慢性阻塞性肺疾病重度-極重度穩(wěn)定期與急性加重期患者肺康復研究進展

曾小藝 楊添文 黃倩 馬葳 李梅華

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常見、可以預防和治療的疾病，以機體大量暴露于有害顆?；驓怏w中而導致氣道、肺泡異常所引起的持續(xù)存在的呼吸道癥狀和氣流受限為主要特征[1]。COPD 患者因通換氣功能障礙、運動受限以及機體消耗增加、攝入不足所致的負氮平衡導致患者出現(xiàn)呼吸肌功能障礙、外周肌肉功能失調或抑郁等現(xiàn)象，加重患者呼吸困難，降低生存質量，尤其以COPD 重度-極重度穩(wěn)定期、急性加重期和危重癥者最為突出[2]。COPD 的發(fā)病率、死亡率在全球均較高，是重要的醫(yī)療負擔，預計2030年將成為全球第三大死亡原因。我國COPD 總人數(shù)高達1 億，40 歲以上的患病率增長至13.7%[3]。同時，COPD 急性加重的頻率也逐漸加快，我國COPD 患者平均每年患急性加重達3 次，且急性加重高風險的患者比例高、危害大[4]。COPD 急性加重是患者出院后30d 再入院的主要原因，也是死亡的獨立危險因素[5]。就成本和患者利益而言，非藥物方法[如肺康復（Pulmonary rehabilitation，PR）]的價值最高[6]。PR 是有助于患者功能恢復的非藥物治療的主要療法之一，它不僅能使進行性氣流受限的COPD 患者緩解呼吸道癥狀、提高運動能力和生活質量，還可以降低住院率、減輕醫(yī)療負擔和減少抑郁癥的發(fā)生等[1,7,8]。近年對輕、中度穩(wěn)定期COPD 患者PR 已達成共識；而對于COPD 重度-極重度穩(wěn)定期與急性加重期患者是否進行PR，進行PR 是否有助于縮短患者住院時間、改善生活質量或提高生存率，以及啟動PR 的最佳時間和最短時間等一系列問題仍然缺乏共識。

1 PR 的發(fā)展史

PR 于1974年由美國胸科醫(yī)師協(xié)會（American College of Chest Physicians，ACCP）首次提出，2013年美國胸腔學會（American Thoracic Society，ATS）/歐洲呼吸學會（European Respiratory Society，ERS）發(fā)表專家共識[7]并更新PR 的定義如下，PR 是以循證醫(yī)學為基礎，基于對患者的全面評估，通過運動訓練、教育和行為改變等實施個體化治療的一種跨學科綜合干預方案，旨在提高患者的生理機能和心理素質，促使患者長期堅持有益于健康的行為。指南還提出在急性加重期開始的PR 可以降低肺功能下降的程度并加快康復。PR 是患有運動或功能受限的慢性肺疾病患者管理的核心內(nèi)容，需要多學科協(xié)同合作，包括運動訓練、呼吸訓練、藥物維持治療、家庭氧療、教育、營養(yǎng)干預、行為和認知心理支持等。同時2016年英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）及2017年ATS/ERS 指南也建議因急性加重而入院可進行康復治療[9，10]。目前，全球倡議、聲明以及相關指南均將PR 推薦為COPD 主要的非藥物治療方法。

2 PR 的基本內(nèi)容

2.1 運動訓練COPD 患者常因外周肌肉萎縮或功能障礙、營養(yǎng)不良、心血管功能障礙等，導致運動受限、呼吸困難。盡管運動訓練不能提高患者的肺功能，但它能通過提高COPD 患者氣道粘膜纖毛運輸能力，改善心肺功能和生活質量，也可以降低再入院率和減少抑郁癥的發(fā)生[1，8，11]。運動訓練是PR的基石，主要包括耐力訓練、阻力訓練、上下肢訓練和柔韌性訓練等，其中以耐力訓練聯(lián)合阻力訓練為基礎，其主要目的是改善心肺功能和周圍肌肉耐力[8，11]。ATS/ERS 建議每次至少運動20～60min，而美國運動醫(yī)學學院指南表明訓練的持續(xù)時間取決于疾病的嚴重程度[9，12]。運動訓練應每周至少進行3～5 次，強度應根據(jù)疾病的嚴重程度、肺功能及Borg 評分等評估，其最終目標應大于最大峰值運動的60%?？祻陀柧殲?～12 周，運動訓練對輕、中和重度COPD 穩(wěn)定期患者均有益處，而且PR 的時間越長，活動耐力改善越明顯，建議COPD 患者進行長期的運動康復訓練[13]。

2.2 呼吸鍛煉COPD 患者因氣道阻塞、肺彈性回縮力減弱，導致過度充氣使膈肌等呼吸肌的負荷增加，導致功能殘氣量增加，引起呼吸困難和耐力受限[14]。因此，COPD 患者出現(xiàn)快速而淺的呼吸頻率時，可通過對呼吸肌施加負荷訓練，達到提高運動能力和減輕呼吸困難的目的。呼吸訓練主要包括縮唇腹式呼吸、阻力呼吸儀器訓練和全身呼吸操等。COPD 患者常存在膈肌運動障礙，通過縮唇腹式呼吸延長呼氣時間來減緩呼吸頻率，減輕肺部過度充氣，提升有效的肺泡通氣量，同時有效減少輔助呼吸肌的使用[15]?？忍蛋Y狀顯著或痰不易咳出者，可利用氣道廓清技術（如體位引流、叩擊、振動）清除分泌物，有效地清除病灶、控制感染，有助于肺組織的重新擴張并保持呼吸道通暢。有研究表明，吸氣和呼氣肌聯(lián)合、阻力訓練可增強呼吸肌肌力和耐力，減少呼吸肌疲勞和呼吸困難，尤其對重度-極重度或危重癥COPD 患者更有益[16，17]。

2.3 氧療與無創(chuàng)正壓通氣COPD 患者常合并低氧血癥或高碳酸血癥，重度-極重度、急性加重者更為明顯，具有進行長期家庭氧療(LTOT)或無創(chuàng)正壓通氣（NPPV）的指征。LTOT 一般是經(jīng)鼻導管吸入氧氣，吸氧時間為10～15h/d，其目的是使患者在靜息狀態(tài)下，達到PaO2≥60mmHg 和（或）SaO2≥90%。低氧血癥COPD 患者的肺功能、運動能力、耐力和生活質量顯著降低，同時急診、住院次數(shù)較高。LTOT 可以提高低氧血癥COPD 患者的運動能力、生活質量并延長預期壽命[18]。一項為期1年的多中心前瞻性隨機對照試驗表明，在標準治療中加入長期NPPV 可提高重度-極重度COPD 患者的運動耐力、生存率，大幅度地降低高碳酸血癥的發(fā)生率[19]。同樣，NPPV 在COPD 急性加重期（AECOPD）患者中越來越多地使用，可降低氣管插管和有創(chuàng)呼吸機的使用率、減少住院天數(shù)并降低死亡率。高強度NPPV 比低強度NPPV 能更好地糾正高碳酸血癥并降低患者的氣管插管率和死亡率[20]。

2.4 健康教育與行為干預PR 治療是一個長期的過程，合理、有效的健康教育和行為干預尤為重要，占74%～100%[21]。目前，PR 的教育已從傳統(tǒng)的教學方法轉為協(xié)作式自我管理。通過教育與管理改變患者的不良生活、工作方式，改善生活質量。Benzo 等[22]研究表明以醫(yī)療專業(yè)人員支持的自我管理為中心的健康指導與常規(guī)護理相比，在出院后第1、3 和6 個月均可降低再入院率，這是一種可行、有效的干預措施，同時可改善健康相關的生活質量，降低呼吸系統(tǒng)疾病相關的住院率。心理與行為干預的作用不可替代。抑郁癥是COPD 患者的主要合并癥，該人群的抑郁癥患病率18%～80%，而且COPD 患者患抑郁癥的概率是未患COPD 患者的2～4 倍，與急性加重、住院、30d 死亡率以及依從性較差相關[10，23，24]。通過認知行為療法可以有效地改善COPD 患者的行為，向其講解PR 訓練的目的及必要性，減輕患者負面情緒。因為患者對疾病的認知可能反過來影響患者參與疾病管理[25]。

3 不同嚴重程度COPD 患者PR 的相關研究

COPD 管理旨在緩解COPD 患者的癥狀和監(jiān)測病情發(fā)展，包括減輕癥狀、改善運動耐力和健康狀態(tài)、延緩疾病進展、預防和治療急性加重和降低死亡率[1，8，11]。PR 的目標是以功能性恢復為中心而不是以修復已損壞的解剖結構為中心，可以顯著地減輕呼吸道癥狀、延緩疾病進展、預防和治療急性加重、優(yōu)化功能狀態(tài)、改善生活質量、減少醫(yī)療負擔和降低住院率及死亡率等。不同嚴重程度的COPD患者的耐受程度、教育程度及經(jīng)濟狀況也不同，故實施不同強度、不同側重點PR 的療效也具有顯著差異性。

3.1 CODP 重度-極重度穩(wěn)定期PR 相關研究Jacome 等[26]對61 例COPD 穩(wěn)定期患者進行隨機對照研究，分為輕度組和中度至重度組，進行為期12 周的PR 訓練，包括運動訓練、呼吸訓練、教育和社會心理行為干預等，結果表明PR 不僅可以減輕輕度COPD 患者的病情，還可以改善中度至重度COPD 患者的運動耐力、肌肉力量以及與健康相關的生活質量，并在PR 后3、6、9 個月隨訪中仍能保持上述大多數(shù)益處。另一項前瞻性多中心隨機對照研究中，將217 例COPD 患者隨機分組實施輕、中、重強度為期20 周的PR 治療，并通過BODE 指數(shù)、呼吸困難量表、6min 步行測試和焦慮抑郁量表等評估PR 的合適強度，結果顯示高強度PR 運動對中重度COPD 患者上述評估參數(shù)均有所改善。對于COPD 重度-極重度穩(wěn)定期患者，如果患者可以耐受PR 的強度，那么進行高強度的PR訓練是安全、可行的，甚至受益更明顯[27]。同時最新GOLD 指南亦推薦 B、C、D 組COPD 患者進行PR 治療并從中受益[1]。Corbellini 等[28]研究發(fā)現(xiàn)，COPD 患者的運動能力受限和耐力下降與許多因素有關（如膈肌受損等），對于中度至重度COPD 患者進行PR 治療后膈肌活動能力有所改善，從而減輕呼吸困難、改善肺功能和運動耐受性。雖然高強度耐力訓練可能取得更大的生理性獲益，但持續(xù)運動和間歇運動對患者的生活質量影響效果相同，對于受限較重的COPD 患者，建議使用間歇訓練作為持續(xù)訓練的替代方法[29]。根據(jù)不同嚴重程度及并發(fā)癥的COPD 患者，應實施個體化PR 訓練。Valenza等[30]一項關于重度穩(wěn)定期COPD 為期8 周的個性化家庭PR 計劃的RCT 研究包括控制性呼吸訓練、有氧運動帶彈力運動和神經(jīng)肌肉電刺激（NEMS）疊加在隨意肌收縮上，可顯著改善COPD 患者的肌肉力量、運動能力、心肺功能和整體健康狀況等，尤其對于伴有BMI 低、股四頭肌無力和嚴重呼吸困難的重度-極重度COPD 患者[31]。而一項為期6 周的NMES 計劃可通過增強股四頭肌的肌肉力量和功能來改善重度COPD 患者的功能鍛煉能力，但步態(tài)速度、身體活動水平與健康相關的生活質量在兩組之間無顯著差異，且兩組之間發(fā)生不良事件（如局部肌肉不適感、皮膚擦傷或紅斑等）的比例差異無統(tǒng)計學意義[32]。

穩(wěn)定期COPD 患者或因呼吸困難而導致運動受限者均可進行PR 治療，而且對于疾病較嚴重者在呼吸道癥狀、運動耐力和生活質量等方面的改善較大甚至受益較多。而且對于COPD 重度-極重度患者實施PR 治療是可行的、安全的，未見嚴重的不良事件發(fā)生。

3.2 CODP 急性加重期或危重癥PR 相關研究

3.2.1 AECOPD 的病理生理機制 引起COPD 加重最常見的原因是呼吸道感染，主要是細菌、病毒感染，部分來源于環(huán)境變化或其他因素。COPD 患者多由于炎癥反應、蛋白酶-抗蛋白酶失衡及氧化應激等機制導致小氣道病變和肺氣腫病變，從而造成其持續(xù)氣流受限致肺通氣功能障礙[11，33]。AECOPD是在患有已知COPD 患者中，呼吸道癥狀的急性惡化導致需要額外的治療，血液嗜酸性粒細胞計數(shù)可作為判斷急性加重風險的生物標志物，其計數(shù)增高，急性加重風險增加[1]。AECOPD 在重度以上的COPD 患者中較為常見，是住院最常見的原因之一，其頻發(fā)節(jié)奏增快，并且對早期患者影響更大，如導致運動耐力受損、肺功能和生活質量下降、較高的再入院率和死亡率等[4，11，34]。故AECOPD 的危害不可忽視，需要完善對AECOPD 患者的管理并加強早期康復與教育。對AECOPD 甚至危重癥患者是否進行PR 以及進行PR 的最佳時機仍然不確定[8，34]。

3.2.2 AECOPD 或危重期PR 的有效性、可行性和安全性 PR 不僅是COPD 穩(wěn)定期非藥物治療一種有效的干預措施，而且對于急性加重期或危重期患者同樣有效、可行。Liao 等[35]研究對61 例AECOPD老年住院患者進行了PR 訓練，每次10～30min，結果顯示患者呼吸困難和咳嗽癥狀減輕，運動耐量和痰吐量明顯增加。對AECOPD 患者進行PR 治療，僅僅提高了患者的運動耐力，在減少再住院次數(shù)及提高生活質量等方面毫無優(yōu)勢。依賴呼吸機輔助通氣的患者通過呼吸訓練能使呼吸道維持一定的壓力，緩解呼吸肌疲勞，從而減少肺泡殘氣容積和呼吸困難。重癥監(jiān)護室患者常伴有獲得性肌無力，機械通氣患者進行早期動員和PR，可延遲膈肌萎縮和收縮功能障礙，縮短機械通氣和住院時間，降低致殘率并改善患者功能恢復等[36，37]。一項納入了13 項RCT 薈萃分析表明[38]，與常規(guī)加重后護理相比，對AECOPD 或危重期的住院患者實施PR 訓練（包括運動訓練、呼吸訓練、自我管理和健康教育等）后的病死率、住院天數(shù)和再入院率均降低。對死亡率的長期影響沒有統(tǒng)計學意義，但是生活質量和運動能力的改善可以至少維持12 個月。因此，對于AECOPD 實施PR 計劃是有效、可行和安全的。

3.2.3 AECOPD的PR介入時機及周期 Kjaergaard 等[39]一項關于AECOPD 的早期PR 隨機對照研究，將150 例AECOPD 患者隨機分為早期PR 組（出院后2 周內(nèi)）和穩(wěn)定期PR 組（出院后2 個月并處于穩(wěn)定期），實施為期7 周的PR 訓練并評估基線期和隨訪后的第2、6、12 個月的結果顯示，AECOPD 之后早期PR 會導致其身體機能的恢復比穩(wěn)定期開始的更快。此外，還發(fā)現(xiàn)早期PR 是安全的，并且對康復計劃的依從性更高，但并沒有提高生存率或延長再次住院時間。最近的證據(jù)表明，急性加重后立即進行PR 可能同樣有效[10]。Puhan 等[40]關于對AECOPD 患者實施為期12 周早期PR 的RCT 研究的是早期（急性加重后立即）和晚期（6 個月后并處于穩(wěn)定狀態(tài)）PR 的介入時機和周期，但其研究結局差異無統(tǒng)計學意義，隨訪18 個月后結果顯示未發(fā)現(xiàn)重度COPD 患者進行PR 的時間對病情加重的影響，實施早期和晚期PR 的患者惡化率無差異，早期較晚期PR 能使患者呼吸困難和生活質量恢復的更快。盡管研究之間存在很大的異質性，但2016年Cochrane 系統(tǒng)綜述評估了AECOPD 的早期PR 研究，納入1 477 例患者（均為AECOPD 后3 周內(nèi)開始康復干預）20 項研究的薈萃分析顯示，給予AECOPD 患者早期PR 干預是有效、安全的，能夠提高患者的運動耐力，改善健康相關生活質量，降低再入院率，且不增加死亡率[41]。Richardson 等[42]薈萃分析同樣有明確證據(jù)表明，建議應在住院期間或出院后4 周內(nèi)對COPD 患者進行早期監(jiān)督PR。同時也被許多臨床指南推薦，對于AECOPD 患者進行RP 治療均提出一些積極建議，如2013年ATS/ERS指南提出對于近期加重(即≤4 周)的中度、嚴重或非常嚴重CODP 患者實施PR 治療，2016年NICE指南也建議急性加重入院患者應在4 周內(nèi)開始PR，但2017年ATS/ERS 關于AECOPD 患者管理指南中指出，反對在CODP 急性加重期開始進行PR，而是在出院3 周后再開始PR 干預治療。共同點是對于近期加重的中度、嚴重或非常嚴重COPD 患者實施PR，可以預防、治療AECOPD，加快身體機能恢復或在一定程度上緩解呼吸道癥狀、增加運動耐力和改善生活質量等[8～12]。

4 展望

綜上所述，對輕、中度COPD 穩(wěn)定期患者或重度-極重度者進行常規(guī)治療的基礎上，再進行綜合性PR 治療均可受益，可以有效地緩解COPD 患者的呼吸道癥狀、提高運動耐力、改善生活質量、縮短住院時間和減輕經(jīng)濟負擔等。然而，對于AECOPD或危重癥期患者的PR 方案，我們認為對AECOPD和危重癥患者早期實施PR（入院后即刻或出院后4 周內(nèi)）是必要且安全可行的，有助于打破惡性循環(huán)，縮短住院時間、改善功能下降程度和生活質量等，使患者早日恢復至穩(wěn)定期狀態(tài)?？刹捎谩靶蜇炐钥祻椭委煛?，即初期采用簡約式PR 訓練，如彈力帶輔助上下肢肌肉訓練、氣道廓清技術促進排痰和縮唇腹式呼吸改善肺功能等，同時通過細致評估制定個體化PR 方案，并密切監(jiān)測患者的生命體征和訓練反應及時調整方案，待病情好轉后改為多學科協(xié)同合作的綜合性PR 治療。PR 干預周期最少為6～12 周，隨著PR 訓練時間的延長，呼吸道癥狀、運動耐力和生活質量改善越明顯，而且在缺乏任何維持策略的情況下，PR 的益處在6～12 個月逐漸減少[8,16]。本研究存在如下問題：①目前大多數(shù)研究均存在樣本量不足、院外督查力度不夠和報告質量差等問題，導致臨床推廣證據(jù)不足，而且PR 方案缺乏專家共識，尚未建立完整的康復體系，需要大樣本的多中心、前瞻性、隨機對照研究進一步證實。②由于COPD 患者對PR 認知度差、滿足目前的機體狀態(tài)、交通問題以及醫(yī)務人員對PR 的宣傳教育力度不足，導致PR 參與率低、依從性差，如在一項RCT 研究中448 例因COPD 病情加重而出院的患者中，僅90 例接受住院后PR 的轉診，僅有9.60%患者（43 例）完成了PR 計劃。故需要加強對PR 的宣傳、可行性、規(guī)模和社會經(jīng)濟力度支持[10，41]。③目前我國指南仍處于空白階段，而且對慢性呼吸系統(tǒng)疾病的治療重用藥、輕康復。由于我國特殊的醫(yī)患關系、經(jīng)濟水平和醫(yī)療政策等因素，建議遵循“安全、有效、經(jīng)濟、簡便、個體化”的原則，將PR 逐步向社區(qū)推廣，建立“醫(yī)院-社區(qū)-家庭”模式，使患者康復受益最大化。