ATP-敏感性鉀離子通道在運動中的變化及其對心臟的影響

徐鵬，李向農(nóng)，張楊，孫亞薇，曹雪濱

運動作為一種應激源，是一把雙刃劍，適度運動可以改善心臟功能，在心臟受到損傷性刺激時對心臟起到保護作用。而超負荷的大強度運動則對心臟產(chǎn)生損傷。既然運動與我們的生活息息相關，所以明確不同運動方式對心臟的不同影響以及不同作用的產(chǎn)生機制必要且重要。運動能通過多種途徑對心臟產(chǎn)生影響，運動也會對心肌細胞離子通道產(chǎn)生影響。ATP敏感性鉀通道[ATP-sensitive potassium channels，K（ATP）]廣泛存在于心肌細胞，它將代謝與細胞膜的興奮性聯(lián)系起來，在心肌缺氧缺血過程中發(fā)揮重要作用，是完成運動對心肌細胞作用的必需結構。本文就不同運動方式對心肌K（ATP） 通道的表達及功能影響，以及運動通過影響K（ATP）發(fā)揮心臟保護效應做一總結。

1 K（ATP）的概述

1.1 K（ATP）結構K（ATP）通道是由4個Kir6成孔亞基與4個磺脲類受體（SUR）亞基共同形成的異源性八聚體。其中Kir6包括Kir6.1和Kir6.2兩種亞型。ATP抑制K（ATP）活性的主要結合位點位于Kir6上，當ATP含量增高時，K（ATP）通道活性被抑制。而SUR是K（ATP）通道的調節(jié)性亞基，分為SUR1和SUR2兩種，可以調控Kir6對ATP的敏感性。確切的亞單位組成在心臟、平滑肌和骨骼肌等組織中表達不同[1]。K（ATP）根據(jù)存在部位不同又分為兩種，存在于線粒體的線粒體ATP敏感性鉀通道[mito K（ATP）]，和存在于細胞膜的肌膜ATP敏感性鉀通道[sarc K（ATP）]。

1.2 K（ATP）的激活正常情況下心肌細胞膜上的K（ATP）通道關閉，不參與心肌細胞膜復極化過程。但當心肌缺血時，心肌細胞線粒體供氧不足，ATP合成減少，組織ADP/ATP比值升高，或當PH值降低，乳酸、腺苷濃度增加時，都會激活細胞膜上的K（ATP）通道，從而改善心肌缺血缺氧狀態(tài)。

2 K（ATP）在運動訓練中的重要性

K（ATP）通道具有代謝敏感性和廣泛的組織表達，是細胞內(nèi)的代謝信號感受器，調節(jié)心臟對外界刺激的適應性，在運動時發(fā)揮調節(jié)心臟代謝的作用[2]。

有實驗用敲除編碼Kir6.2亞基基因（Kir6.2-KO）的小鼠與野生型對照組對28 d耐力游泳后的反應進行了比較，野生型動物變得更瘦、更健康，但Kir6.2-KO在運動能力方面增強小，重復游泳的壓力暴露了Kir6.2-KO小鼠的生存劣勢，這與心臟的病理鈣依賴性結構損傷和心臟功能受損有關。證實了含有kir6.2的K（ATP）通道的活性為獲得運動生理益處而不受傷所必需[3]。

體力活動是影響心功能的重要決定因素之一。心臟增加氧氣和代謝燃料輸送的能力依賴于一系列適應反應，以匹配身體需求，同時避免耗盡心臟資源。K（ATP）通道具有根據(jù)ATP和ADP水平調節(jié)心臟膜興奮性的獨特能力，而在運動響應中其表達的上調可能是這種適應的一個關鍵因素。運動誘導的K（ATP）通道表達的上升，增強了心率加快后動作電位縮短的速率和幅度響應。這種膜興奮性的適應促進了工作負荷增加時心臟能量消耗的顯著降低。正常K（ATP）通道孔功能的遺傳破壞消除了運動對動作電位時程（APD）的調整作用，導致心臟能量消耗增加。增加K（ATP）通道依賴性膜反應改變心臟負荷是心臟保護的潛在靶點[4]。以上研究表明，心臟產(chǎn)生的適應性變化有K（ATP）通道參與，K（ATP）通道在運動中起著不可或缺的作用。

3 不同運動訓練方式對K（ATP）的影響

3.1 運動對K（ATP）通道的影響運動訓練可通過減少心肌細胞APD和增加收縮力來保護心臟不受缺血影響，并改善運動中的功能。細胞機制涉及K（ATP）通道。有學者將大鼠分為滾輪組（TRN）和久坐組。訓練6～8 w后，從左心室分離肌細胞，給予1、2、5 Hz刺激。K（ATP）通道的上調可以通過通道含量升高、電流密度增加以及在高激活率和激活劑蒎酸存在的情況下該通道縮短APD的作用來反映。結果顯示TRN誘導整個左心室K（ATP）電流增加，但通道亞基含量呈現(xiàn)區(qū)域特異性，心尖區(qū)Kir6.2增加，基底區(qū)SUR2A增加。運動時，K（ATP）通道的上調加速了復極化且縮短了APD。這些適應性具有重要的臨床意義，因為收縮力的增加和APD的縮短將有助于保護心輸出量，并減少應激時細胞內(nèi)Ca2+超載。證實定期運動上調了左心室心肌細胞sarc K（ATP）通道表達，通道亞單位含量、電流密度升高，以及通道在高激活率下APD縮短[5]。另有研究證實，在1 Hz刺激下，有規(guī)律的運動可以延長從心尖和基底區(qū)分離的肌細胞的動作電位和Ca2+瞬變時程，而在10 Hz刺激時則使二者縮短。在10 Hz時，K（ATP）通道抑制劑格列本脲延長了經(jīng)過運動訓練的大鼠的心肌細胞APD，表明在高激活率下，滾輪運動訓練動物的肌細胞K（ATP）通道功能更高[6]。

3.2 力竭運動對K（ATP）通道的影響力竭運動也會對K（ATP）通道產(chǎn)生顯著影響，但結果尚存爭議。一次性力竭運動致心肌損傷時雖然kir6.2 mRNA表達未見變化，但kir6.2蛋白表達顯著增加，心肌sarcK（ATP）通道開通數(shù)量增加，運動性心肌損傷得以改善[7]。反復力竭運動可引起竇房結sarcK（ATP）通道亞基Kir6.2 mRNA表達及電流密度增加，可引起竇房結細胞舒張期自動除極及自律活動減慢。提示K（ATP）通道介導了反復力竭運動引發(fā)竇房結功能障礙及運動性心律失常[8]。另有研究讓大鼠先進行4次，每次跑步和休息各10 min的跑臺運動預適應（EP）訓練，在EP后24 h進行力竭運動。力竭運動后升高的Kir6.2、SUR2A水平在EP晚期保護時相顯著降低，表明EP通過下調激活的心肌K（ATP）通道，減輕了力竭運動引起的心肌損傷[9]。在心臟不同部位，力竭運動對K（ATP）作用不同。力竭運動上調心室肌Kir6.1基因的表達水平，而心房肌Kir6.1基因表達水平在運動后24 h呈現(xiàn)下調變化。心室肌Kir6.1基因表達上調對運動心肌具有保護作用，而心房肌該基因表達下調是心房肌易損傷的機制之一。心室肌Kir6.1基因表達上調會使心肌細胞膜上的鉀離子通道結構和功能發(fā)生改變，鉀離子電流增加，胞內(nèi)K+外流，引起胞膜超極化，縮短APD，從而抑制鈉通道與鈣通道的開放，導致電壓依賴性鈣通道的關閉，鈣內(nèi)流減少，降低心肌細胞內(nèi)Ca2+超載和心肌細胞的興奮性，從而減輕心肌損傷。并能有效抵抗與Q-T間期延長綜合征或延遲復極化有關的心律失常[10]。

4 運動通過K（ATP）通道發(fā)揮心臟保護效應

K（ATP）通道是抗糖尿病磺脲類阻滯劑和抗心絞痛、抗高血壓的通道開放類藥物的靶點。在血管平滑肌中，K（ATP）通道受到信號通路的廣泛調控，導致血管舒張，促進靜息血流量和血管舒張誘導的血流量增加。在心肌中K（ATP）通道打開，在缺血或運動等應激條件下保護細胞，并且在缺血預處理（IPC）誘導的保護中發(fā)揮重要作用[1]。

運動訓練為心肌缺血再灌注（I/R）損傷提供保護。C57BL/6小鼠（4周齡）在跑步機上以15 m/min的速度每天訓練45 min，持續(xù)8 w。在8 w運動訓練結束后，對小鼠進行左前降支閉塞30 min，然后再灌注60 min或24 h。運動訓練可上調Kir6.1，改善組織氧合恢復，并保護心臟免受I/R損傷[11]。SD大鼠在機動跑步機上運動5 d。改良Langendorf儀器上再灌注2 h，證實其對心肌缺血再灌注損傷的抵抗依賴于缺血時sarcK（ATP）的活性[12]。SD大鼠跑步機上鍛煉（30 m/min，3 d，60 min，70%最大攝氧量），研究mito K（ATP）或sarc K（ATP）是否介導運動誘導的心臟對細胞死亡和凋亡的保護，發(fā)現(xiàn)sarc K（ATP）通道對于IR后抗細胞壞死至關重要[13]。

運動可以通過K（ATP）改善心肌梗死，運動12 w動物的心臟梗死面積明顯縮小，心臟左心室發(fā)展壓力維持更好。mitoK（ATP）阻斷不能消除訓練引起的梗死面積縮小，sarcK（ATP）阻斷完全消除了訓練誘導的心臟保護作用。訓練后sarcK（ATP）通道兩個亞單位顯著增加。肌膜細胞K（ATP）通道表達增加[14]。說明sarcK（ATP）通道介導了運動減少心臟梗死面積作用的發(fā)揮。

此外，K（ATP）通道介導運動對心肌梗死后慢性心力衰竭（CHF）的保護作用。運動改善CHF Tr（心肌梗死后4 w，有氧間歇訓練8 w）動物的心功能。CHF Sed （心肌梗死后安靜12 w）大鼠心肌細胞比CHF Tr和假性心肌細胞組對氧化應激誘導的細胞死亡更敏感，而格列苯脲完全破壞了運動的保護作用。此外，與CHFsed相比，運動增加了CHF Tr心肌細胞的收縮期鈣瞬變幅度，改善了舒張期鈣移除，兩者均被格列苯脲顯著減弱。運動導致CHF Tr心臟K（ATP）通道亞基表達增加，對SUR2A的影響更明顯。慢性運動誘導的K（ATP）通道上調介導了運動對心肌梗死后心力衰竭大鼠心功能的保護作用[15]。

5 總結

綜上所述，K（ATP）通道在運動時具有重要的調節(jié)作用，在運動誘導心肌保護效應方面具有重要作用。然而，仍有一些尚未研究的問題。如K（ATP）通道在心臟損傷中具有重要作用，但它們的確切作用尚待進一步闡明。這些問題的闡明可以幫助研究者更好的了解K（ATP）通道對心臟的調控機制。