突發(fā)性聾的分型及藥物治療研究現(xiàn)狀

文藝呂萍石敏胡一勇張雪迎馮勃

1川北醫(yī)學(xué)院;川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科(四川 637000)

2中國人民解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科醫(yī)學(xué)部；國家耳鼻咽喉疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心；聾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；聾病防治北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(北京 100853）

突發(fā)性聾是指72小時(shí)內(nèi)突然發(fā)生的、原因不明的感音神經(jīng)性聽力損失，其臨床表現(xiàn)多為突然發(fā)生的單側(cè)聽力下降，可伴有耳鳴或眩暈等不適，部分患者有自愈傾向[1,2]。2015年發(fā)布的我國突發(fā)性聾診斷和治療指南[1]中將突發(fā)性聾分為四型，并建議分型治療?，F(xiàn)將突發(fā)性聾的分型及藥物治療進(jìn)展綜述如下。

1 突發(fā)性聾分型

我國指南根據(jù)聽力損失累及的頻率和程度將突發(fā)性聾分為四型：低頻下降型(20%)、高頻下降型(14%)、平坦下降型(39%)和全聾型（17%）[1,2]。德國2011年指南[3]將突發(fā)性聾分為五種類型：低頻下降型、中頻下降型、高頻下降型、平坦型和全聾型，因中頻下降型在我國罕見，我國指南中未單獨(dú)分型。美國2019年的突發(fā)性聾臨床實(shí)踐指南[4]認(rèn)為突發(fā)性聾自愈率約為1/3-2/3，僅將糖皮質(zhì)激素列為可選用的藥物，強(qiáng)烈反對使用其他藥物，未對突發(fā)性聾進(jìn)行分型診治。我國指南認(rèn)為不同的聽力曲線可能提示不同的發(fā)病機(jī)制，療效差異也較大，詳述如下。

1.1 低頻下降型

低頻下降型突發(fā)性聾90%以上為輕、中度聽力下降，其治療的總有效率約91%，痊愈率77%，在幾種類型中治療效果最好[2]。其發(fā)病機(jī)制目前多認(rèn)為是膜迷路積水，Shimono和Inui等研究證實(shí)低頻感音神經(jīng)性聾患者內(nèi)耳中存在內(nèi)淋巴積水，且積水程度與聽力預(yù)后相關(guān)[5,6]。喻國寧等將低頻下降型突發(fā)性聾患者分為急性低頻感音神經(jīng)性聾組和非急性低頻感音神經(jīng)性聾組，結(jié)果表明在復(fù)發(fā)率和確診為其他疾病的比例上，后者均高于前者，表明兩組臨床特征存在差異，優(yōu)化低頻下降型的分類具有重要意義，但造成上述原因差異的機(jī)制還有待進(jìn)一步探索[7]。由于可能存在膜迷路積水，治療上應(yīng)限鹽，輸液量不宜過大，最好不用生理鹽水[2]，此型患者的自愈率較高，病程早期治療后可獲得良好療效，可口服激素或局部注射激素消除耳蝸或內(nèi)淋巴水腫，聯(lián)合改善內(nèi)耳微循環(huán)藥物，以達(dá)到療效。

1.2 高頻下降型

高頻下降型突發(fā)性聾多伴有嚴(yán)重的耳鳴，治療的總有效率約66%，是突發(fā)性聾所有類型中最低的，其發(fā)病機(jī)制目前認(rèn)為與毛細(xì)胞損傷、基底回離子通道明顯多于頂回有關(guān)，也可能存在螺旋韌帶局部供血障礙、Corti器的缺氧損傷[2]。內(nèi)耳各部分組織的代謝率及對缺氧的耐受不同，高頻感受區(qū)分布在耳蝸底部，蝸底的代謝率和耗氧量高，毛細(xì)胞更易受到損傷，內(nèi)耳持續(xù)缺血6分鐘即可造成耳蝸電位消失，引起暫時(shí)性聽力損失，缺血超過30分鐘可造成永久性聽力損失[8]。毛細(xì)胞受損后導(dǎo)致神經(jīng)元的異常放電，被大腦皮層感知后發(fā)生耳鳴，高頻聽力下降明顯者多伴有嚴(yán)重的耳鳴，也與基底膜上離子通道的分布相關(guān)，使用離子通道阻滯劑可改善這種分布差異，減輕耳鳴癥狀。有學(xué)者報(bào)道突發(fā)性聾的類型、聽力損失的程度、預(yù)后和耳鳴強(qiáng)度之間沒有相關(guān)性，45歲以上的女性更容易出現(xiàn)嚴(yán)重的耳鳴[9]。治療原則建議糖皮質(zhì)激素和血液流變學(xué)治療聯(lián)用，伴發(fā)耳鳴明顯者可與利多卡因聯(lián)用。

1.3 平坦下降型和全聾型

平坦下降型和全聾型均為全頻聽力下降，前者發(fā)病率最高，聽力下降程度輕，預(yù)后較好，其發(fā)病機(jī)制可能是血管紋的功能障礙和(或)耳蝸供應(yīng)血管血供障礙以及組織缺氧[2]。全聾型聽力損失重，平均聽閾＞80dBHL，病因?yàn)閮?nèi)耳血管栓塞或血栓形成，此型預(yù)后差，應(yīng)提前告知患者聽力痊愈可能性小，避免患者期望過大，加重心理壓力。全頻下降型突發(fā)性聾發(fā)病與內(nèi)耳血管功能障礙、內(nèi)耳血管栓塞、血栓形成有關(guān)，故在激素和改善血液流變學(xué)藥物的基礎(chǔ)上，加用降低血液纖維蛋白的藥物可有效改善局部缺血缺氧狀態(tài)，顯著提高療效[10]。

2 藥物治療

目前，突發(fā)性聾的治療以藥物為主，我國指南[1]將糖皮質(zhì)激素作為首選治療，推薦在病程早期（發(fā)病的2周內(nèi)）全身應(yīng)用激素與改善內(nèi)耳微循環(huán)藥物聯(lián)用。美國指南[4]中唯一被列為可選擇使用的藥物是糖皮質(zhì)激素，且使用期限在發(fā)病后6周以內(nèi)，在病程早期可全身應(yīng)用或鼓室內(nèi)注射激素，病程超過2周者，推薦使用鼓室內(nèi)注射激素作為補(bǔ)充治療。德國指南[3]將改善內(nèi)耳血液流變學(xué)藥物作為首選治療，激素治療作為第二選擇。突發(fā)性聾的病因與發(fā)病機(jī)制目前仍不明確，內(nèi)耳微循環(huán)障礙學(xué)說的觀點(diǎn)被大部分學(xué)者接受，認(rèn)為由于多因素導(dǎo)致內(nèi)耳血管痙攣、栓塞、出血等，引起局部毛細(xì)血管擴(kuò)張、組織水腫、缺血缺氧、代謝紊亂等，進(jìn)而導(dǎo)致突發(fā)性聾的發(fā)生，因此，改善內(nèi)耳微循環(huán)是治療突發(fā)性聾的關(guān)鍵。臨床常用的藥物分為糖皮質(zhì)激素類、改善微循環(huán)類、神經(jīng)營養(yǎng)類等，分述如下。

2.1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素可通過抑制毛細(xì)胞擴(kuò)張、消除內(nèi)耳水腫、解除血管痙攣、擴(kuò)張內(nèi)耳微循環(huán)血管等作用，改善內(nèi)耳缺氧缺血。給藥方式可采用全身給藥（口服、靜脈滴注）或局部給藥（鼓室內(nèi)注射、耳后骨膜下注射），建議先全身給藥，局部給藥可作為補(bǔ)救性治療或伴有全身慢性病患者的治療，但挽救治療的時(shí)機(jī)和藥物的種類、濃度、劑量等尚無統(tǒng)一的定論。全身給藥時(shí)，我國指南的推薦療程是3-5天，停藥時(shí)不需逐漸減量，而美國指南的推薦療程是7-14d，停藥時(shí)需逐漸減量[1，4]。由于耳部存在血-迷路屏障，全身給藥時(shí)很難在內(nèi)耳維持有效的治療濃度，長期大劑量全身給藥雖然能維持激素在內(nèi)耳中的有效濃度，但也會(huì)影響機(jī)體血壓、血糖的調(diào)節(jié)，可能引起諸多并發(fā)癥。經(jīng)鼓室給藥時(shí)藥物通過圓窗龕-圓窗膜途徑進(jìn)入內(nèi)耳，避開血-迷路屏障，使藥物在淋巴液中濃度最高、持續(xù)時(shí)間更長。經(jīng)鼓室給藥治療突發(fā)性聾的療效報(bào)道不一，主要?dú)w因于圓窗龕的個(gè)體解剖差異，可直接影響藥物到達(dá)圓窗膜的路徑及浸泡時(shí)間[11]，其次可能是藥物經(jīng)咽鼓管流失，使得內(nèi)耳藥物濃度不穩(wěn)定。鼓室給藥作為一項(xiàng)有創(chuàng)操作，存在引起中耳感染、疼痛、眩暈等副作用的風(fēng)險(xiǎn)。耳后注射后藥物經(jīng)耳后靜脈、乳突導(dǎo)靜脈匯入乙狀竇，然后進(jìn)入內(nèi)淋巴囊，直接作用于淋巴組織，目前推測藥物也可通過解剖裂隙途徑、體循環(huán)途徑和莖乳動(dòng)脈途徑等途徑進(jìn)入內(nèi)耳達(dá)到治療效果[12]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，與全身給藥相比，耳后給藥在內(nèi)耳組織的局部藥物濃度高，達(dá)峰濃度時(shí)間快，持續(xù)時(shí)間長；與鼓室給藥相比，耳后給藥藥物達(dá)峰濃度時(shí)間快，起效快，持續(xù)時(shí)間長，但藥物濃度較鼓室給藥時(shí)低[13,14]。不同給藥方式的療效報(bào)道不一，有研究表明全身給藥和局部給藥療效無明顯差異[12,15,16]，而部分學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)局部用藥的療效優(yōu)于全身用藥[17,18]，對于不同局部給藥方式的療效，目前主要有兩種觀點(diǎn)：耳后給藥療效優(yōu)于鼓室內(nèi)給藥[19]和兩者療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[20]，療效的差異可能與病例的數(shù)量及類型、疾病病程、操作差異等相關(guān)。局部給藥的全身副作用少,尤其適用于高血壓、糖尿病等患有全身慢性疾病的患者，耳后給藥較鼓室給藥的操作更簡便，局部不良反應(yīng)更少。

2.2 改善微循環(huán)藥物

在突發(fā)性聾的不同發(fā)病機(jī)制中，均存在內(nèi)耳微循環(huán)障礙。研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)耳血循環(huán)障礙、血管痙攣、血液的高凝狀態(tài)，是造成突發(fā)性聾的主要原因。內(nèi)耳的血供主要來自于小腦前下動(dòng)脈的迷路動(dòng)脈，無側(cè)支循環(huán)，一旦發(fā)生缺血缺氧，極易損害內(nèi)耳功能。目前常用以下藥物改善內(nèi)耳微循環(huán)。

2.2.1 銀杏葉提取物

銀杏葉提取物的主要有效成分是銀杏黃酮苷和萜類物質(zhì)，可改善內(nèi)耳血液流變，同時(shí)具有抗氧化作用，可減少內(nèi)耳細(xì)胞損傷，促進(jìn)內(nèi)耳神經(jīng)、細(xì)胞損傷修復(fù)和功能恢復(fù)[21]。銀杏葉提取物作為突發(fā)性聾的常規(guī)治療，適用于各型突發(fā)性聾，與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用治療突發(fā)性聾效果顯著[21-23]，還可以改善患者的耳鳴、眩暈等癥狀，副作用少，在臨床治療中得以廣泛使用。

2.2.2 前列地爾

前列地爾是一種將有活性的前列腺素E1封入脂微球中的一種新型載體制劑，具有擴(kuò)張血管和抑制血小板聚集的作用，并能防止血栓形成，抑制活性氧，防止組織再灌注損傷。研究發(fā)現(xiàn)前列地爾與銀杏葉提取物治療突發(fā)性聾的療效無明顯差異，但是前列地爾組不良反應(yīng)發(fā)生率高于銀杏葉組，兩種藥物聯(lián)合用藥時(shí)療效更好[21,23]。

2.2.3 巴曲酶

巴曲酶的主要成分為絲氨酸蛋白酶，能有效降低血漿纖維蛋白原的濃度，抑制紅細(xì)胞和血小板聚集，降低血液粘滯度，改善內(nèi)耳血供。巴曲酶可顯著提高全頻下降型的療效，由于低頻下降型自愈率高，預(yù)后最佳，使用巴曲酶收益不大，而高頻下降型主要由于毛細(xì)胞受損所致，預(yù)后最差，巴曲酶能否有效提高療效還需進(jìn)一步研究及探討[10]。對于常規(guī)治療無效后的全聾型患者加用巴曲酶繼續(xù)治療仍可取得良好的療效[24]，最近一項(xiàng)Meta分析提示銀杏葉提取物與巴曲酶聯(lián)用時(shí)療效優(yōu)于單一用藥，且安全性較好[22]。應(yīng)當(dāng)注意的是，在應(yīng)用降低纖維蛋白原的藥物時(shí)，必須進(jìn)行纖維蛋白原檢查，并根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整用藥。

2.2.4 利多卡因

利多卡因?qū)儆邗０奉惥致樗帲赏ㄟ^影響耳蝸的血流灌注，擴(kuò)張痙攣的耳蝸血管，改善內(nèi)耳的微循環(huán)；同時(shí)，利多卡因也是鈉離子通道阻滯劑，可消除或減輕耳蝸或前庭的病理性刺激，使耳鳴和眩暈癥狀減輕或消失[25]。利多卡因常作為突發(fā)性聾的輔助治療，可明顯改善突發(fā)性聾患者的耳鳴癥狀，對高頻下降型患者的耳鳴緩解有效率可達(dá)100%，邢蔚等研究發(fā)現(xiàn)耳后注射利多卡因治療急性耳鳴的有效率（93%）明顯高于對照組（68%）[26]。利多卡因在人體內(nèi)半衰期短，藥物代謝快，使用時(shí)可采用耳后注射的方式。

2.3 神經(jīng)營養(yǎng)修復(fù)藥物

突發(fā)性聾可能會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)繼發(fā)性損傷，耳蝸螺旋神經(jīng)元的再生能力非常低，臨床治療中常在發(fā)病早期使用營養(yǎng)神經(jīng)和促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)的藥物，保護(hù)螺旋神經(jīng)元和修復(fù)受損螺旋神經(jīng)元。臨床常用B族維生素、甲鈷胺、鼠神經(jīng)生長因子、單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂等藥物。多項(xiàng)研究表明神經(jīng)營養(yǎng)修復(fù)藥物與激素、銀杏葉制劑等藥物聯(lián)用治療突發(fā)性聾時(shí)，可提高各型突發(fā)性聾的療效，且無明顯不良反應(yīng)[27,28]。

2.4 其他藥物

國內(nèi)外突發(fā)性聾的臨床診療指南中均沒有提到中醫(yī)療法，國內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)中醫(yī)辨證治療突發(fā)性聾有確切的療效，西藥聯(lián)合中藥治療效果更佳，對部分常規(guī)治療后無效的患者也有一定的療效，對于具體的藥物使用方案尚需進(jìn)一步的研究。此外，部分患者發(fā)病前有上呼吸道感染病史，因此病毒感染被認(rèn)為可能是突發(fā)性聾的病因之一，病毒感染在兒童、青少年中多見。腮腺炎病毒、皰疹科病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病毒等病毒感染均可引起突發(fā)性聾的發(fā)生。由于臨床治療中難以確定是何種病毒感染且缺乏有針對性的抗病毒藥物，一般不建議進(jìn)行抗病毒治療。

3 小結(jié)

目前，突發(fā)性聾的治療方案和治療藥物呈現(xiàn)多樣化的特點(diǎn)，在臨床診療中，強(qiáng)調(diào)早期、分型、個(gè)體化治療，合理用藥。激素是治療的首選藥物，聯(lián)合用藥療效優(yōu)于單一用藥。對于常規(guī)治療療效不佳的患者，可選擇性行挽救治療。對于突發(fā)性聾伴全身慢性疾病患者，在治療時(shí)應(yīng)當(dāng)充分評估患者的全身情況，謹(jǐn)慎使用合并治療藥物。