皮膚科光動力療法的疼痛管理

金 雙 黃 丹 吳敏智 陳 崑

1中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院皮膚病研究所理療科，南京，210042；2蘇州市第五人民醫(yī)院，蘇州，215000

光動力療法(photodynamic therapy, PDT)是以光敏劑、光、氧的相互作用為基礎(chǔ)，利用光化學反應(yīng)治療疾病的新興治療方法。光敏劑在細胞內(nèi)代謝產(chǎn)生原卟啉Ⅸ(protoporphyrin Ⅸ, PpⅨ)，PpⅨ在光的激發(fā)下將能量傳遞給周圍氧生成活性很強的單態(tài)氧，單態(tài)氧與附近的生物大分子發(fā)生氧化反應(yīng)，產(chǎn)生細胞毒性進而殺傷細胞。與傳統(tǒng)治療方法相比，PDT產(chǎn)生不良反應(yīng)較小，美容結(jié)果較好。隨著對PDT研究深入，PDT可治療的疾病范圍不斷擴大，可用于治療尖銳濕疣、光線性角化病(actinic keratoses, AK)、淺表性基底細胞癌(superficial basal cell carcinoma, sBCC)、結(jié)節(jié)性基底細胞癌(nodule basal cell carcinoma, nBCC)(侵襲深度<2 mm)、鮑恩病(Bowen’s disease, BD)和中重度痤瘡等，也可用于光子嫩膚。但PDT常見的不良反應(yīng)為疼痛，研究顯示約92%的患者出現(xiàn)疼痛感[1]，治療中斷次數(shù)比例可高達54%[2]。因此對于減輕PDT疼痛感是臨床醫(yī)生期望解決的問題之一。

1 PDT治療時疼痛機制

PDT治療時的疼痛一般表現(xiàn)為灼痛感或刺痛感，在治療的第一分鐘到達高峰，8小時后減輕，但疼痛機制尚未完全闡明，可能的機制之一是在有髓纖維(Aδ纖維)和無髓纖維(C纖維)末端的感受器引起的神經(jīng)刺激，另一個決定性因素可能是照光過程中產(chǎn)生活性氧引起局部組織損傷，以及細胞壞死引起炎癥導致疼痛[3]。

2 影響PDT治療時疼痛感的因素

影響PDT疼痛感的因素主要有患者內(nèi)在因素和外在因素，內(nèi)在因素一般包括患者基本特征，皮損基本特征。而外在因素主要是指治療相關(guān)因素，一般包括預(yù)處理、光敏劑、光源、輻照度、光劑量等。

2.1 內(nèi)在因素

2.1.1 患者基本特征 患者基本特征主要包括年齡、性別、Fitzpatrick皮膚分型等。關(guān)于性別、年齡以及Fitzpatrick皮膚分型對疼痛強度的影響存在一些爭議，研究[4]通過多因素分析，發(fā)現(xiàn)光照時的疼痛感與年齡和皮膚類型無關(guān)，但男性疼痛感大于女性，使用視覺模擬量表(visual analogue scale, VAS)評估分別為(5.4±0.14)和(4.9±0.31)分，而另一研究[5]顯示年齡和性別與疼痛感有關(guān)，年齡<40歲的患者與疼痛分數(shù)呈正相關(guān)，同樣也證明男性疼痛感大于女性。Arits等[6]通過多元線性回歸分析，發(fā)現(xiàn)Fitzpatrick皮膚類型與疼痛評分顯著相關(guān)，與III型皮膚患者相比，I型和II型皮膚的患者疼痛強度數(shù)字評分量表評分分別高3.30和3.10分，考慮是因為黑色素含量較多會減少光透過皮膚，從而活性氧產(chǎn)生減少，疼痛感減輕。關(guān)于患者基本特征與疼痛的關(guān)系定論尚未統(tǒng)一，還需進一步研究。

2.1.2 皮損特征 皮損特征主要是指皮損的類型、大小、位置等，位于頭面部、面積較大的皮損疼痛感較高。對于皮損類型，AK的疼痛感最為明顯，Grapengiesser等[7]的研究結(jié)果顯示PDT治療皮膚腫瘤或癌前病變，AK(5.3)的疼痛感明顯高于BCC(3.5)和BD(3.6)，Zheng等[5]研究也顯示AK患者的疼痛感明顯高于痤瘡和尖銳濕疣。對于皮損大小，較大的皮損疼痛感更明顯，Zheng等[5]研究結(jié)果顯示皮損大小與疼痛感線性相關(guān)，當病變面積小于14 cm2時，疼痛分數(shù)隨病變面積而增加，但當病變面積大于14 cm2時，即使皮膚病變面積繼續(xù)增加，疼痛評分也保持不變。對于皮損部位，頭面部的皮損疼痛感較為嚴重，Gholam等[4]研究顯示PDT治療AK時疼痛感與皮損部位相關(guān)，唇部(7.4±0.48)>面頰部(5.9±0.20)>前額部(5.2±0.19)>枕部(3.6±0.35)>手部(2.5±0.36)，均具有統(tǒng)計學差異，另一研究也顯示頭部(5.3)的疼痛感明顯高于軀干(3.4)和四肢(3.0)[7]。

2.2 外在因素

2.2.1 預(yù)處理 為了增加光敏劑滲透性，臨床上常對較厚的皮損進行預(yù)處理。Gholam等[8]回顧性分析比較使用刮除術(shù)、10%水楊酸和40%尿素乳膏對PDT治療AK患者進行預(yù)處理后的疼痛感，10%水楊酸(6.32±2.7)和40%尿素乳膏(6.1±1.8)明顯高于刮除術(shù)(4.4±2.1)，三組療效未見明顯差別。

2.2.2 光敏劑 目前使用的光敏劑主要包括氨基酮戊酸(aminolevulinic acid，ALA)、氨基酮戊酸甲酯(methylaminolevulinate, MAL)、ALA納米制劑BF-200 ALA。大多數(shù)研究表明ALA相比MAL疼痛程度更高，Ko等[9]使用ALA或MAL進行PDT治療58例面部AK患者，MAL-PDT組的VAS評分為3.4±2.0，ALA-PDT組的評分為5.0±2.4，MAL組疼痛感明顯低于ALA組，療效無明顯差別，治療3個月后完全清除率分別為62.3%和68.0%，但也有研究顯示使用這兩種光敏劑疼痛感無明顯差別[10]。BF-200 ALA的疼痛感也較MAL更高，Meta分析[11]比較MAL-PDT與BF-200 ALA-PDT治療AK患者的疼痛感，BF-200 ALA治療后療效更好，疼痛評分也明顯高于MAL-PDT治療(P=0.008)，僅分析頭面部AK皮損，兩種治療疼痛感未見明顯差別。但對于使用不同濃度光敏劑，無論是紅光[12]還是藍光[13]，10%和20%的ALA治療AK患者的療效和疼痛感均無明顯區(qū)別。臨床中可以選擇BF-200 ALA提高療效或10%濃度的ALA減輕不良反應(yīng)。

2.2.3 光源 臨床上紅光和藍光作為光源最為常見，紅光PDT治療的疼痛感高于藍光，但療效未見明顯差別[14]。除傳統(tǒng)的紅藍光治療，臨床上還可以使用可變脈沖光(variable pulsed light, VPL)、脈沖染料激光(pulsed dye laser, PDL)等作為光源行PDT治療，減輕疼痛感。兩個研究證實無論是VPL-PDT[15]還是PDL-PDT[16]治療AK，其疼痛感都較C-PDT明顯減輕，而療效無明顯差別(VPL-PDT的VAS評分為4.34±2.46，C-PDT為6.40±2.63；PDL-PDT的VAS評分為2.64，C-PDT為6.47)。除此之外，近年來日光光動力療法(daylight photodynamic therapy, D-PDT)由于其疼痛感低而受到重視。Zhao等[17]對D-PDT治療AK進行meta分析，結(jié)果顯示D-PDT治療時的疼痛感明顯低于C-PDT，療效并無顯著性差異。但由于D-PDT在臨床治療中會受到天氣等因素的影響，治療時間受到限制。因此von Dobbeler等[18]設(shè)計一種新型的光源設(shè)備治療頭部AK：medisun?日光 9000，ALA封包1 h，輻照度為5.6 mW/cm2，照光1 h，光劑量為20 J/cm2，治療時VAS評分僅0～1，可顯著減輕疼痛感，治療3個月后病變較基線減少率為63.7%±24.2%。綜上，日光或其人造替代光源可在保持療效的同時明顯減輕患者疼痛感，可望成為主要使用的光源之一。

2.2.4 封包時間 研究證實封包時間較短，疼痛感較低。Kaw等[19]在涂抹光敏劑后立刻使用藍光進行照光，并與藍光C-PDT(封包1 h)比較，發(fā)現(xiàn)未封包組疼痛感明顯低于C-PDT組，但療效未見明顯差別。Martin等[20]設(shè)計辦公室內(nèi)無痛治療方案，納入101例患者，該方案在涂抹20% ALA之后15 min(不封包)進行藍光照射60 min，傳統(tǒng)的藍光PDT則封包75 min后照光1000 s，病變清除率分別為52%和44%，VAS評分分別為0和7分，該方案在保證療效一致的情況下顯著降低患者疼痛感，但會增加患者照光時間。

2.2.5 治療參數(shù) 一般包括輻照度，照光時間和光劑量，光劑量簡單來說是輻照度與照光時間的乘積，輻照度與光劑量的改變對疼痛感的影響較明顯。

2.2.5.1 輻照度 研究證實適度減低輻照度可以減輕疼痛而不影響療效。Apalla等[21]使用三種不同的輻照度(25、50、75 mW/cm2)行ALA-PDT治療AK患者，光劑量均為75 J/cm2，VAS評分分別為6.7、7.0和8.2分，治療3個月后病變完全清除率分別為92%、90%和92%，三組療效一致，25 mW/cm2治療組和50 mW/cm2組疼痛感未見明顯區(qū)別，但均比75 mW/cm2治療組低。Gholam等[22]第一次使用66 mW/cm2輻照度進行C-PDT治療，并進行VAS疼痛評估，在治療期間感到中度到重度疼痛的患者第二天使用低輻照度PDT治療(15.4 mW/cm2)，光劑量均為37 J/cm2，結(jié)果顯示低輻照度治療的疼痛感明顯低于C-PDT治療(P<0.0005)。Wang等[23]分析輻照度對疼痛感的影響，發(fā)現(xiàn)當輻照度低于60 mW/cm2，疼痛與其呈正相關(guān)，但超過其閾值后，疼痛感不再增加。

2.2.5.2 光劑量 研究也證實適度減低光劑量可以在不影響療效的前提下減輕疼痛。Radakovic-Fijan等[24]使用5 J/cm2、10 J/cm2和20 J/cm2的ALA-PDT治療斑塊型銀屑病，結(jié)果顯示疼痛呈光劑量依賴性增加，20 J/cm2組的療效明顯高于10 J/cm2組和5 J/cm2組，但10 J/cm2組和5 J/cm2組之間療效無明顯差別。他們的另一項研究證實[25]使用不同光劑量(70 J/cm2、100 J/cm2和140 J/cm2)治療AK患者，結(jié)果顯示三組治療疼痛感相似，而治療3個月后完全清除率分別為81%、77%和69%，無統(tǒng)計學差異。Buinauskaite等[26]研究也顯示ALA-PDT使用70 J/cm2和100 J/cm2治療AK時的疼痛感無明顯差別。Wang等[23]對光劑量對疼痛感的影響進行分析，當光劑量低于50 J/cm2，疼痛與其呈正相關(guān)，但超過此值后，疼痛感不再增加。

2.2.5.3 兩步照光法 兩步照光法原理是基于降低輻照度，在第一次照光時使用較低輻照度從而減輕疼痛感。Zeitouni等[27]研究分兩步進行PDT照光治療sBCC，研究者第一次使用35、40、50 mW/cm2進行照光，直到90%±10%的PpⅣ被光漂白，然后使用70 mW/cm2進行照光，總光劑量為75 J/cm2，照光中VAS均分小于2分，較既往治療疼痛感減輕，療效無明顯降低。McHepange等[28]比較兩次ALA-PDT照光治療與100 mg曲馬多緩釋片+單次ALA-PDT治療尖銳濕疣的疼痛感，結(jié)果顯示在照光1 min時，兩次照光治療的疼痛感較低，但是在5、10、15 min兩者無明顯區(qū)別，而在20 min時兩次照光治療疼痛感反而更高，因此兩次照光治療可以在治療初期減輕患者疼痛感，兩組治療效果未見明顯差別。另一研究[29]比較兩次ALA-PDT治療(40 mW/cm2照光5 min，80 mW/cm2照光17.5 min， 96 J/cm2)與單次ALA-PDT治療(80 mW/cm2照光20 min，96 J/cm2)照光期間使用冷敷鎮(zhèn)痛對減輕尖銳濕疣患者疼痛感的效果，結(jié)果顯示兩次照光治療組疼痛感明顯低于冷敷組，而療效無統(tǒng)計學差異。

2.2.6 聯(lián)合治療 對于多發(fā)性，面積較大或較難治的AK病變，臨床上常采用聯(lián)合治療，療效更佳。一項meta分析[30]納入10項臨床研究，分別使用5-氟尿嘧啶、丁香酚丁酸酯、咪喹莫特、卡泊三醇與PDT進行聯(lián)合治療AK患者，結(jié)果顯示相比于單獨PDT治療，預(yù)處理后療效更高，而僅卡泊三醇+PDT相比于單獨使用PDT疼痛感更高(5.40±1.43 vs. 3.95±0.69)。Steeb等對使用微針[31]、CO2激光和Er:YAG激光[32]與PDT聯(lián)合治療AK病變進行meta分析，發(fā)現(xiàn)微針和激光與處理后并不會增加PDT治療時的疼痛感，反而皮損清除率相比單一PDT治療更高，微針+PDT治療平均清除率約高6%，激光+PDT治療后病變清除可能性高33%。因此，5-氟尿嘧啶、咪喹莫特等藥物或微針、激光等物理治療與PDT聯(lián)合治療難治性AK病變可在增加療效的同時并不增加患者疼痛感。

3 疼痛管理

臨床上對于治療時可操作的疼痛管理上文已詳述，下面主要闡述治療以外的減輕疼痛的方法。

3.1 冷卻降溫 冷卻降溫常使用冷空氣或冷水，多數(shù)研究表明在照光期間使用冷空氣或冷水噴霧鎮(zhèn)痛可以明顯減輕患者疼痛感，并且不影響治療效果[33，34]。但有研究[35]結(jié)果顯示在MAL-PDT治療AK期間使用空氣冷卻裝置，療效降低。對于冷卻降溫是否降低療效尚有爭議，需行高質(zhì)量臨床試驗進一步研究。

3.2 局部麻醉 多數(shù)研究表明局部麻醉藥對于減輕疼痛無明顯效果，如3%利多卡因[36]、4%丁卡因凝膠[37]和2.5%利多卡因和2.5%丙胺卡因混合物[38]等均不能減輕PDT治療時的疼痛感。但研究[39]使用FDA批準的7%利多卡因/7%丁卡因混合麻醉乳膏(LT-C)探究其對ALA-PDT治療AK患者疼痛感的影響，LT-C處理組VAS評分為(3.3±1.9)分，而對照組為(6.2±2.7)分，LT-C能明顯減輕患者疼痛感。

3.3 注射麻醉 研究證實神經(jīng)阻滯可明顯減輕治療期間患者疼痛感。Halldin等[40]研究神經(jīng)阻滯減輕PDT治療前額和頭部AK的疼痛效果，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)阻滯后VAS評分僅1分，而對照組為6.4分，神經(jīng)阻滯可明顯減輕疼痛感。Klein等[41]比較頭皮阻滯、靜脈鎮(zhèn)痛+冷空氣鎮(zhèn)痛和冷空氣鎮(zhèn)痛對于減輕PDT治療頭部AK的疼痛感，結(jié)果顯示頭皮阻滯減輕疼痛的效果明顯好于其他兩種方法，但在治療結(jié)束后疼痛感回升。Serra-Guillen等[42]使用滑車上神經(jīng)+眶上神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛和冷空氣比較，VAS評分分別為2.1和6.3，神經(jīng)阻滯可顯著減輕患者疼痛感。但神經(jīng)阻滯在臨床上操作較復雜，推行較困難。

3.4 吸入麻醉 吸入麻醉也可減輕疼痛感，F(xiàn)ink等[43]研究當VAS分數(shù)≥6分后第二天行第二次PDT治療時吸入N2O/O2混合物疼痛分數(shù)的變化，發(fā)現(xiàn)第二次治療后VAS分數(shù)總體下降55.2%，中斷治療次數(shù)也下降82%，均具有統(tǒng)計學意義，但由于臨床上較難應(yīng)用，研究尚少也難以進一步推廣。

4 總結(jié)與展望

PDT由于其療效佳，治療方便和非常好的美容結(jié)果，在皮膚科的運用日益廣泛，但治療期間的疼痛感是臨床治療中最難解決的問題之一。我們探討了影響PDT治療時疼痛感的因素和關(guān)于疼痛感管理措施，對于臨床治療有一定的指導意義。我們可以通過評估患者特征和皮損特征，對于較厚皮損選擇刮除術(shù)等預(yù)處理方式，使用濃度較低的光敏劑，治療參數(shù)選擇閾值以上較低輻照度或光劑量，以及選擇治療時疼痛感較低的光源如日光等，為患者提供疼痛感更輕的治療方式。