基于藥典標準方法的醫(yī)院藥品遴選與精準藥學(xué)服務(wù)

汪碩聞，范國榮

(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，上海 200080)

藥典作為記載藥品質(zhì)量標準的法典，一直是各藥品檢驗機構(gòu)和藥廠嚴格遵循的法定依據(jù)。然而，長期以來，藥典與醫(yī)院藥學(xué)似乎并無密切的相關(guān)性，以至于許多醫(yī)院藥學(xué)工作者甚至忽略了藥典的存在價值。但是，醫(yī)院是最大的藥品使用場所，藥典是權(quán)威的藥品法律典籍，兩者之間實則有著密不可分的關(guān)系。2020年版《中國藥典》的頒布進一步確定了藥典作為藥品質(zhì)量標準的核心地位，因此，藥典與醫(yī)院藥學(xué)的日常工作也變得密不可分。尤其在醫(yī)院藥品遴選與精準藥學(xué)服務(wù)這兩個方面，藥典制定了非常重要的法律準則，是我們制定工作制度與行業(yè)標準的重要參考依據(jù)。因此，筆者從臨床藥學(xué)工作實踐出發(fā)，結(jié)合藥典通則具體內(nèi)容，重點闡述如何利用藥典通則標準，開展醫(yī)院藥品遴選與精準藥學(xué)服務(wù)，從而為醫(yī)院藥學(xué)的工作提供借鑒，豐富醫(yī)院藥學(xué)服務(wù)的內(nèi)涵。

1 藥典概述

藥典(Pharmacopoeia)是一個國家記載藥品標準、規(guī)格的法典，一般由國家藥品監(jiān)督管理部門主持編纂、頒布實施，國際性藥典則由公認的國際組織或有關(guān)國家協(xié)商編訂。藥品標準是藥品現(xiàn)代化生產(chǎn)和質(zhì)量管理的重要組成部分，是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用和監(jiān)督管理部門共同遵循的法定依據(jù)。藥品質(zhì)量的內(nèi)涵包括三方面：真?zhèn)巍⒓兌?、品質(zhì)優(yōu)良度。三者的集中表現(xiàn)是保障藥物在使用中的有效、安全、精準。

目前，國際上較為權(quán)威的藥典有：《美國藥典》(United States Pharmacopoeia，USP)、《英國藥典》(British Pharmacopoeia，BP)、《日本藥局方》(the Japanese Pharmacopoeia，JP)、《歐洲藥典》(European Pharmacopoeia，EP)和《馬丁代爾大藥典》(Martindale the Extra Pharmacopoeia)。其中，USP由美國藥典委員會編輯出版，于1820年出第一版，每年一版。并于1979年增加出版《國家處方集》(National Formulary，NF)[1]。BP誕生于1864年，是由英國藥典委員會正式出版的英國官方醫(yī)學(xué)標準集，每年8月出版新版本，并在次年1月1日起產(chǎn)生法律效力[2]。JP由日本藥局方編輯委員會于1886年編纂，日本厚生勞動省頒布執(zhí)行，目前最新版為JP 17[3]。歐洲藥典委員會于1964年成立[4]，并于1977年出版第一版EP，目前已出版EP 10.4。《馬丁代爾大藥典》由英國大不列顛藥物學(xué)會的藥物科學(xué)部所屬的藥典出版社編輯出版的一部非法定藥典[5]，從1883年第一版起，最新版為2009年的第36版。

我國真正意義上的藥典始自1930年出版的《中華藥典》。新中國成立后，1953年出版了第一版《中華人民共和國藥典》(簡稱《中國藥典》)，共收載品種531種。至今已編訂1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、2005、2010、2015、2020年版，共11個版次[6]。2020年7月2日，國家藥品監(jiān)督管理局、國家衛(wèi)生健康委發(fā)布公告，正式頒布2020年版《中國藥典》。2020年版《中國藥典》共分為四部，一部收載藥材和飲片、植物油脂和提取物、成方制劑和單味制劑等；二部收載化學(xué)藥品、抗生素、生化藥品以及放射性藥品等；三部收載生物制品；四部收載通則，包括制劑通則、檢驗方法、指導(dǎo)原則、標準物質(zhì)和試液試藥相關(guān)通則、藥用輔料等。2020年版《中國藥典》對整合后的通用技術(shù)要求進行科學(xué)系統(tǒng)的增修訂，立足我國國情，注重與國際標準的協(xié)調(diào)，不斷完善藥品質(zhì)量控制要求，借鑒和采用國際先進成熟分析技術(shù)，為進一步建立嚴謹?shù)乃幤窐藴?，提高藥品安全性和有效性奠定基礎(chǔ)。

2 藥品遴選

根據(jù)《醫(yī)療機構(gòu)藥事管理規(guī)定》和《上海市醫(yī)療機構(gòu)藥事管理與藥物治療學(xué)委員會管理規(guī)定》中的相關(guān)要求：藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(簡稱藥事會)是醫(yī)療機構(gòu)藥品遴選的決策和管理機構(gòu)，所有涉及藥品遴選事項均須經(jīng)過藥事會集體討論通過。但是，面對日新月異的創(chuàng)新藥物品種以及帶量采購藥品臨床使用，藥事會該如何實事求是、科學(xué)客觀、公平公正地開展新藥遴選相關(guān)工作，成為眾多醫(yī)療機構(gòu)面臨的難點問題。既然藥典是衡量和控制藥品質(zhì)量的法定“標尺”，則可通過以藥典標準為通則要求，基于“藥品綜合評價”和“藥品一致性評價”來為醫(yī)療機構(gòu)的藥品遴選工作提供相關(guān)科學(xué)依據(jù)。

2.1 藥品綜合評價

中國藥品綜合評價項目組根據(jù)我國國情，構(gòu)建了可操作性的藥品綜合評價體系，并于2011年和2015年分別發(fā)布了《中國藥品綜合評價指南參考大綱》(第一版)和《中國藥品綜合評價指南參考大綱》(第二版)。根據(jù)2015年《中國藥品綜合評價指南參考大綱》(第二版)的要求，確定對于藥品的綜合評價，應(yīng)從藥物安全性、有效性、順應(yīng)性、經(jīng)濟性、藥學(xué)特征、藥品質(zhì)量、信息服務(wù)、臨床價值8個方面進行評價[7]。那么，醫(yī)療機構(gòu)或相關(guān)部門如何結(jié)合藥典的相關(guān)要求和技術(shù)準則，更為高效科學(xué)地開展藥品綜合評價，從而為藥品遴選提供依據(jù)，值得我們深入探討。

2.1.1藥品綜合評價的基本內(nèi)容

2.1.1.1 藥品安全性評價：是指藥品的安全性信息[8]。包括藥品的上市前及上市后安全性信息兩部分。藥品上市前的安全性信息包括藥品的毒理學(xué)、致癌、致畸和生殖毒性、不良反應(yīng)等。藥品上市后的安全性信息主要是指藥品臨床使用過程中出現(xiàn)的不良事件及不良反應(yīng)、用藥差錯及事故和與同類藥物的安全性比較。醫(yī)療機構(gòu)對于藥品安全性評價，主要是針對藥品上市后不良反應(yīng)以及相關(guān)用藥差錯的統(tǒng)計評價。

2.1.1.2 藥品有效性評價：主要遵循循證醫(yī)學(xué)方法，最終的評價成果匯總成衛(wèi)生技術(shù)評估的有效性評價部分，作為制定藥物政策、醫(yī)療保險政策、購入新藥、藥品選擇、藥品研發(fā)和上市的依據(jù)[9]。通過對文獻數(shù)據(jù)庫進行檢索，將檢索到的文獻采用 PICOS 原則設(shè)計納入/分類標準，并采用AGREEⅡ評價指南質(zhì)量，采用AMSTRA標準評價SR/Meta分析的質(zhì)量，按照Cochrane手冊的要求評價隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)研究的質(zhì)量。最后對納入的衛(wèi)生技術(shù)評估和循證指南進行描述性評價和分析藥品的臨床有效性。

2.1.1.3 體內(nèi)藥學(xué)特征評價：分為藥物體內(nèi)藥代動力學(xué)評價、藥物相互作用評價、生物利用度與生物等效性評價、劑型特征及臨床意義、藥品穩(wěn)定性及貯藏條件要求，從這五大部分綜合評價藥物體內(nèi)藥學(xué)特征，從而為臨床合理用藥提供依據(jù)[10]。

2.1.1.4 藥品質(zhì)量評價：指對天然藥物、生物制劑、靶向制劑、緩控釋制劑等特殊品種和普通藥品的原料、輔料、工藝、質(zhì)量標準、給藥裝置、包裝材料等項目，闡述相應(yīng)的評價方法[11]。具體評價內(nèi)容包括：藥品質(zhì)量標準的比較、質(zhì)量抽檢情況分析、上市后質(zhì)量評價、原輔料與工藝的比較、相關(guān)認證證書與研究報告等。

2.1.1.5 藥品順應(yīng)性評價：具體包括影響患者用藥和醫(yī)務(wù)人員給藥的順應(yīng)性評價。評價影響患者用藥順應(yīng)性的因素有：藥物劑型、劑量單位、外觀性狀、療程包裝、用藥方法的難易程度、用藥療程、藥品價格、不良反應(yīng)、起效快慢、藥品說明書和其他限制條件及使用注意事項等項目內(nèi)容[12]。評價影響醫(yī)務(wù)人員給藥順應(yīng)性的因素有：藥品名稱、藥品療效、給藥間隔、用藥禁忌、不良反應(yīng)、個體差異、儲存條件、藥物相互作用和政府政策等。

2.1.1.6 藥物經(jīng)濟學(xué)評價：是指通過制定選擇標準和檢索策略，全面系統(tǒng)地收集某一藥物的經(jīng)濟性評價研究資料，并對所獲得的資料進行分析，強調(diào)評價結(jié)果的質(zhì)量和可借鑒性[13]。根據(jù)比較優(yōu)勢的經(jīng)濟學(xué)原則，對被評價藥品的價格和治療費用與同時期同類藥品(臨床治療指南推薦藥品、臨床應(yīng)用效果確切藥品、臨床使用數(shù)量最大或最廣泛藥品)進行價格和治療費用對比分析。此外，還需考慮評價藥品的醫(yī)療保險目錄收錄情況。

2.1.1.7 藥物臨床價值綜合評價：指根據(jù)疾病的特點明確各類藥物的治療學(xué)地位(一線、二線，首選、次選，輔助治療藥物及各藥物在疾病治療中的治療目的，是否有循證醫(yī)學(xué)證據(jù))，參考各治療指南及檢索循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，交叉對照各治療指南中藥物收錄情況，制定評分標準，最終評價藥物臨床治療價值[14]。藥物臨床價值綜合評價一般應(yīng)總結(jié)綜合前面關(guān)于藥物有效性和安全性的相關(guān)評價方法和內(nèi)容，得出綜合評價描述。

2.1.1.8 藥品信息服務(wù)評價：包括法定的藥品信息評價和非法定的藥品信息評價。法定的藥品信息包括藥品說明書、藥品標簽和包裝的信息[15]。非法定的藥品信息包括廠商藥品推廣資料、廠商網(wǎng)站和藥品廣告的信息。結(jié)合法定的藥品信息和非法定的藥品信息，對該藥品的“藥品信息服務(wù)評價”的總體性進行小結(jié)。

2.1.2藥典通則與藥品綜合評價

藥品綜合評價在許多領(lǐng)域都有廣泛應(yīng)用，且大多數(shù)都與藥典有著密不可分的聯(lián)系[16]。尤其，藥品質(zhì)量評價基本以藥典要求為基準進行展開。例如，郭中平[17]就2005年版《中國藥典》收載的血漿蛋白制品質(zhì)量標準與EP 5.0和世界衛(wèi)生組織規(guī)程(WHO TRS840 1994)相關(guān)標準的各自特點進行了比較分析。尤其針對生物制品的質(zhì)量標準中，生產(chǎn)工藝和檢測技術(shù)的差異進行了詳細分析。認為我國血漿蛋白質(zhì)品在工藝研究和質(zhì)量優(yōu)化能力方面有待提高，建議通過參照國外藥典相關(guān)技術(shù)法規(guī)，逐步提高我國血漿蛋白質(zhì)譜的質(zhì)量標準。吳亞超等[18]對比分析了2010年版《中國藥典》與EP 8.0、USP 37、JP 16中甘草的質(zhì)量標準，并對含量、重金屬、農(nóng)藥殘留、赭曲霉素A等主要指標的限量標準進行了比較，了解2010年版《中國藥典》中甘草的質(zhì)量標準和其他3部藥典的異同，使中藥材質(zhì)量標準向國際標準靠攏，以適應(yīng)國際需求。丁躍輝等[19]采用回顧性分析方法，對比分析《中國藥典》標準藥物和非《中國藥典》標準藥物在醫(yī)療機構(gòu)臨床應(yīng)用中的品規(guī)數(shù)、年消耗金額、年用藥頻次(DDDs)和日均費用(DDDc)4項藥物利用指標的差異。結(jié)果表明，《中國藥典》的藥物利用研究指標在醫(yī)院并不占主導(dǎo)地位，但其DDDc較低，提示應(yīng)通過適宜政策逐步加強藥典的權(quán)威性，以引導(dǎo)社會包括臨床醫(yī)生和患者對《中國藥典》藥物的選擇。因此，藥典作為藥品標準、規(guī)格的法典，是開展藥品綜合評價的重要參考標準與評價依據(jù)。

2.2 藥品一致性評價

目前，臨床醫(yī)療使用的藥品中95%為仿制藥。仿制藥的使用，一方面，保障藥品安全戰(zhàn)略，維護人民健康；另一方面，節(jié)約醫(yī)藥開支，減輕國家財政負擔(dān)。因此，提高藥品質(zhì)量是做好仿制藥的重中之重。2016年3月4日，《國務(wù)院辦公廳關(guān)于促進醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展的指導(dǎo)意見》發(fā)布，從該文件“完善質(zhì)量標準體系。健全以《中華人民共和國藥典》為核心的國家藥品標準體系，實施藥品、醫(yī)療器械標準提高計劃，推動基本藥物、高風(fēng)險藥品、藥用輔料、包裝材料及基礎(chǔ)性、通用性和高風(fēng)險醫(yī)療器械的質(zhì)量標準升級，完善中藥、民族藥的藥材及藥品生產(chǎn)技術(shù)規(guī)范和質(zhì)量控制標準，提高標準的科學(xué)性、合理性及可操作性，強化標準的權(quán)威性和嚴肅性”的要求出發(fā)，切實做好提高仿制藥質(zhì)量的評價研究。國內(nèi)要求藥品生產(chǎn)企業(yè)原則上應(yīng)采用體內(nèi)生物等效性試驗的方法進行一致性評價。符合豁免生物等效性試驗原則的品種，允許藥品生產(chǎn)企業(yè)采取體外溶出度試驗的方法進行一致性評價，具體品種名單由國家藥品監(jiān)督管理局另行公布。

2020年版《中國藥典》明確規(guī)定了《藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導(dǎo)原則》，從受試者的納入、排除的理由、應(yīng)分析的參數(shù)及其接受限度、統(tǒng)計分析、殘留效應(yīng)、兩階段試驗設(shè)計、數(shù)據(jù)提交等方面，制定了嚴格的操作步驟和相關(guān)規(guī)定，從而為藥物體內(nèi)生物等效性試驗提供了法典標準。此外，2020年版《中國藥典》還收載了與生物等效性試驗相關(guān)的體外溶出度檢查，包括檢查的一般內(nèi)容和溶出曲線的相似性。尤其，對于基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(biopharmaceutics classification system，BCS)的生物豁免也提出相關(guān)的規(guī)定。賀美蓮等[20]遵循藥典中“藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導(dǎo)原則”，采用超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測定人血漿中鹽酸氨溴索及其制劑的生物等效性評價。實驗結(jié)果表明，受試制劑和參比制劑二者相對生物利用度為(102.3±14.8)%，血藥濃度-時間曲線下面積(AUC0-t、AUC0-∞)和最大血藥濃度(Cmax)的90%置信區(qū)間均在80.0%～125.0%范圍內(nèi)，兩種制劑生物等效。

2.3 醫(yī)院藥品遴選

《上海市醫(yī)療機構(gòu)藥事管理與藥物治療學(xué)委員會管理規(guī)定》明確指出：“藥事會是醫(yī)療機構(gòu)藥事管理政策和藥品遴選等事項的決策和管理機構(gòu)，所有涉及藥事管理政策和藥品遴選事項均須經(jīng)過藥事會集體討論通過?！币虼耍幨聲鳛樯逃懰幤峰噙x的主要職能機構(gòu)，應(yīng)結(jié)合藥品質(zhì)量和臨床實際需求，進行藥品遴選。臨床科室根據(jù)實際診療需求提交新藥申請表，藥事會秘書處則基于藥品綜合評價和一致性評價，對遴選的藥品質(zhì)量進行科學(xué)評估。由秘書處評估后的新藥目錄，再遞交至藥事會進行討論。從而層層把關(guān)，實現(xiàn)新藥引進的全流程管理。

例如，本院建立富馬酸比索洛爾片的溶出度測定方法，參照2020年版《中國藥典》中《藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導(dǎo)原則》的“與生物等效性試驗相關(guān)的體外溶出度檢查”的相關(guān)要求繪制溶出曲線，評價國內(nèi)兩家仿制藥與原研藥體外溶出行為的一致性。實驗結(jié)果表明，富馬酸比索洛爾片國產(chǎn)仿制藥A、B與原研藥的體外溶出行為均不一致。因此，這兩種國產(chǎn)仿制藥均不能遞交藥事會進行新藥遴選討論[21]。

又如，本院采用非模型依賴法和威布爾模型法進行富馬酸替諾福韋酯口服固體制劑的溶出行為研究，根據(jù)2020年版《中國藥典》的相關(guān)要求對3種廠家生產(chǎn)的富馬酸替諾福韋酯進行評價，為藥事會的新藥遴選評審提供科學(xué)依據(jù)[22]。

依據(jù)《中國藥品綜合評價指南參考大綱》(第二版)，本院查閱與納武利尤單抗和帕博利珠單抗有關(guān)的藥典、診療指南、藥品說明書、臨床研究文獻及官方數(shù)據(jù)，對兩種藥品的安全性、有效性、體內(nèi)藥學(xué)特性、藥品質(zhì)量、順應(yīng)性及藥物經(jīng)濟學(xué)等8個方面資料進行歸納總結(jié)和綜合評價。結(jié)果表明，納武利尤單抗和帕博利珠單抗均具有良好的臨床應(yīng)用價值。因此，兩者均遞交藥事會進行商討[23]。

因此，以藥典通則法典為基準的藥品綜合評價和一致性評價，是醫(yī)療機構(gòu)藥事會在進行新藥遴選時采取的行之有效且科學(xué)客觀的評價手段，從而為臨床用藥的安全、有效、經(jīng)濟、適宜提供了科學(xué)依據(jù)。

3 精準藥學(xué)服務(wù)

2011年11月，美國國家科學(xué)院、國家工程院、國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health，NIH)、國家科學(xué)委員會共同提出“邁向精準醫(yī)學(xué)”(toward precision medicine)的倡議，在傳統(tǒng)臨床癥狀、體征的基礎(chǔ)上引入分子水平因素進行疾病分類。2015年1月，時任美國總統(tǒng)奧巴馬提出了“精準醫(yī)學(xué)計劃”(precision medicine initiative)，以促進癌癥、糖尿病等頑癥臨床治愈目標的實現(xiàn)，并為最終獲取個人遺傳基因信息、實現(xiàn)基因?qū)蛳碌膫€體化健康管理提供依據(jù)[24]。因此，基于精準診療過程的精準藥學(xué)服務(wù)，是指通過藥物基因組學(xué)和治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring，TDM)技術(shù)，分析藥物基因多態(tài)性、測定體內(nèi)藥物暴露(通常為血藥濃度)或者藥物效應(yīng)生物標志物，結(jié)合藥物的有效性、安全性，根據(jù)臨床診斷、藥動學(xué)、藥效學(xué)及遺傳藥理學(xué)特征，制訂合適患者個體的用藥方案，使患者的血藥濃度處于最低有效濃度與最低中毒濃度范圍內(nèi)，保證藥物暴露達到一個適宜的程度，從而有效地發(fā)揮藥物的治療作用，避免或減少毒副作用的臨床藥學(xué)服務(wù)。

在醫(yī)療機構(gòu)中，實現(xiàn)個體化精準化的藥學(xué)服務(wù)，需要個體化治療藥物監(jiān)測技術(shù)的支持，需要構(gòu)建臨床藥品不良反應(yīng)主動監(jiān)測平臺。個體化治療藥物監(jiān)測技術(shù)通過用藥前藥物基因檢測為治療藥物的遴選提供依據(jù)，在用藥中通過血藥濃度監(jiān)測技術(shù)優(yōu)化不同給藥方案，藥品不良反應(yīng)主動監(jiān)測則在用藥后評估藥品不良反應(yīng)的發(fā)生情況，反思用藥的全過程。從而形成用藥前—用藥中—用藥后全程化精準藥學(xué)服務(wù)環(huán)路。

3.1 治療藥物監(jiān)測

根據(jù)《治療藥物監(jiān)測工作規(guī)范專家共識》(2019版)中的相關(guān)要求，醫(yī)療機構(gòu)實施治療藥物監(jiān)測的技術(shù)方法應(yīng)涵蓋藥物體內(nèi)分析技術(shù)、質(zhì)量控制標準、臨床干預(yù)方案三部分。藥物體內(nèi)分析技術(shù)應(yīng)包括專屬性(特異性)、靈敏度、準確度、重現(xiàn)性和穩(wěn)定性等指標考察[25]。2020年版《中國藥典》在“生物樣品定量分析方法驗證指導(dǎo)原則”中，詳細規(guī)定了生物分析方法的主要特征包括選擇性、定量下限、響應(yīng)函數(shù)和校正范圍(標準曲線性能)、準確度、精密度、基質(zhì)效應(yīng)、分析物在生物基質(zhì)以及溶液中儲存和處理全過程中的穩(wěn)定性。因此，藥典對于生物樣品定量分析方法的建立與驗證更為詳細和完整，也更具可操作性。因此，目前醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)，開展治療藥物監(jiān)測的分析檢測建立與方法學(xué)驗證，大都以藥典中所規(guī)定的要求為準。

例如，陳明等[26]通過建立高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測定喹硫平的血藥濃度，所建立的分析方法通過系統(tǒng)的方法學(xué)驗證，喹硫平的線性范圍為32.8～5136 ng/ml，定量限為30 ng/ml(S/N>5)。喹硫平的相對回收率均大于85%，低、中、高QC樣品的日內(nèi)和日間相對標準偏差均小于15.0%。研究結(jié)果表明，該方法精密度高、準確性強，能快速、準確地測定人血漿中喹硫平濃度。建立的血藥濃度檢測方法為臨床調(diào)整用藥及中毒搶救提供指導(dǎo)，彰顯了治療藥物監(jiān)測在協(xié)助臨床判斷藥物中毒程度與劑量方面的獨特優(yōu)勢與作用。

范先煜等[27]基于LC-MS/MS技術(shù)同時測定人血漿中伊立替康及其主要代謝產(chǎn)物SN-38與SN-38G的濃度。采用電噴霧離子源，多反應(yīng)監(jiān)測模式(MRM)進行一/二級質(zhì)譜分析。依據(jù)2020年版《中國藥典》“生物樣品定量分析方法驗證指導(dǎo)原則”中的相關(guān)要求進行方法學(xué)考察。實驗結(jié)果表明，伊立替康、SN-38、SN-38G分別在2.5～625 ng/ml、0.5～125 ng/ml、1.0～250 ng/ml范圍內(nèi)線性良好。日內(nèi)與日間RSD均小于10%。各化合物的提取回收率均>74%，基質(zhì)效應(yīng)在97%～106%。該測定方法精密度和準確性好，靈敏度高，操作簡便，能快速檢測人血漿中伊立替康及其代謝產(chǎn)物SN-38、SN-38G的濃度，適用于對胃腸道腫瘤患者的治療藥物監(jiān)測，從而協(xié)助臨床調(diào)整方案以避免毒副反應(yīng)的發(fā)生。

3.2 藥品不良反應(yīng)主動監(jiān)測

世界衛(wèi)生組織對藥品不良反應(yīng)的定義是：藥品在預(yù)防、診療、治療疾病或調(diào)節(jié)生理功能的正常用法用量下，出現(xiàn)的有害的和意料之外的反應(yīng)。2011年，原衛(wèi)生部發(fā)布了《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》，其中第三條規(guī)定：“藥品生產(chǎn)企業(yè)(包括進口藥品的境外制藥廠商)、藥品經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定報告所發(fā)現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)。”[28]因此，藥品不良反應(yīng)監(jiān)測是保障公眾安全用藥的重要手段，更是醫(yī)院藥學(xué)重要的工作內(nèi)容。

藥品不良反應(yīng)可源于藥品有效成分本身，也可源于藥用輔料，或生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，以及貯存、運輸和保管過程中不可預(yù)知的因素[29]。因此，藥品不良反應(yīng)是藥品質(zhì)量信息的重要反饋，通過藥品不良反應(yīng)監(jiān)測可有針對性地提高產(chǎn)品質(zhì)量。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，2020年版《中國藥典》對藥品的相關(guān)指標標準以及使用安全性與有效性等方面的控制也更加嚴格，可以有效地減少臨床相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。

許多醫(yī)院藥師通過分析對比臨床大數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)藥典收載品種的臨床不良反應(yīng)低于非藥典收載品種。例如，王夢雷等[30]通過大樣本比較《中國藥典》與我國其他質(zhì)量標準收載品種的藥品不良反應(yīng)發(fā)生概率，運用藥物流行病學(xué)方法分析2013～2015年江蘇省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)收集到的266 869例藥品不良反應(yīng)報告，分為中國藥典組(ChPD組)和其他質(zhì)量標準組(NChPD組)，結(jié)果證明ChPD組中新的、嚴重的以及中成藥和中藥注射劑嚴重的不良反應(yīng)數(shù)目均低于NChPD組；ChPD組總體藥品和中成藥不良反應(yīng)發(fā)生概率相對較低，安全性較高。探討我國不同標準收載藥品的安全性，為《中國藥典》的完善及品種遴選提供依據(jù)。再如，丁躍輝等[31]采用回顧性分析方法，探討某醫(yī)療機構(gòu)2010年版《中國藥典》質(zhì)量標準藥品和非藥典質(zhì)量標準藥品與其不良反應(yīng)的相關(guān)性分析。統(tǒng)計結(jié)果表明，國家應(yīng)重視對藥品質(zhì)量標準的嚴格把控，從藥品質(zhì)量標準的角度降低不良反應(yīng)發(fā)生率。醫(yī)院對引進的藥品要進行嚴格的論證，及時調(diào)整藥品結(jié)構(gòu)，優(yōu)先考慮遴選《中國藥典》藥品，并在藥品使用過程中積極鼓勵、引導(dǎo)醫(yī)師使用《中國藥典》藥品，從而降低不良反應(yīng)發(fā)生率，保障公眾用藥的安全性。

4 總結(jié)與展望

藥典是一個國家或地區(qū)記載藥品標準、規(guī)格的法典，其最基本功能就是為藥品的質(zhì)量控制提供國家標準。然而，藥典除了被檢驗機構(gòu)、生產(chǎn)企業(yè)、研究部門和學(xué)術(shù)領(lǐng)域使用之外，作為藥品終端使用部門的醫(yī)療機構(gòu)，也應(yīng)充分利用藥典指導(dǎo)醫(yī)院藥學(xué)相關(guān)工作的開展。本文從醫(yī)療機構(gòu)藥品遴選中的藥品綜合評價和藥品一致性評價，分別闡述了藥典在其中不可比擬的作用。同時，基于藥典指導(dǎo)原則中的相關(guān)技術(shù)準則指導(dǎo)開展精準藥學(xué)服務(wù)，即治療藥物監(jiān)測和藥物不良反應(yīng)監(jiān)測，顯示藥典的重要作用。

總之，基于“藥品質(zhì)量”這一核心價值，藥典可以在更多的領(lǐng)域發(fā)揮其引領(lǐng)價值。例如，USP除了收載藥品質(zhì)量標準之外，還具有技術(shù)功能，如建立和驗證內(nèi)部標準操作程序、流程和規(guī)范、加快新產(chǎn)品開發(fā)和批準程序等技術(shù)程序功能。此外，USP更具社會化功能，如對政府監(jiān)管的有益補充，為政府監(jiān)管提供了基礎(chǔ)和支持；對生產(chǎn)商來說是一個質(zhì)量品牌，為產(chǎn)品在用戶和消費者心中建立信任和信心提供標識和證明等[32]。因此，《中國藥典》需進一步建立并完善藥典的功能，這需要國家相關(guān)部門的協(xié)調(diào)配合。目前，我國正在建立并逐步完善《國家基本藥物目錄》，討論制訂國家藥物政策，增強藥典的功能和作用恰逢其時。