阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者聽力學(xué)損害研究進展

季迪 李謙 鄧安春

陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院新橋醫(yī)院耳鼻咽喉科(重慶 400037)

國內(nèi)2000-2017年成人OSAHS患病率為3.93%[1]，OSAHS可以引起多器官功能損害，包括第8對顱神經(jīng)-聽神經(jīng)損害。OSAHS患者咽鼓管功能異常使中耳壓力改變，吸氣時降低中耳腔壓力，持續(xù)正壓通氣又使中耳壓力上升，這些壓力的改變可引起中耳、內(nèi)耳的損害。OSAHS患者深睡眠減少、REM期減少、頻發(fā)微覺醒等睡眠結(jié)構(gòu)紊亂嚴(yán)重降低了睡眠質(zhì)量，導(dǎo)致睡眠剝奪。研究表明，睡眠剝奪容易引起內(nèi)耳損傷[2]。早在1991年研究者就對比了OSAHS患者懸雍垂顎咽成型術(shù)前、后的聽力學(xué)檢測結(jié)果，認(rèn)為聽神經(jīng)腦干傳導(dǎo)系統(tǒng)的損傷不易恢復(fù)[3]，且認(rèn)為耳蝸損傷與血氧飽和度及缺氧時間存在相關(guān)性。但近年來也有研究表明，行上呼吸道多平面手術(shù)有利于重度OSAHS的聽覺恢復(fù)，表現(xiàn)為＞4000Hz高頻聽閾改善、耳聲發(fā)射引出率和幅值增加[4]。OSAHS引起聽覺損害的具體機制尚未明了，且其聽力學(xué)損害并未引起患者及臨床醫(yī)師的重視，導(dǎo)致患者聽功能持續(xù)性的下降，甚至達(dá)到不可逆轉(zhuǎn)。同時，臨床上可以發(fā)現(xiàn)很多OSAHS患者伴有耳鳴癥狀，OSAHS是否與耳鳴相關(guān)以及相關(guān)耳鳴的治療方式都值得進一步探索。

1 OSAHS患者聽力損害的臨床表現(xiàn)

長期缺氧、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、中耳受到壓力和炎癥的損害，患者可出現(xiàn)眩暈、高頻聲耳鳴、聽力下降、耳痛、耳悶脹感、耳內(nèi)氣過水聲等耳部癥狀，小兒則表現(xiàn)為言語發(fā)育延遲、呼之不應(yīng)答等，如為病變早期，只有擴展高頻聽力出現(xiàn)損害時，可無任何癥狀。當(dāng)有鼓室積液時林納試驗陰性、骨導(dǎo)偏向患側(cè)、施瓦巴赫試驗陽性，鼓膜內(nèi)陷，光錐變短或消失，可見到液平面，顳骨CT可見鼓室內(nèi)密度均勻的陰影以及乳突中的液氣平。當(dāng)積液過多或者鼓室壓力增大時鼓膜外凸，鼓膜動度減低。

2 OSAHS患者聽力學(xué)損害特征

2.1 純音測聽及擴展高頻測聽

由于蝸底較蝸頂需氧量更大，因此耐受性更差,機體缺氧時首先是表現(xiàn)為蝸底高頻聽閾受到影響，因此純音測聽中高頻聽力測試及擴展高頻測聽可以早期反應(yīng)聽力損害[5]。

2.2 聲導(dǎo)抗

聲導(dǎo)抗可利用鼓室導(dǎo)抗圖等客觀指標(biāo)準(zhǔn)確地反映中耳功能及負(fù)壓狀態(tài)。OSAHS會引起中耳壓力的改變，也會促進咽鼓管及中耳腔炎癥和滲出。當(dāng)中耳壓力增大時聲導(dǎo)抗圖呈正壓型圖；中耳壓力降低時，聲導(dǎo)抗圖呈C型負(fù)壓型圖。中耳腔有滲出時便呈B型圖或C型圖改變。OSAHS兒童鼓室聲導(dǎo)抗圖A型圖比例明顯減少，原因是腺樣體肥大是兒童OSAHS和分泌性中耳炎的共同致病因素[6]。

2.3 耳聲發(fā)射

OSAHS患者耳聲發(fā)射（otoacoustic emission，OAE）的檢出率及幅值較正常人低，耳聲發(fā)射反映耳蝸外毛細(xì)胞功能狀態(tài)，可以感受輕微的純音聽閾下降，在純音聽閾＞30dB HL時已經(jīng)較難檢出（尤其是瞬態(tài)耳聲發(fā)射），并且隨著聽閾的繼續(xù)升高檢出率將進一步降低，因此敏感性強，有希望通過耳聲發(fā)射早期發(fā)現(xiàn)OSAHS患者的聽功能損害[4,7,8]。研究[8]發(fā)現(xiàn)OSAHS患者瞬態(tài)誘發(fā)性耳聲發(fā)射的檢出率較正常人低32.1%，頻譜能量也縮窄，畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射的檢出率較正常人低45.7%，說明耳蝸外毛細(xì)胞有損傷;臨床上瞬態(tài)耳聲發(fā)射測試耳蝸功能損失,畸變耳聲發(fā)射測試耳蝸功能殘存[9]。也有研究者建議同時聯(lián)合行耳蝸微音電位和耳聲發(fā)射，相互補充，有助于降低假陽性率[10]。

2.4 聽性腦干反應(yīng)（Auditory brainstem responses，ABR）

ABR可以作為OSAHS是否影響耳蝸功能的一項監(jiān)測指標(biāo)，李欣等[11]人的研究證實了高刺激率ABR可發(fā)現(xiàn)中、重度OSAHS患者耳蝸功能的損傷。有研究顯示主波延長期ΔⅠ31.1-11.1與最低血氧飽和度負(fù)相關(guān)，與血氧飽和度≤90%的時間占總監(jiān)測時間的百分比、血氧飽和度≤80%的時間占總監(jiān)測時間的百分比正相關(guān)；ΔⅠ51.1-11.1與最低血氧飽和度、平均血氧飽和度負(fù)相關(guān)，與血氧飽和度≤90%的時間占總監(jiān)測時間的百分比、血氧飽和度≤80%的時間占總監(jiān)測時間的百分比正相關(guān)，該檢測結(jié)果說明耳蝸損傷與血氧飽和度存在相關(guān)性[12]。ABR誘發(fā)的電位來自：蝸神經(jīng)、蝸核，上橄欖核、外側(cè)丘系核和下丘核，聽覺傳導(dǎo)通路各部位對缺氧的耐受程度不等[13]。理論上可以根據(jù)結(jié)果推斷大致的損傷部位，但臨床研究的結(jié)果卻不盡相同。有研究[14]發(fā)現(xiàn)輕、中、重度組OSAHS患者I波潛伏期延長，重度組Ⅲ-V波間期延長，可能耳蝸對缺氧較敏感，早期為耳蝸附近的損傷，后期才累及到中樞腦干上橄欖核到下丘核；有研究[15]測試Speech-ABR發(fā)現(xiàn)波V和波A潛伏期延長，說明外側(cè)丘系和下丘核團神經(jīng)元對言語聽反應(yīng)異常。以上結(jié)果只能表明不同部位對缺氧的敏感性不同，但對損傷部位無法得出統(tǒng)一結(jié)論，可能與患病時間和程度不同引起損害部位不同有關(guān)，需要進一步系統(tǒng)評價。

3 OSAHS對聽覺系統(tǒng)的損害機制

3.1 中耳腔壓力變化對聽功能的影響

研究[16]發(fā)現(xiàn)OSAHS患者吸氣阻力增加，用力吸氣時，OSAHS患者胸腔及鼻咽在強大負(fù)壓下，咽鼓管呈閉鎖狀態(tài)，耳腔內(nèi)的空氣被吸收后得不到相應(yīng)的補充，使中耳腔形成負(fù)壓狀態(tài)。同時，OSAHS患者睡眠時持續(xù)正壓通氣（Continuous Positive Airway Pressure，CPAP）使中耳腔內(nèi)的壓力持續(xù)增大[17,18]。壓力的改變可以降低鐙骨肌的靈敏度。研究[19]表明OSAHS患者醒后較睡前鼓室壓向負(fù)壓移動，該研究者推測與咽鼓管功能障礙和咽鼓管表面活性物質(zhì)破壞有關(guān)，并且認(rèn)為中耳壓力變化可以影響內(nèi)耳壓力和功能。

3.2 胃食道反流對中耳的影響

OSAHS患者較正常人更容易患胃食道反流[20]，呼吸暫停引起胃食道反流的機制：增大橫隔壓力，使胸腔處于負(fù)壓，短暫的食管下括約肌松弛，胃擴張，胃排空延遲，呼吸努力增加食管下括約肌的壓力梯度，最終促使胃內(nèi)容物反流[21]。胃食道反流是引起咽鼓管功能障礙的機制之一，導(dǎo)致分泌性中耳炎癥狀，對聽力產(chǎn)生影響。肖紅俊[22]發(fā)現(xiàn)中耳滲出液中有幽門螺旋桿菌的分泌性抗體MUC5AC黏液素的表達(dá)，并且在中耳滲出液中找到了胃蛋白酶、胃蛋白酶原和膽汁酸，以上均證實了分泌性中耳炎中胃食道反流的存在，其機制為：幽門螺桿菌可以通過調(diào)節(jié)MUC5AC黏液素參與中耳和咽鼓管的炎癥和滲出；胃蛋白酶分解了咽鼓管表面由蛋白質(zhì)和磷酸構(gòu)成的活性物質(zhì)，使咽鼓管表面張力增高而開放不全。

3.3 缺氧對傳導(dǎo)通路的影響

機體長期缺氧，會導(dǎo)致聽神經(jīng)系統(tǒng)不可逆轉(zhuǎn)的損害。生理機制主要有：耳蝸為終末支血管供應(yīng)，無側(cè)支循環(huán)，為高能量依賴器官，缺氧后能量代謝障礙,抑制Na+-K+-ATP酶,影響離子泵的穩(wěn)定性，因此耳蝸對缺氧缺血十分敏感[23]；缺血缺氧后引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生大量的活性氧，損害小血管內(nèi)皮細(xì)胞，以及低氧誘導(dǎo)炎性反應(yīng)增強，加重血管內(nèi)皮損傷[24]，從而引起聽覺系統(tǒng)的損害。在動物試驗[25]中發(fā)現(xiàn)，隨著缺氧時間延長，耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元外向電流增強，并且增強幅度先升后降，神經(jīng)元興奮性降低，這些改變與能量代謝第二信使?jié)舛扔嘘P(guān)。缺氧可以通過改變胞質(zhì)PH以及磷酸化等，降低鈣離子敏感性，導(dǎo)致鈣激活鉀通道的活性降低，引起神經(jīng)元傳導(dǎo)阻滯[26]。缺氧時的病理學(xué)改變：隨著缺氧時間延長，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞逐漸較少甚至缺失，神經(jīng)纖維由水腫逐漸斷裂崩解[27]。從高位中樞層面講，缺氧時，大腦皮層下、邊緣系統(tǒng)（海馬體積縮?。┦艿綋p傷，因而聽覺的傳輸和整合能力有所下降[28]。而低位中樞腦干層面的改變有待更多的動物實驗。

3.4 REM期剝奪引起微環(huán)境的改變

睡眠剝奪情況下可以引起炎癥反應(yīng)，釋放的炎癥因子可以引起血管內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致血栓形成，在耳蝸微循環(huán)中形成栓塞即可引起聽力下降、耳蝸功能障礙；睡眠剝奪機體出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，體內(nèi)氧自由基增多，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，破壞耳蝸內(nèi)離子平衡，破壞微循環(huán)系統(tǒng)，亦可導(dǎo)致聽力學(xué)損害，但具體途徑和發(fā)作機制仍不清楚[2]，睡眠剝奪包括了REM期剝奪后引起的睡眠質(zhì)量差。大鼠在REM期剝奪9天后出現(xiàn)賴斯納氏膜破裂、毛細(xì)胞形態(tài)學(xué)受損，參與炎癥的細(xì)胞因子白介素-1β明顯增多，研究者認(rèn)為大鼠的聽力損失是內(nèi)耳免疫反應(yīng)導(dǎo)致的，睡眠剝奪可能通過炎癥因子影響內(nèi)耳的體液代謝和離子穩(wěn)態(tài)[29]。學(xué)者認(rèn)為，OSAHS患者聽覺腦干傳導(dǎo)異常，與明顯的REM期減少有關(guān)，REM期腦組織新陳代謝最活躍，可以合成和儲備有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)，促進學(xué)習(xí)、記憶；OSAHS患者REM期剝奪可導(dǎo)致某些神經(jīng)遞質(zhì)濃度變化，影響中樞神經(jīng)核團功能[30]。研究[31]證實皮層和腦干梗死患者的REM期縮短，說明他們之間關(guān)系密切，聽覺傳導(dǎo)通路可能因為皮層和腦干的缺血缺氧受到影響。大鼠REM期剝奪后海馬齒狀回神經(jīng)細(xì)胞增殖減少，miR-132表達(dá)上調(diào)[32]，突觸素I表達(dá)下降[33]，突觸可塑性降低，海馬作為邊緣系統(tǒng)的一部分，會對聽覺等信息進行整合和處理，海馬的損傷可導(dǎo)致以上過程的異常。REM期剝奪啟動細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的ATF-6途徑，前細(xì)胞凋亡因子CHOP過度表達(dá)，啟動細(xì)胞凋亡程序，是大腦皮層神經(jīng)損傷的機制之一，包括聽覺皮層[34]。以上都是REM期剝奪聽覺通路中高位中樞大腦皮層、邊緣系統(tǒng)海馬體及周圍耳蝸神經(jīng)的生理生化改變，對于低位中樞耳蝸核至下丘核的神經(jīng)變化仍未知，是未來研究的方向。

總之，早年研究者們認(rèn)為OSAHS主要是因為缺氧對聽力學(xué)造成顯著影響，近年來不斷有學(xué)者研究兩疾病之間的關(guān)系以及OSAHS造成聽力學(xué)損害的機制，認(rèn)為除了缺氧，還有其他影響聽覺系統(tǒng)的重要因素，現(xiàn)總結(jié)起來主要有四點：1，OSAHS患者鼓室壓力改變，引起中耳、內(nèi)耳損傷；2，胃食道反流引起胃蛋白酶、膽汁酸、幽門螺旋桿菌等破壞性物質(zhì)進入中耳，促進咽鼓管及中耳炎癥及滲出，引起中耳損傷；3，缺氧使高能量依賴的耳蝸受到損傷，耳蝸離子穩(wěn)定性受到破壞、氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)損傷血管內(nèi)皮，大腦皮層下、邊緣系統(tǒng)受到損傷，因而聽覺的傳輸和信息整合能力下降；4，REM期剝奪引起神經(jīng)遞質(zhì)濃度改變、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，造成血管內(nèi)皮損傷，影響耳蝸微循環(huán)和離子平衡，降低神經(jīng)突觸可塑性、促進神經(jīng)細(xì)胞凋亡，影響聽覺傳遞。

4 OSAHS與耳鳴的關(guān)系

美國耳鼻咽喉－頭頸外科學(xué)會認(rèn)為睡眠障礙是耳鳴的高危因素，50%以上耳鳴患者存在睡眠障礙[35]，睡眠障礙包括失眠和OSAHS。Lai等[36]對男性耳鳴患者進行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（polysomnography，PSG）檢查，發(fā)現(xiàn)90%以上的耳鳴患者發(fā)生過不同程度的呼吸暫停或者低通氣，被診斷為OSAHS，說明耳鳴與OSAHS密切相關(guān)。但也有學(xué)者研究了最低血氧飽和度、REM期占比、深睡眠占比與耳鳴發(fā)生之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)最低血氧飽和度、REM期占比與耳鳴之間關(guān)聯(lián)不大，說明除了缺氧和REM期剝奪，也許還存在其他影響因素[37]使OSAHS患者產(chǎn)生耳鳴?？傊?，OSAHS是否引發(fā)耳鳴仍然是不清楚的，有待進一步研究。但可以知道的是，CPAP治療可以很好地改善耳蝸和前庭功能[38]?？梢源竽懖孪氤掷m(xù)正壓通氣治療可以部分改善損傷部位于耳蝸附近的聽力損失和耳鳴，待進一步研究證實。

5 總結(jié)與展望

一項關(guān)于OSAHS與突發(fā)性感音神經(jīng)性耳聾之間的流行病學(xué)聯(lián)系的研究中可以看出，OSAHS患者較正常人更容易患突發(fā)性感音神經(jīng)性耳聾[39],證明OSAHS與聽力下降是密切相關(guān)的.目前，鼓室負(fù)壓、REM期剝奪、胃食道反流對中耳、內(nèi)耳的影響，缺乏大量的基礎(chǔ)實驗來證實，期望我們能在未來建立良好的動物模型對損傷機制進行深度研究。除上述4個因素外是否仍有其他影響因素也是未知的，希望從頻發(fā)微覺醒、呼吸中樞平面、深睡眠減少、OSAHS相關(guān)并發(fā)癥等角度能有更多的突破。OSAHS與耳鳴的相關(guān)性仍證據(jù)不足，需要更多的試驗證實。高頻聽力、拓展高頻測聽和耳聲發(fā)射有望早期篩查出伴有聽力損害的OSAHS患者，為早期干預(yù)缺氧提供了有利基礎(chǔ)。但仍需研究證實早期干預(yù)缺氧能顯著改善耳鳴和聽力下降，仍需探索更多改善耳鳴和聽力下降的治療手段。