近10%的患者對(duì)4 份BZD 產(chǎn)生了成癮性[18-20]，長(zhǎng)期服用BZD 時(shí)會(huì)產(chǎn)生較強(qiáng)的共病性，如心血管或生理問(wèn)題、精神問(wèn)題，甚至長(zhǎng)期服用BZD 需伴隨酒精攝入。且長(zhǎng)期使用BZD 伴酒精攝入可達(dá)29%～33%，最高可達(dá)76%[20-21]。Anna 等[21]對(duì)BZD 成癮者和非成癮者研究發(fā)現(xiàn)，BZD 成癮者有較高的神經(jīng)質(zhì)和內(nèi)向性、情緒性，成癮程度與治療前不良生活事件等情境因素有關(guān)。

Cuevas 等[22]采用多因素Logistic 回歸分析表示苯二氮 類藥物成癮性與三個(gè)變量密切相關(guān)：苯二氮 類藥物用量、使用時(shí)間和同時(shí)使用抗抑郁藥。但BZD 成癮性主要跟服用藥物的種類、劑量大小、服藥時(shí)間長(zhǎng)短及個(gè)體差異有關(guān)。BZD 代謝產(chǎn)物半衰期分為長(zhǎng)效、中效、短效三類，越短效越容易成癮，如三唑侖、奧沙西泮[21-22]。如果服用高劑量的高效能藥物如阿普唑侖患者中，成癮性會(huì)發(fā)展得更快（1～2 個(gè)月內(nèi)），而在接受相對(duì)低劑量的長(zhǎng)效低效藥物如氯地嗪類藥物患者中則更快。服藥劑量越大、服用時(shí)間越長(zhǎng)，也越容易成癮。BZD 對(duì)于精神類疾病有著突出的臨床療效，盡管指南規(guī)定BZD 是短期應(yīng)用，但長(zhǎng)期應(yīng)用BZD 也是一種常見(jiàn)的臨床現(xiàn)象，因研究表明BZD 對(duì)焦慮和睡眠障礙的短期療效較差[21]；并且由于患者個(gè)人壓力和睡眠問(wèn)題一直存在，因而存在長(zhǎng)期使用等問(wèn)題；另外，患者害怕停藥后癥狀復(fù)發(fā)及缺乏對(duì)BZD 不良反應(yīng)及長(zhǎng)期應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)了解且難以獲得替代辦法等停藥動(dòng)機(jī)不足等，由此造成了BZD 長(zhǎng)期應(yīng)用進(jìn)而形成成癮性[23-25]。

Kaufmann 等[26]研究顯示1999—2014 年，BZD 使用量增加是由于中長(zhǎng)期的使用量增加，即使在調(diào)整了年齡和種族之后結(jié)果也是相同的。目前老年人長(zhǎng)期應(yīng)用BZD 發(fā)生率顯著高于年輕人，其中老年癡呆患者長(zhǎng)期應(yīng)用BZD 比例更高，男性長(zhǎng)期應(yīng)用者高于女性，而文化水平越高，長(zhǎng)期應(yīng)用BZD 概率越高[19，26]。Szymański 等[19]研究顯示52 例城市居民（女性27 例，男性25 例，年齡26～68 歲）中以中等文化程度為主，BZD 的平均使用時(shí)間為16 年，氯硝西泮、阿普唑侖和地西泮是最常被濫用的BZD。目前由于停用或長(zhǎng)期服用BZD 藥物，可能會(huì)導(dǎo)致跌倒、癲癇發(fā)作或譫妄等問(wèn)題[13]；并且隨著一些非典型抗精神病藥的出現(xiàn)，其不再作為治療失眠的一線用藥[2，4]。

3 BZD 成癮性的相關(guān)性因素

BZD 成癮性形成與年齡、性別、劑量和持續(xù)時(shí)間有關(guān)[27]；另外，短效BZD、教育背景低、使用其他精神活性物質(zhì)等也是與其成癮性有關(guān)的因素。

3.1 年齡

盡管BZD 被應(yīng)用于各個(gè)年齡患者之中，但其在老年人群中使用量最高，在澳大利亞＞65 歲老年人中15.7%使用了BZD[28-29]。老年人的生理心理疾病較多，BZD 可用于治療老年慢性疼痛、失眠、焦慮等癥狀，這也導(dǎo)致老年人對(duì)BZD 產(chǎn)生成癮性所占比例較高。而長(zhǎng)期使用BZD 對(duì)老年人的生活質(zhì)量也造成影響[30]。因此醫(yī)師應(yīng)花更多時(shí)間與老年患者重復(fù)開處方、解釋不良反應(yīng)、討論替代方案和調(diào)查失眠原因等降低老年BZD使用率[31]。同時(shí)在老年患者中及時(shí)識(shí)別和治療藥物濫用和依賴性，確保藥物安全和避免增加醫(yī)療費(fèi)用至關(guān)重要。Davies 等[32]研究顯示嚴(yán)重程度量表（SDS）是一種可靠、有效的檢測(cè)老年患者藥物濫用和依賴方法，具有良好的診斷價(jià)值。值得注意的是，在我國(guó)，＞60 歲的老年人中約有10%長(zhǎng)期使用BZD，而相比老年人群，青少年人群BZD 的使用率也有增加的趨勢(shì)[33]，這與青少年人群的不合理用藥有關(guān)。隨著中國(guó)老齡化問(wèn)題突出，老年患者心理社會(huì)問(wèn)題日益復(fù)雜，伴隨年齡相關(guān)生理變化，因此老年人BZD 成癮問(wèn)題不容忽視，增加藥物安全，減少健康管理支出，在老年患者中及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理BZD 依賴是十分重要的。

3.2 性別

女性患某些精神疾病的患病率更高，治療反應(yīng)和病程也有所不同，因此女性較男性對(duì)BZD 成癮性更高[34]。Verthein 等[35]研究顯示德國(guó)鎮(zhèn)靜劑等處方成癮的人群為140 萬(wàn)～190 萬(wàn)，只有51.5%的BZD 處方符合德國(guó)標(biāo)準(zhǔn)使用規(guī)定，而其中女性所占比例過(guò)高。Janhsen 等[36]研究顯示使用BZD 作為鎮(zhèn)靜劑及催眠藥多數(shù)為70 歲及以上老年婦女。女性在心理方面壓力更大且伴隨經(jīng)前綜合征、經(jīng)前煩躁癥和產(chǎn)后抑郁癥等疾病影響，導(dǎo)致女性長(zhǎng)期使用BZD 而出現(xiàn)成癮性。同樣性別差異在受體水平上也是明顯的，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體在男性和女性中與銜接蛋白表現(xiàn)出不同的耦合；神經(jīng)肽催產(chǎn)素在一系列社會(huì)行為中也表現(xiàn)出性別特異性作用，在性別差異明顯的創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者中，它可以作為一種生物標(biāo)志物[19]。在雌性大鼠中，血液循環(huán)中孕酮水平的快速變化與對(duì)輕度應(yīng)激的過(guò)度行為反應(yīng)和對(duì)BZD 遲鈍反應(yīng)有關(guān)，這些反應(yīng)可以通過(guò)小劑量氟西汀的急性治療加以預(yù)防。但在部分情況中也有不一致的表現(xiàn)，如我國(guó)青少年中男生BZD 的使用率高于女生，挪威男性的BZD 使用率和使用人數(shù)也都高于女性[33]。

3.3 劑量

大劑量BZD 藥物成癮性是眾所周知，當(dāng)患者用藥超過(guò)期限時(shí)，患者本身疼痛、失眠等情況沒(méi)有得到根治，反而在停藥的過(guò)程中產(chǎn)生了許多戒斷癥狀，為此加大使用劑量。德國(guó)聯(lián)邦健康調(diào)查和德國(guó)成癮問(wèn)題中心對(duì)153名存在BZD 成癮性的患者研究中發(fā)現(xiàn)，高劑量使用者成癮性風(fēng)險(xiǎn)更高，長(zhǎng)期大劑量使用者的這種風(fēng)險(xiǎn)更加突出，并且日常功能嚴(yán)重受損[35]。BZD 使用時(shí)間越長(zhǎng)、劑量越大，成癮性越容易形成，戒斷癥狀也越明顯；而長(zhǎng)期使用者具有高劑量使用的傾向與成癮性，在治療失眠、焦慮等疾病的過(guò)程中，更傾向于延長(zhǎng)治療時(shí)間及逐漸加量，這種處方習(xí)慣導(dǎo)致了過(guò)量使用的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于高劑量使用者，數(shù)周內(nèi)緩慢減量是其應(yīng)對(duì)策略，但在緩慢減量的過(guò)程中，患者經(jīng)常不能按照處方劑量服藥，能夠增加患者自由度，自主性和積極性的干預(yù)措施，對(duì)于幫助其門診環(huán)境中實(shí)現(xiàn)降低藥物劑量似乎至關(guān)重要[36-37]。使用BZD 長(zhǎng)期治療的老年人通常使用低劑量的藥物進(jìn)行治療，在長(zhǎng)期應(yīng)用BZD 中阿普唑侖和氯硝西泮是最常見(jiàn)和高劑量成癮相關(guān)藥物[38]。

另外BZD 成癮機(jī)制十分復(fù)雜，其中人口狀況和心理特征具有重要因素，如高度神經(jīng)質(zhì)、內(nèi)向和缺乏通過(guò)人際關(guān)系釋放緊張感，情緒應(yīng)對(duì)方式欠缺及采取批判性生活方式，童年和成年時(shí)期發(fā)生不良事件人群更易服用BZD 并發(fā)展成癮性[39]。此外，中低等教育背景、低收入人群更易成癮，這兩類人群成癮性需要未來(lái)更深入研究，而BZD 成癮在中年人群、離婚、分居、失業(yè)、家庭主婦中更為普遍。其影響因素還包括給藥方法、個(gè)體差異以及藥物選擇，不同的用藥劑量、時(shí)間和頻率所引起的成癮不一，成癮發(fā)生往往與患者的心理、精神和性格特征等有關(guān)。而如果藥物起效快、效力高、作用時(shí)間短、純度高、水溶性好，則使用后患者情緒改變的作用更為強(qiáng)烈，所以起效快的BZD 是患者成癮性形成的 一個(gè)十分重要的危險(xiǎn)因素；而高效率的BZD 如地西泮以及半衰期短、效力高的藥物氯拉西泮或阿普唑侖，是導(dǎo)致患者產(chǎn)生成癮性作用最強(qiáng)的BZD 藥物[40]，其遺傳背景仍然是一個(gè)需要進(jìn)一步探索的領(lǐng)域[41]。

4 未來(lái)與展望

近年來(lái)，關(guān)于BZD 不良反應(yīng)與成癮性的報(bào)道逐漸增多，BZD 在臨床中應(yīng)用廣泛，尤其是精神科，其作用范圍廣已在精神科醫(yī)師中形成廣泛共識(shí)，因此導(dǎo)致其在臨床的濫用現(xiàn)象十分普遍，并由此引發(fā)的成癮性問(wèn)題也日益突出。關(guān)于BZD 成癮性問(wèn)題主要圍繞成癮的藥理學(xué)機(jī)制、老年人成癮問(wèn)題、成癮的影響因素等方面，但是由于缺乏對(duì)BZD 的長(zhǎng)期應(yīng)用研究，且缺乏大樣本數(shù)據(jù)，其成癮性與臨床疾病、軀體疾病、合并其他藥物等的關(guān)系方面的研究少，故未來(lái)的研究方向可從這幾方面著手，以期能為BZD 的使用提供一些更豐富的臨床依據(jù)，使BZD 在精神科的使用中更加合理，使精神科醫(yī)師在面對(duì)不同疾病、不同狀況患者時(shí)能夠合理的、有效的使用BZD，并降低這類藥物的長(zhǎng)期使用的副作用。

對(duì)長(zhǎng)期使用BZD 成癮的患者，可適當(dāng)采取合理撤藥——?jiǎng)┝窟f減撤藥，來(lái)降低戒斷癥狀的不良反應(yīng)，抑或通過(guò)藥物替代或者其他藥物輔助來(lái)治療患者相關(guān)適應(yīng)證的同時(shí)緩解長(zhǎng)期使用BZD 后停用的戒斷癥狀反應(yīng)。目前，有研究顯示，Elyse 等[42]正在開發(fā)具有BZD 性質(zhì)的新藥，這些藥物的作用機(jī)制類似于BZD，與γ-氨基丁酸和可修飾氯離子通道直接相互作用抑制多突觸通路有關(guān)，主要的神經(jīng)受累區(qū)域是杏仁核和網(wǎng)狀激活系統(tǒng)，類似于用于鎮(zhèn)靜和全身麻醉的佐劑，而不是初級(jí)誘導(dǎo)劑。也可以使用中醫(yī)藥制劑以及中西醫(yī)結(jié)合治療，其中心內(nèi)容是從患者的身心綜合考慮，以期能使患者不產(chǎn)生諸如長(zhǎng)期使用BZD 產(chǎn)生的成癮性，也不產(chǎn)生戒斷綜合征，在發(fā)揮精神治療作用的同時(shí)不產(chǎn)生副作用，維護(hù)患者用藥的安全。