下丘腦背內(nèi)側(cè)核團(tuán)與心血管系統(tǒng)的腦心交互作用研究進(jìn)展

劉志豪，江洪，夏豪

中樞神經(jīng)系統(tǒng)在調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)方面起到重要作用。傳入神經(jīng)或各種激素可將外周循環(huán)變化的信息傳遞至中樞，中樞核團(tuán)接受并整合各種信息后通過(guò)神經(jīng)環(huán)路或釋放化學(xué)信使調(diào)節(jié)自主神經(jīng)活性，來(lái)影響受其支配的外周器官功能，從而維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)于外周心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)涉及到復(fù)雜的神經(jīng)環(huán)路，部分關(guān)鍵核團(tuán)作為調(diào)控節(jié)點(diǎn)，在其中發(fā)揮重要作用。在大腦樞諸多結(jié)構(gòu)中，下丘腦因其解剖位置的特殊性，可接收并整合中樞、外周的病理生理信息，與下丘腦外各大腦結(jié)構(gòu)之間存在廣泛聯(lián)系，是調(diào)控自主神經(jīng)的重要中樞核團(tuán)。大量證據(jù)表明，下丘腦在調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)方面起到至關(guān)重要的作用[1]。大量關(guān)于下丘腦解剖結(jié)構(gòu)及與自主神經(jīng)、心血管系統(tǒng)之間關(guān)系的研究，但主要集中于下丘腦室旁核（PVN）、視交叉上核（SCN）、弓狀核（ARC）等。下丘腦背內(nèi)側(cè)核團(tuán)（DMH）與自主神經(jīng)和心血管系統(tǒng)之間也存在密切聯(lián)系，本文將討論DMH如何通過(guò)調(diào)節(jié)自主神經(jīng)影響心血管功能。

1 DMH與交感神經(jīng)相關(guān)核團(tuán)的聯(lián)系

DMH位于下丘腦背側(cè)，與周邊區(qū)域聯(lián)系密切，不僅將神經(jīng)信號(hào)投射到不同核團(tuán)，同時(shí)也廣泛接收各腦區(qū)的投射和支配，比如下丘腦腹內(nèi)側(cè)核團(tuán)（VMH）、內(nèi)側(cè)前額葉皮層（mPFC）、杏仁核等，這些不同腦區(qū)之間的交流使得DMH能夠接收處理大量的生物信息，在神經(jīng)體液調(diào)節(jié)過(guò)程中起到重要作用。DMH與脊髓交感節(jié)前神經(jīng)元之間沒(méi)有直接投射關(guān)系，DMH對(duì)交感神經(jīng)的調(diào)控需要PVN、中縫蒼白核（RP）和延髓頭端腹外側(cè)核團(tuán)（RVLM）的參與。PVN是交感神經(jīng)系統(tǒng)重要的中樞核團(tuán)，RP與RVLM是交感神經(jīng)傳出通路上的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，在調(diào)控心血管系統(tǒng)方面共同起到重要作用[2]。在PVN注射逆示蹤劑后可以在DMH中檢測(cè)到被熒光標(biāo)記的神經(jīng)元，另有順行示蹤研究表明，DMH與RP之間也存在大量的神經(jīng)元投射[3]。Wang等[4]通過(guò)短暫電刺激直接激活DMH后記錄RVLM的神經(jīng)元活性變化時(shí)發(fā)現(xiàn)，對(duì)DMH進(jìn)行電刺激可引起RVLM神經(jīng)元不同程度的反應(yīng)，其中Ⅰ型神經(jīng)元呈現(xiàn)普遍激活，Ⅱ型神經(jīng)元呈現(xiàn)早期激活、晚期抑制的雙相改變，Ⅲ型神經(jīng)元不受影響。

2 DMH對(duì)心血管系統(tǒng)的作用

生理狀態(tài)下，交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)相互拮抗，共同維持心血管系統(tǒng)的功能平衡。自主神經(jīng)失平衡，尤其是交感神經(jīng)的過(guò)度激活對(duì)于各種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到促進(jìn)作用。大量研究表明，高血壓、心肌缺血、心律失常等多種心血管疾病均伴隨著交感神經(jīng)的過(guò)度激活[5,6]。交感神經(jīng)活性過(guò)度激活，會(huì)引起神經(jīng)末梢兒茶酚胺的分泌增多。而高濃度的兒茶酚胺會(huì)產(chǎn)生心肌細(xì)胞毒副作用，造成不可逆的心肌細(xì)胞壞死、凋亡、心肌纖維化，導(dǎo)致心臟重構(gòu)和功能失調(diào)。通過(guò)直接抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)，或刺激迷走神經(jīng)間接拮抗交感活性也被證實(shí)可對(duì)心血管疾病起到保護(hù)性作用[7]。DMH是交感傳出通路上不可或缺的一環(huán)，DMH可能通過(guò)影響心臟交感神經(jīng)傳出從而對(duì)心血管系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)控。

2.1 DMH通過(guò)交感神經(jīng)調(diào)控能量代謝DMH可通過(guò)調(diào)控交感神經(jīng)在維持能量平衡，調(diào)節(jié)產(chǎn)熱、體溫方面的起到重要作用。Zhang等[8]對(duì)飲食誘導(dǎo)的肥胖和瘦大鼠中涉及能量穩(wěn)態(tài)控制的下丘腦、腦干核團(tuán)進(jìn)行全基因分析后發(fā)現(xiàn)，兩者的基因表達(dá)差異主要集中在DMH和孤束核。使用光遺傳學(xué)技術(shù)直接激活DMH也可以模擬出在應(yīng)激狀態(tài)下的交感神經(jīng)活性增強(qiáng)、棕色脂肪產(chǎn)熱增加，以及脂肪和機(jī)體核心溫度明顯上升[3]。同時(shí)，對(duì)DMH神經(jīng)元進(jìn)行化學(xué)刺激會(huì)顯著增加大鼠的運(yùn)動(dòng)頻率，減少食物攝入量和體重[9]，表明激活DMH神經(jīng)元能有效激活交感神經(jīng)、增加能量消耗，從而對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生顯著影響。

2.2 DMH參與調(diào)節(jié)壓力應(yīng)激下的心血管反應(yīng)心臟對(duì)急性情緒應(yīng)激的反應(yīng)主要是通過(guò)交感神經(jīng)的激活來(lái)介導(dǎo)的。Critchley等[10]通過(guò)功能核磁共振技術(shù)，首次發(fā)現(xiàn)了在壓力應(yīng)激過(guò)程中人體中腦部分與左心室異常電活動(dòng)密切相關(guān)，促進(jìn)心律失常的發(fā)生。壓力應(yīng)激和相關(guān)的情緒反應(yīng)主要激活邊緣系統(tǒng)，其中杏仁核是關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，起到重要作用，同時(shí)結(jié)合逆行追蹤和免疫組織化學(xué)/原位雜交技術(shù)證明DMH接受來(lái)自杏仁核的投射[11]。后續(xù)研究也證明了DMH在情緒介導(dǎo)的異常心動(dòng)過(guò)速中起到關(guān)鍵作用。Xavier等[12]分別激活左右兩側(cè)DMH觀察心率、腎交感活性的變化，揭示了DMH誘發(fā)的心血管反應(yīng)存在左右不對(duì)成性，其中右側(cè)DMH可能在情緒壓力期間對(duì)心血管反應(yīng)起著主要調(diào)控作用。

2.3 DMH與高血壓的關(guān)系血壓的維持與自主神經(jīng)密切相關(guān)。通過(guò)對(duì)健康人大腦進(jìn)行核磁共振分析發(fā)現(xiàn)，平均動(dòng)脈壓和肌肉交感神經(jīng)活性與DMH和RVLM的灰質(zhì)體積密切相關(guān)，提示了DMH和RVLM在調(diào)控心血管系統(tǒng)方面的潛在作用[13]。Huang等[14]發(fā)現(xiàn)，相比于正常大鼠，自發(fā)性高血壓大鼠的DMH和RVLM中的c-fos表達(dá)量明顯增加，心率和血壓也有更顯著升高。此外，食欲素是心血管系統(tǒng)在生理或病理狀況下重要的調(diào)節(jié)劑。Li等[15]中樞定位注射食欲素直接激活DMH能引起動(dòng)脈壓和心率升高，注射前用食欲素受體拮抗劑預(yù)處理則可抵消該效應(yīng)；相反，若用γ-氨基丁酸（GABA）受體激動(dòng)劑抑制DMH，則顯著降低血壓和心率。

3 DMH調(diào)節(jié)交感神經(jīng)涉及到的信號(hào)通路

3.1 瘦素（Leptin）信號(hào)通路Leptin是一種脂肪來(lái)源的激素，在能量代謝過(guò)程中起到重要作用，可促進(jìn)棕色脂肪產(chǎn)熱升高體溫，并起到增加交感神經(jīng)活性和升高血壓的效應(yīng)[16]。Leptin是通過(guò)激活Leptin受體發(fā)揮作用的，Leptin受體廣泛地分布在全身各組織器官。研究表明Leptin受體在DMH中存在高密度表達(dá)，同時(shí)DMH中的Leptin受體陽(yáng)性神經(jīng)元與弓狀核、室旁核及中縫蒼白核之間均存在信號(hào)交流[17]，說(shuō)明Leptin可能是參與DMH調(diào)控交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)程的關(guān)鍵因子。Rezai-Zadeh等[18]發(fā)現(xiàn)，外周注射Leptin后可在DMH中檢測(cè)到c-fos表達(dá)量明顯增加，同時(shí)還能棕色脂肪產(chǎn)熱、能量代謝及血壓明顯升高，而體重則明顯減輕，直接給DMH注射Leptin也能取得類似效果。外周服用Leptin所誘發(fā)的一系列生理改變均可被中樞注射Leptin受體拮抗劑所阻斷，為進(jìn)一步探究Leptin在DMH發(fā)揮作用過(guò)程中的必要性，Stephanie等[16]在不影響鄰近核團(tuán)的情況下，特異性清除DMH中的Leptin受體阻斷其信號(hào)通路后，觀察到血壓、心率均呈明顯下降趨勢(shì)。表明DMH調(diào)控交感神經(jīng)和心血管系統(tǒng)的過(guò)程離不開(kāi)Leptin的參與。

3.2 胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）信號(hào)通路GLP-1是一種由小腸末端和結(jié)腸L細(xì)胞分泌的胃腸激素。中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織上均有GLP-1受體的表達(dá)，說(shuō)明GLP-1在中樞和外周均能對(duì)能量代謝發(fā)揮作用。GLP-1受體在中樞的分布主要集中在下丘腦的核團(tuán)[19]。在下丘腦眾多核團(tuán)中，DMH不僅表達(dá)大量的GLP-1受體，并且接受來(lái)自各核團(tuán)中GLP-1受體表達(dá)陽(yáng)性神經(jīng)元的投射。為了深入探討GLP-1在DMH中起到的作用，Lee等[20]首先直接向雙側(cè)DMH中微量注射GLP-1，并發(fā)現(xiàn)在注射4 h后可以檢測(cè)到棕色脂肪組織產(chǎn)熱增加，β3腎上腺素受體的表達(dá)水平也有所上調(diào)；而下調(diào)了DMH中GLP-1表達(dá)水平后會(huì)抑制代謝，白色脂肪組織明顯增多，同時(shí)腎上腺體積減小，從側(cè)面反映了交感神經(jīng)系統(tǒng)被抑制。被GLP-1信號(hào)通路抑制的交感神經(jīng)系統(tǒng)，可能對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生一定的保護(hù)作用。

3.3 神經(jīng)肽Y（NPY）信號(hào)通路當(dāng)GLP-1長(zhǎng)期處于低表達(dá)水平時(shí)，DMH中神經(jīng)肽Y的mRNA水平顯著上調(diào)[21]，暗示DMH中NPY轉(zhuǎn)錄可能受到GLP-1R信號(hào)通路的調(diào)控。此外，神經(jīng)示蹤證據(jù)表明，DMH中表達(dá)NPY的神經(jīng)元主要投射到PVN，并對(duì)交感神經(jīng)活性產(chǎn)生影響[22]。提示NPY可能是DMH神經(jīng)元GLP-1信號(hào)通路調(diào)節(jié)交感神經(jīng)的下游底物。

NPY是一種重要的下丘腦食欲肽，對(duì)于能量平衡過(guò)程、自主神經(jīng)和心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)有著顯著影響。急性心肌梗死等心血管疾病伴隨著交感神經(jīng)活性顯著增強(qiáng)，而當(dāng)交感神經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間激活時(shí)，局部組織器官和血漿中NPY的表達(dá)水平都會(huì)上升，從而促進(jìn)血管收縮，加重心血管疾病的發(fā)展，且直接向冠狀動(dòng)脈中注射NPY也能誘發(fā)胸痛和心電圖心肌缺血樣改變[23]。Kalla等[24]發(fā)現(xiàn)NPY受體在心肌細(xì)胞、星狀神經(jīng)節(jié)上均有表達(dá)，服用NPY受體拮抗劑能抑制心律失常的發(fā)生。上述研究表明，NPY在外周發(fā)揮激活交感神經(jīng)、促進(jìn)心血管疾病的作用。

NPY在中樞似乎起到相反的作用。Yang等[25]使用腺相關(guān)病毒在DMH中過(guò)表達(dá)NPY會(huì)顯著增加大鼠的食物攝入量和體重，并加劇高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖程度。相反，用病毒工具下調(diào)DMH中NPY的表達(dá)量后，大鼠的飲食和體重均被明顯限制，同時(shí)棕色脂肪產(chǎn)熱和白色脂肪棕色化程度也得到提升，而這需交感神經(jīng)的參與。作為外周交感神經(jīng)興奮的標(biāo)志物，NPY可能通過(guò)血腦屏障進(jìn)入下丘腦作用于DMH，進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié)從而抑制交感神經(jīng)，起到維持心血管系統(tǒng)動(dòng)態(tài)平衡的作用，具體機(jī)制尚未明確，需進(jìn)一步研究。

4 總結(jié)

交感神經(jīng)是心血管疾病的關(guān)鍵促發(fā)因素，DMH是調(diào)控交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的重要組成部分，上述討論的證據(jù)表明了其對(duì)心血管功能具有顯著的影響。但DMH調(diào)控交感神經(jīng)和心血管系統(tǒng)所涉及到的上下游神經(jīng)環(huán)路及細(xì)胞和分子水平的信號(hào)通路尚未完全驗(yàn)證。這些通路和機(jī)制的研究，由于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)解剖和功能的復(fù)雜性受到了一定程度的限制。心血管疾病的神經(jīng)調(diào)控理論和臨床實(shí)踐都得到了大力發(fā)展，其重要作用進(jìn)一步凸顯。以DMH為切入點(diǎn)，進(jìn)一步探索心血管調(diào)節(jié)的神經(jīng)和分子機(jī)制將有助于我們理解中樞如何控制外周，且有望為臨床實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)神經(jīng)調(diào)控防治心血管疾病提供新思路和新策略。