建立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會對多中心臨床試驗的價值

韓月浩，馮龍飛

(宜春學(xué)院，1 化學(xué)與生物工程學(xué)院，2 美容醫(yī)學(xué)研究所，宜春 336000)

目前，我國多中心臨床試驗數(shù)量日益增多，多中心臨床試驗的特性要求著我們進行跨區(qū)域的同步研究，這就造成受試者招募不同步和研究數(shù)據(jù)審查與監(jiān)管困難等問題。雖然倫理委員會是臨床試驗方案與相關(guān)文件的審查者，也是受試者權(quán)益的保護者，但是倫理委員會無法接觸臨床試驗期中分析(interim analysis)的進度，對臨床試驗的數(shù)據(jù)無法進行有效性監(jiān)測[1]。因此，為了滿足研究的科學(xué)目標(biāo)，同時保護研究對象的安全，國際上，很多國家和地區(qū)的大型多中心臨床試驗研究，在開展前均會成立一個第三方機構(gòu)，即數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(Data Monitoring Committee，DMC)對臨床試驗的數(shù)據(jù)定期進行審核，評價其安全性和有效性，并根據(jù)審查結(jié)果向申辦方提供建議，從而保護受試者的利益和保證研究的科學(xué)性。

在20世紀(jì)60年代末美國國家心臟、肺和血液研究所(National Heart Lung and Blood Institute)建立了第一個類似DMC的機構(gòu)，用于一項大型、長期的多中心試驗，測試調(diào)血脂藥物對患有心肌梗死患者的效果。到了20世紀(jì)80年代，其他研究所已經(jīng)采用并調(diào)整了這一模式。1998年美國國立衛(wèi)生研究院(the National Incident Management System，NIH)和2006年FDA制定了DMC的相關(guān)指南[2]。目前，NIH要求所有Ⅲ期臨床研究都成立DMC，并要求Ⅰ或Ⅱ期臨床試驗有安全監(jiān)測計劃?？傊?，DMC是在申辦方授權(quán)下建立與行使責(zé)權(quán)的第三方獨立顧問團體，它以維護研究的科學(xué)性與倫理性為目標(biāo)，主要工作內(nèi)容是負(fù)責(zé)臨床研究期間的數(shù)據(jù)評價。

1 DMC的建立

1.1 建立的依據(jù)

在臨床試驗中是否建立DMC是根據(jù)研究項目的需求而定的。對于一些干預(yù)性的研究和風(fēng)險較大的多中心臨床試驗，DMC對受試者的保護起到了非常重要的作用。因為多中心臨床試驗中會涉及招募不同國家和地區(qū)的受試者，而在基線風(fēng)險和治療效果方面這些受試者具有較大的差異性，其整體效應(yīng)可能與區(qū)域效應(yīng)不一致，且多中心臨床試驗研究周期相對較長，而DMC可以依據(jù)研究的需求、研究環(huán)境的轉(zhuǎn)變對研究方案進行一定調(diào)整，這樣可以保證研究獲得準(zhǔn)確、可信，且有臨床意義的結(jié)果[1]。

1.2 成員的組成

大規(guī)模多中心臨床試驗，應(yīng)考慮DMC成員的構(gòu)成對多中心臨床試驗各個參與國家和區(qū)域的代表性，如可以從樣本量貢獻較大的國家或地區(qū)聘請DMC代表[3]。根據(jù)DMC工作需求，成員應(yīng)具有多學(xué)科背景，其中包括臨床醫(yī)學(xué)、生物統(tǒng)計學(xué)、生命倫理學(xué)、藥理學(xué)、臨床試驗方法學(xué)等專家，為了避免利益沖突，成員不應(yīng)該與臨床試驗結(jié)果有任何財務(wù)和(或)學(xué)術(shù)聯(lián)系[4]。同時，其成員應(yīng)具有代表性、獨立性和公正性。DMC主席應(yīng)具備監(jiān)查臨床試驗的經(jīng)驗，在整個委員會中應(yīng)扮演促進者、溝通者的角色，來推進、討論、整理不同成員的建議，并達成一致意見提供給申辦方。

1.3 獨立性和利益沖突

DMC的獨立性與其可做出公正無偏倚的判斷是密不可分的。2006年，F(xiàn)DA建議DMC成員不應(yīng)該包括有利益沖突、建立評估和管理沖突。另外，F(xiàn)DA還要求成員簽署無利益沖突和保密聲明，同時規(guī)定申辦方及研究者均不得為DMC成員[5]。為了保證DMC的獨立性，由申辦方負(fù)責(zé)審查DMC成員是否與監(jiān)察項目有利益關(guān)系，且在每次DMC會議開始時，申辦方需查詢DMC成員利益關(guān)系是否發(fā)生了改變[3]。只有DMC的成員無經(jīng)濟或知識產(chǎn)權(quán)等利益的影響時，他們才能夠把研究數(shù)據(jù)的有效性、完整性和受試者的安全性放在第一位，從而去做出公正無偏倚的判斷。DMC的獨立性對其有效履行職責(zé)至關(guān)重要[6]。

1.4 會議形式

DMC會議的召開時間和開會的頻率可以在研究方案和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(standard operating procedure，SOP)的基礎(chǔ)上進行適當(dāng)更改，會議的具體形式由以下部分組成。

啟動會議：臨床試驗在研究正式開始前，DMC要詳細(xì)討論。① 確定DMC的工作職能和SOP的適宜性；② 審查數(shù)據(jù)安全監(jiān)察計劃(data safety monitoring program，DSMP)的可行性；③ 臨床試驗正式啟動前的最新版研究方案在倫理學(xué)與科學(xué)性，以及執(zhí)行可操作性上是否還存在問題；④ 將來DMC會議上使用的研究報告內(nèi)容格式與要求等[7]。

公開會議：在公開會議上，DMC將討論公開報告中的信息，其內(nèi)容包括研究的進展情況、招募狀態(tài)、基線特征、違背方案的情況、不良事件、各個中心情況、質(zhì)量控制、隨訪的及時性和完整性等[5]，參加人員有調(diào)查員、協(xié)查人員和統(tǒng)計學(xué)家。公開會議的目的是向DMC提供上述相關(guān)信息。參會人員也可以與DMC分享他們的想法并提出建議供DMC考慮。

閉門會議：在閉門會議上，DMC將集中討論并審查期中分析數(shù)據(jù)的安全性和有效性，主要研究問題是否已經(jīng)得到回答等。閉門會議僅限D(zhuǎn)MC成員及試驗統(tǒng)計師參加，閉門會議的形式減少了試驗項目的利益牽扯，使試驗數(shù)據(jù)更加具有科學(xué)性。

會議結(jié)束之后，DMC會報告總結(jié)關(guān)于公開和閉門會議期間的所有討論，而期中分析的結(jié)果不會公布[8]。最終委員會主席以書面形式，向申辦人給出關(guān)于臨床試驗相關(guān)的建議。

2 DMC的職責(zé)

臨床試驗設(shè)立DMC主要有以下幾個方面的審查職能：研究進展、試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量、安全性和有效性結(jié)果，以及其他因素等[9]。

2.1 研究進展

由于新型藥物有時不能在全球同步進行早期臨床試驗，所以大多從Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗開始在多個國家和地區(qū)同時開展，以便獲得最終可用于分析的數(shù)據(jù)。DMC可以根據(jù)得到的數(shù)據(jù)進行方案的優(yōu)化與推進，保障臨床試驗療效指標(biāo)的實現(xiàn)[10]。DMC也會擔(dān)任項目倫理文件的審查，時刻關(guān)注其他中心倫理情況的更新。在招募階段，推進入組進度并嚴(yán)格把控入組標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量審查

DMC負(fù)責(zé)對研究錄取的數(shù)據(jù)進行監(jiān)測，如參與研究的受試者數(shù)量、篩選的受試者數(shù)量和允許進入研究的受試者數(shù)量；監(jiān)測試驗過程中的數(shù)據(jù)以評估受試者對試驗方案的依從性；收集數(shù)據(jù)審查其質(zhì)量與完整性；保護研究數(shù)據(jù)等。

2.3 安全性監(jiān)查

在臨床試驗前，如果有證據(jù)表明研究干預(yù)可能存在重大安全隱患，那么受試者可能會經(jīng)歷許多不良反應(yīng)事件，特別是涉及多中心臨床試驗的特殊受試者群體時(如兒童、妊娠婦女、癌癥患者等)，應(yīng)考慮成立DMC。DMC將全程通過監(jiān)查，對數(shù)據(jù)進行安全性評估，并對已知風(fēng)險再次審查，在臨床試驗過程中確保風(fēng)險和受益之間的平衡[11]。如果試驗研究產(chǎn)生的風(fēng)險非常嚴(yán)重，DMC可以建議停止試驗。

2.4 有效性監(jiān)查

2.4.1期中分析

DMC的一個重要任務(wù)是通過審閱期中分析結(jié)果對有效性進行監(jiān)查[3]。期中分析是指在試驗期間對累積的數(shù)據(jù)進行分析，如評價有效性、安全性的分析，以及樣本量的重新估計等。期中分析通常由試驗無任何利益關(guān)系的一組專業(yè)人員完成，在國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(ICH)-藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)中指出，應(yīng)由DMC來負(fù)責(zé)期中分析的進度、安全性和有效性監(jiān)測[12]。DMC成員應(yīng)該是唯一能夠獲得關(guān)于治療方案的相對有效性和相對安全性的期中數(shù)據(jù)的個人(進行期中分析的統(tǒng)計學(xué)家除外)[13]。

各國或地區(qū)之間的期中治療效果不同，可能會出現(xiàn)一些問題，即由于不同國家和地區(qū)的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)具有差異，可能會在整體研究中出現(xiàn)倫理兩難的情況[14]，所以多中心隨機試驗的設(shè)計和操作程序必須考慮DMC的關(guān)鍵作用，去評價研究項目的臨床療效與安全性。DMC通過試驗完成總樣本量選擇時間節(jié)點進行期中分析，在具有明確評估有效性證據(jù)的統(tǒng)計學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的情況下，審查和評價試驗的有效性數(shù)據(jù)。如果期中分析數(shù)據(jù)表明臨床研究無效或是入組率太低或是依從性太差，導(dǎo)致不能提供充足的證據(jù)來確定是否能達到研究目標(biāo)，DMC要考慮繼續(xù)研究是否有意義，并可能在此基礎(chǔ)上建議提前終止試驗[15]。

2.4.2有效性評價

在臨床試驗中，DMC通過審閱期中分析結(jié)果，可以對已知的非盲數(shù)據(jù)進行審查，判斷有效性結(jié)果是否滿足提前終止臨床試驗的條件。期中分析的有效性評價通常是采用成組序貫分析方法。在成組序貫分析的理論框架下，一旦所累積的數(shù)據(jù)足以對試驗產(chǎn)品的有效性做出推斷結(jié)論，則可以終止試驗，所得出的結(jié)論可能是試驗藥品的有效性結(jié)果或無效性結(jié)果[3]。這樣不僅有可能在臨床研究結(jié)束前發(fā)現(xiàn)研究的作用療效或不良反應(yīng)，而且節(jié)約了時間和大量的資源，更重要的是，這也保護了受試者的安全和權(quán)益。DMC會根據(jù)利益和損害之間的平衡進行仔細(xì)審議后，調(diào)整繼續(xù)或停止研究的建議[16]。

3 討論

對于多中心臨床試驗研究，DMC在很多方面有非常積極的作用，如各個中心受試者的招募、試驗進展的過程、數(shù)據(jù)監(jiān)測、研究者和受試者對方案的依從性、評價不良事件的發(fā)生率，以及監(jiān)測和評價治療效果等。DMC對保證臨床試驗研究結(jié)果的真實性、控制偏倚起著舉足輕重的作用，而且其要求分中心主要研究者及時上報方案偏離與違反事件，便于發(fā)現(xiàn)項目實施中的問題，以便采取相應(yīng)措施。多中心臨床試驗研究成立DMC，不僅可以確保多中心單個項目的科學(xué)性和安全性，而且能使方案既符合科學(xué)要求又兼顧倫理要求[17]。DMC成員作為獨立科學(xué)家的角色，是專注于保護患者安全和試驗的完整性，而不是作為產(chǎn)品開發(fā)的顧問[18]?！秲嚎迫巳核幬锱R床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》[19]中也有對DMC的要求,即在實際審查中應(yīng)關(guān)注涉及脆弱群體的臨床試驗與DMC之間的關(guān)系。兒童屬于脆弱群體，在長期臨床研究中需要對項目進行獨立和持續(xù)的監(jiān)測，而監(jiān)測是在整個試驗過程中起到保護受試者利益和安全的一種方式。

我國醫(yī)藥企業(yè)快速發(fā)展，越來越多的多中心臨床試驗項目成立，為了提供獨立、公正的審查和評估，中國的申辦方也應(yīng)考慮DMC在臨床試驗中的價值。