聽皮層認知功能障礙與聽力損失相關(guān)性的探討

陳繼躍 戴靜 韓東一 李興啟

中國人民解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科醫(yī)學部（北京 100853）

國家耳鼻咽喉疾病臨床醫(yī)學研究中心（北京 100853）

聾病教育部重點實驗室（北京 100853）

聾病防治北京市重點實驗室（北京 100853）

了解HL是否會影響主觀CF是非常必要的，它可為臨床醫(yī)生提供早期決定認知能力下降的因素，識別高危人群，并提示用一種新方法來預(yù)防和控制其發(fā)展進程[1]。研究表明，與聽力正常的人相比，HL的人群的智力下降速度更快，同時，他們與認知相關(guān)領(lǐng)域的表現(xiàn)也更為糟糕，且其可能是癡呆的高危因素的早期標志[2,3]。

隨著認知心理學的興起，語言活動被當作一種具有積極作用的CF。言語識別是人類聽覺系統(tǒng)最高級和最復(fù)雜的功能，它與思維、經(jīng)驗、記憶、學習等腦的高級功能密切相關(guān)[4]。因此，言語識別也是檢驗聽功能的最高標準[4]。言語聲則具有頻域、時域、強度和空間變化的四維特性，其中頻域的精細結(jié)構(gòu)主要包含聲調(diào)的變化，時域包絡(luò)信息主要含言語音素（即元音和輔音），則對言語識別起決定性的作用。

一般認為HL以后會引起聽覺中樞的CF下降，但HL與CF下降之間的具體關(guān)系和發(fā)生機制至今尚未見詳細的報道。外周聽覺感受器將聲源分解為依賴時間的頻率激活模式的信號傳入聽覺中樞,這種激活模式基于耳蝸能量調(diào)制的神經(jīng)活動方式進行的，聽覺中樞系統(tǒng)進一步分析解碼和提取聲源內(nèi)容和來源。在聽覺環(huán)境中，耳蝸是中樞聽覺系統(tǒng)的窗口。因此本綜述著重探討耳蝸功能障礙引起的HL與聽皮層的CF的相關(guān)性的機制。

1 耳蝸的結(jié)構(gòu)與傳入信息的編碼功能

1.1 耳蝸的解剖結(jié)構(gòu)

耳蝸呈蝸管狀結(jié)構(gòu)，從耳蝸底周到頂周，BM寬度逐漸增寬，HC的長度逐漸變長。BM上的HC和蓋膜在運動過程中產(chǎn)生一種剪力，沿基底膜橫軸方向的相對位移為輻射剪切，沿縱軸方向則產(chǎn)生縱向剪切?？v向剪切阻抗與頻率成線性比例，而輻射剪切阻抗與頻率為非線性，這種非線性運動主要調(diào)控耳蝸的調(diào)諧和靈敏性，也是HC主動運動的結(jié)果，對嘈雜語音環(huán)境中的信號提取起著指導(dǎo)性意義[5]。BM剪切勁度的變化與接近恒定單位質(zhì)量形成了頻率調(diào)諧延遲線，即耳蝸基底部傳遞高頻聲，蝸頂傳遞低頻聲的音頻定位梯度。因此，BM相應(yīng)部位具有特征頻率的特征[6]。通過上述現(xiàn)象可看出聲波在耳蝸傳播過程中相對應(yīng)表現(xiàn)出的聲阻抗物理現(xiàn)象富含深厚的幾何力學問題，這就為與生理聲學、言語聲學及計算機科學學共同構(gòu)成了融合科學研究的＂陣地＂。隨著對耳蝸精細結(jié)構(gòu)和功能的深入性研究發(fā)現(xiàn)在耳蝸水平為言語識別提供了基本的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

1.2 外毛細胞(out hair cell,OHC)的能動性和耳蝸放大器

研究表明，OHC對聲刺激具有主動響應(yīng)能力，使耳蝸達到與聽神經(jīng)反應(yīng)相似的聽敏度，這種主動過程也稱耳蝸放大器[6]。目前，OHCs能動性或電致運動和毛細胞束主動運動兩大機制被認為是主動過程的基礎(chǔ)[6]。OHCs的能動性是指OHCs膜電位的變化能夠引起細胞長度改變的現(xiàn)象。在哺育動物耳蝸OHC能動性是基于動力蛋白產(chǎn)生電致運動的同時還具有壓電反應(yīng)，電致運動提供正反饋來降低耳蝸內(nèi)的粘性阻尼和主動放大來調(diào)控BM的行波來有效的提高聽覺敏感度與頻率選擇性[6]，其是清晰聽覺記憶形成的基礎(chǔ)之一。

同時，毛細胞束(hair bundle,HB)頻率選擇性的放大自發(fā)振動的特征頻率附近的微弱輸入信號，其通過HB換能門控通道產(chǎn)生的門控力有效的降低HB的勁度（門控順應(yīng)性），門控順應(yīng)性可足夠強的產(chǎn)生負性勁度以提供自發(fā)運動所必需的機械不穩(wěn)定性[7]。此外，門控力也可有效的增加因HC頂連接的張力改變而激活門控離子通道過程中產(chǎn)生的門控摩擦力，這種摩擦力可能在HB主動運動及其特征頻率形成中起著重要的作用。因此，HB的內(nèi)在門控順應(yīng)性和門控摩擦力的機械特征及其門控通道的激活隨著時間變化而變化為HC的特征頻率的機械調(diào)諧沿著聽覺器官的音頻定位軸提供了另一個基本機制。耳蝸放大過程也是一種非線性放大過程[6]。OHCs的馬達蛋白不僅為耳蝸放大提供了物質(zhì)基礎(chǔ)，還提供了頻率依賴促進BM運動，以提高對IHC的機械輸入，從而促進提高頻率調(diào)諧和靈敏性。這種非線性放大過程消失的功能后果是聽力下降、響度重振、頻率選擇性降低調(diào)諧運動和時間處理能力下降，表現(xiàn)為言語理解困難，尤其是在復(fù)雜的語言環(huán)境中。

1.3 內(nèi)毛細胞及其傳入突觸復(fù)合體

耳蝸HC的突觸連接包括傳入纖維和傳出纖維兩種。5%聽神經(jīng)傳入纖維（脫髓鞘，II型神經(jīng)元）與外毛細胞形成突觸連接，95%聽神經(jīng)傳入纖維（髓鞘，I型神經(jīng)元（spiral ganglion neurons,SGNs））來自IHC。IHC突觸復(fù)合體是由IHCs和聽神經(jīng)樹突的突觸小結(jié)構(gòu)成的傳入突觸和由傳出神經(jīng)末梢與聽神經(jīng)樹突的突觸小結(jié)構(gòu)成的傳出突觸兩部分組成。IHC突觸復(fù)合體為三突觸結(jié)構(gòu)，包括第一突觸、第二突觸和第三突觸，其中促進多巴胺釋放的D1受體和抑制多巴胺釋放的D2受體參與第一突觸調(diào)節(jié)，兩者互相反饋調(diào)節(jié)使多巴胺濃度保持平衡，均存在于突觸前膜和后膜；離子型谷氨酸受體和代謝型谷氨酸受體參與第二突觸受體調(diào)節(jié)，前者存在于突觸后膜上，后者存在于突觸前膜和后膜；親代謝型谷氨酸受體、5-羥色胺和γ-氨基丁酸（GABA）則參與第三突觸調(diào)節(jié)，分別存在于GABA能軸突末端、5-羥色胺能神經(jīng)纖維、和GABA能神經(jīng)纖維和多巴胺能的軸突末端，故不同突觸結(jié)構(gòu)參與不同形式的聽覺記憶和認知過程。由此可見，IHCs及其下的突觸復(fù)合體受損，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)釋放異常，進一步可引起聽覺學習記憶、認知等活動異常。

聲音在IHCs和SNGs之間編碼，每個SNG接收到來自每個內(nèi)毛細胞Ribbons AZ傳入信息，SGNs迅速地增至數(shù)百Hz，并以亞毫秒級的精度對聲音刺激進行編碼[5]。每個IHC有10～30個AZ，每個AZ區(qū)只與一條傳入神經(jīng)纖維的突觸小結(jié)形成突觸連接，IHC上一個AZ提供一條傳入神經(jīng)纖維上的所有聽覺信息，這種“放射狀”結(jié)構(gòu)與聽皮層中樞的聽放射及網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)相似。這種AZ與不同自主頻率和閾值的聽神經(jīng)纖維形成有序的連接[8]，這種空間分布特點，即位置編碼作用，也是耳蝸進行言語編碼的基礎(chǔ)之一。IHC突觸減少或功能障礙導(dǎo)致特定形式的感音神經(jīng)性聾，即聽突觸病[9]，如傳入聲音信號的非同步神經(jīng)響應(yīng)相關(guān)的時間處理障礙導(dǎo)致神經(jīng)病患者的言語感知障礙，這種異常的神經(jīng)活動模式輸入導(dǎo)致聽皮層發(fā)育異常和口語發(fā)育延遲[10]。

另外，哺乳動物實驗中發(fā)現(xiàn)耳蝸IHC的突觸前膜存在快速相釋放的突觸囊泡組成的“快速可釋放池(the readily releasable pool,RRP）”[5,11]。RRP功能性定義為突觸前小體內(nèi)的眾多囊泡中比其他囊泡釋放更快的那部分囊泡的子集[12]。大多數(shù)化學突觸的連接強度在正常情況下是動態(tài)變化的用作近期既往活動的功能，這種現(xiàn)象被稱為短期突觸可塑性或突觸動力學，并通過突觸間隙傳輸參與信息的處理和過濾[13]。Moser等發(fā)現(xiàn)RRP耗竭時程與聽覺適應(yīng)的時程相似，且其恢復(fù)時程與聽神經(jīng)復(fù)合動作電位從適應(yīng)中恢復(fù)的時程也相似，故提示RRP的耗竭現(xiàn)象可能在聽覺快速適應(yīng)中起著重要作用[11]。而傳入突觸的突觸抑制作用,即同側(cè)橄欖耳蝸束的傳出神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的作用,可能是快速聽覺適應(yīng)的分子基礎(chǔ)。因此，聽覺適應(yīng)在外周聽覺系統(tǒng)對復(fù)雜聲刺激的編碼過程起著重要作用[8]，而聽覺快速適應(yīng)過程實際也是一種學習記憶的過程。

目前，有研究發(fā)現(xiàn)在耳蝸水平就開始進行聽處理的注意力調(diào)節(jié)[14]。這一理論支持內(nèi)耳微機械機制的認知影響的假設(shè)，其可能是由橄欖耳蝸束的傳出通路介導(dǎo)的，聽覺中樞在接受和處理傳入信息后，通過OHC傳出纖維（橄欖耳蝸束）調(diào)節(jié)其能動性，從而參與直流機械反饋對耳蝸總靈敏度的調(diào)控；橄欖耳蝸束至IHC纖維則直接作用于傳入突觸，調(diào)控信息輸入。雖然該理論出現(xiàn)爭議，但它讓我們重新認識耳蝸功能，即在耳蝸水平不僅初步對言語信息進行編碼，還可初步調(diào)控聽覺注意力，有助于后期進一步學習和記憶。

2 HC的離子通道與學習記憶

HC的離子通道集電壓門控、化學門控和機械門控離子通道于一體，這些離子通道不僅參與聽覺信息的傳遞，還參與神經(jīng)細胞的構(gòu)筑和生長及突觸可塑性的改變過程，與學習記憶存在密切關(guān)系[15]。Ca2+活動或殘留的Ca2+可加快突觸囊泡補充到RRP的時間[9,16]。Ca2+內(nèi)流和胞吐在IHC帶突觸空間上緊密的耦合，在維持HC和內(nèi)淋巴內(nèi)的Ca2+精細的平衡對靜纖毛的聽處理至關(guān)重要[15]。Ca2+內(nèi)流減少致遞質(zhì)減少致突觸長時程加強（long-term potential，LTP）效應(yīng)降低，進一步使學習和記憶儲存能力減弱；若細胞內(nèi)Ca2+超載則干擾LTP，引起神經(jīng)可塑性及CF障礙，出現(xiàn)癡呆[17]。

耳蝸不同部位的K+離子通道類型不同反映了其生理特性的差異性，如蝸頂處的Kv4.2亞型占優(yōu)勢，而基底部Kca，Kv1.1和Kv3.1亞型占優(yōu)勢[16]。聽神經(jīng)元中Kv1通道與超極化激活環(huán)核苷酸門控陽離子通道（Ih）的共表達，使膜電阻和膜電位的變化速度在Kv1和Ih的協(xié)同作用下降低，從而縮短突觸電位和動作電位的時長[18]。另外，聽覺傳入神經(jīng)纖維樹突的K+通道還可能是中樞傳出反饋的潛在目標。上述K+通道特征表明一組電壓門控鉀通道的分布對精確的頻率和時間信息進行編碼，以及SNGs的內(nèi)在特性決定了外周聽覺系統(tǒng)的特征反應(yīng)[16]。綜上所述，耳蝸不同部位的K+通道異常導(dǎo)致耳蝸頻率識辨和時間處理能力下降，兩者是良好的聽覺學習記憶和言語形成的基礎(chǔ)。

3 中樞神經(jīng)可塑性與聽皮層認知功能

神經(jīng)可塑性可以廣義地定義為神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和功能特征的動態(tài)變化，這些變化是由于輸入的性質(zhì)或意義的變化而發(fā)生的[19]。雙側(cè)耳聾患者的顳上溝和前上顳溝的區(qū)域間同步發(fā)生改變[20,21]，而單側(cè)耳聾則伴有右前島葉與默認模式網(wǎng)絡(luò)的連接改變，左海馬旁皮質(zhì)、認知控制網(wǎng)絡(luò)、默認模式網(wǎng)絡(luò)的連接也會發(fā)生改變[22]。這種突觸間的結(jié)構(gòu)上的重組需要長時聽覺記憶的存儲，LTP是最常見的涉及可塑性表達形式，是條件反射記憶成形的基礎(chǔ)，其由含GluA1亞型的AMPA受體快速插入突觸轉(zhuǎn)移到突觸外池介導(dǎo)的[23]。因此，HL導(dǎo)致聽覺輸入信息減弱，興奮性突觸后電位降低，從而使LTP效應(yīng)降低導(dǎo)致聽覺學習、記憶存儲和言語識別下降。

認知活動是指感知、印象、概念、注意力、判斷等心理活動的總稱，其中也包括學習記憶等思維過程[20]。認知是智力的一種體現(xiàn)，也是一種適應(yīng)能力，更有證據(jù)表明聽覺皮層處理能力是初級智力的一種表現(xiàn)[7,17,24]。聆聽通常需要與當前相匹配的記憶存儲的痕跡，聽覺感知大部分是由不同時間尺度的記憶過程形成。聽皮層參與聽覺記憶中對聽覺刺激的頻率和時間編碼，并與前額葉皮層相連，為聽皮層存儲聽覺信息，頻率線索以鋒電位速率的位置模式進行編碼，而時間線索則通過神經(jīng)元內(nèi)或神經(jīng)元之間的鋒電位進行編碼，即在聽覺學習和神經(jīng)可塑性過程中，頻率線索的位置編碼按經(jīng)典的神經(jīng)元同步化排放原則進行，時間線索則在聽覺通路上的某個部位被轉(zhuǎn)換成神經(jīng)位置模式，每個輸入都是唯一的序列和敏感的時間逆轉(zhuǎn)，一旦記錄位置模式，無監(jiān)督的聲音時間模式學習可以通過標準的神經(jīng)可塑性過程同時對過去和現(xiàn)在的信息進行編碼來學習時間模式[25]。短時記憶的生物學機制為延遲期的前額皮層持續(xù)的神經(jīng)元放電和多巴胺遞質(zhì)的調(diào)控[26]。前者對短時記憶的重要性仍不明確，但多巴胺D1受體的激活狀態(tài)（D1受體與G蛋白Gs耦合形成cAMP）則決定了短時記憶和持續(xù)放電活動的效率[26]。與短時記憶不同的是長時記憶在海馬區(qū)儲存信息，并由突觸連接強度的長期改變介導(dǎo)。耳蝸功能障礙導(dǎo)致其聽覺信息頻率和時間編碼功能受損及記憶存儲能力下降，引起一系列認知障礙，包括可能影響心理運動功能、記憶、執(zhí)行功能、注意力和學習的障礙，其范圍從輕度認知障礙到癡呆癥[27]。

4 結(jié)論

聽覺中樞處理障礙與聽力損失密切相關(guān)；耳蝸功能障礙導(dǎo)致中樞“輸入”信息減少及重組，進一步導(dǎo)致言語識別下降或口語發(fā)育延遲；耳蝸水平為言語聲的整合、分析和識別提供了外周的物質(zhì)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，并開始對言語進行初步編碼和識別；耳蝸頻率和時間編碼功能障礙導(dǎo)致聽覺學習記憶能力下降。