房顫患者易發(fā)缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的相關(guān)研究進(jìn)展

何佳娓， 姜 超綜述， 李曉波審校

急性缺血性腦卒中嚴(yán)重危害人類的健康，它具有高發(fā)病率、高致殘率及高致死率的特點(diǎn)[1]。近年來，我國腦卒中發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，2016年全球疾病負(fù)擔(dān)(GBD)數(shù)據(jù)顯示,卒中是造成我國壽命年損失的第一位病因?！吨袊X卒中防治報(bào)告2018》提到，我國成年人致死和致殘的首位原因仍為腦卒中，約有3/4患者不同程度喪失勞動(dòng)力或生活不能自理，給家庭和社會(huì)造成巨大負(fù)擔(dān)。

在卒中亞型中，87%為缺血性卒中，其中心源性約占缺血性腦卒中病因的25%[2],其栓子來源最常見于各種原因造成的心房顫動(dòng)。準(zhǔn)確預(yù)測房顫患者發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分層給予個(gè)體化治療對于缺血性卒中的診斷和防治具有重要意義?，F(xiàn)對近幾年房顫卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1 房顫及缺血性腦卒中

1.1 房顫現(xiàn)狀 房顫可以分為首診房顫、陣發(fā)性房顫、持續(xù)性房顫、長期持續(xù)性房顫及永久性房顫。目前房顫在全球多達(dá)4630萬(包括心房撲動(dòng))。目前社會(huì)人口老齡化的趨勢越來越明顯，房顫的患病率也越來越高。在未來的幾十年里，房顫的患病率預(yù)計(jì)將增加一倍以上。在對卒中危險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)整后，房顫可使所有年齡的卒中風(fēng)險(xiǎn)增加3～5倍并與缺血性卒中的嚴(yán)重程度、復(fù)發(fā)率和死亡率相關(guān)[3]。

1.2 心源性卒中臨床特點(diǎn) Hagii[4]等人的研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性房顫患者卒中的嚴(yán)重程度更重且更和不良結(jié)局相關(guān)。因房顫導(dǎo)致的心源性栓塞常具有起病急、側(cè)支循環(huán)代償差、易合并出血轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)，且致殘率和致死率明顯高于其他類型的腦卒中[5]。這可能是因?yàn)樗ㄗ臃磸?fù)產(chǎn)生，當(dāng)心率發(fā)生變化時(shí)，血流沖擊多個(gè)栓子脫落迅速堵塞血管形成多個(gè)病灶。

1.3 房顫導(dǎo)致卒中的病理生理機(jī)制 房顫導(dǎo)致心源性卒中的重要的病理生理是心室起搏不規(guī)則導(dǎo)致心輸出量降低，左心房(LA)和左心耳(LAA)血液瘀滯引起血栓形成。當(dāng)機(jī)體合并高凝狀態(tài)和內(nèi)皮功能障礙時(shí)，進(jìn)一步促進(jìn)了血栓的形成[6]。另外，根據(jù)Virchow血栓三聯(lián)征、炎癥及凝血機(jī)制、心血管應(yīng)激反應(yīng)及功能障礙參與了房顫患者血栓形成的過程，此過程伴隨著一系列循環(huán)生物標(biāo)志物的變化。房顫患者常有左心功能和結(jié)構(gòu)的異常，包括：左心纖維化、左心電重構(gòu)和左心流量減少。左心纖維化會(huì)導(dǎo)致左心耳管腔擴(kuò)大和重塑，改變左心耳內(nèi)的血流動(dòng)力學(xué)特征并導(dǎo)致血栓形成。且左心纖維化也會(huì)導(dǎo)致心臟的電傳導(dǎo)惡化，最終反映為異常的心率[7，8]。因此，探索血栓形成及脫落的危險(xiǎn)因素將為預(yù)測房顫患者發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)提供重要依據(jù)[9]。

2 現(xiàn)有的房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型

目前臨床上已有多種由不同危險(xiǎn)因素組成的評估房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測模型，分別為以臨床特征為基礎(chǔ)的CHADS2評分、CHA2DS2-VASc評分、ATRIA評分、以生物標(biāo)志物為基礎(chǔ)的ABC評分和GARFIELD-AF評分[10]。

CHADS2評分包括充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75 歲、糖尿病、既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作，最高評分為 6 分。CHA2DS2-VAS評分包括充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75 歲、糖尿病、既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作、血管疾病、年齡 65～74 歲和性別(女性)，導(dǎo)致最高分9分。ATRIA 評分包括年齡<65歲(8 分)、65～84 歲(7 分)、年齡≥ 85 歲(9 分)、性別(女性)、充血性心力衰竭、高血壓、糖尿病、蛋白尿，估計(jì)腎小球?yàn)V過率<45 ml/min/1.73 m2，或需要腎臟替代治療的終末期腎病，最高得分為15分。CHADS2評分簡單實(shí)用，CHA2DS2-VASc評分是在CHADS2評分基礎(chǔ)上發(fā)展而來，增加了性別、年齡、血管性疾病等風(fēng)險(xiǎn)因素，改善了危險(xiǎn)分層，ATRIA評分同時(shí)考慮了出血風(fēng)險(xiǎn)，細(xì)化了年齡分層，通過有無卒中病史進(jìn)行分?jǐn)?shù)加權(quán)，并增加了腎功能不全指標(biāo)。雖然CHADS2評分、CHA2DS2-VASc評分、ATRIA評分都已在臨床大量使用，但Yu Inwu,Song[11]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CHADS2評分、CHA2DS2-VASc評分、ATRIA評分并不能針對房顫患者預(yù)測其卒中或其他血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。

Hijazi等[12]通過ARISTOTLE試驗(yàn)的大規(guī)模隊(duì)列建立了ABC卒中評分。ABC評分包括年齡、生物標(biāo)志物(肌鈣蛋白I、NT-proBNP)、腦卒中/TIA病史4個(gè)變量，隨后的研究驗(yàn)證了其具有更好的預(yù)測價(jià)值[13]。陶文祥[14]等人的研究結(jié)果表明， 由于納入患者合并多種基礎(chǔ)病，CHA2DS2-VASc評分更易高估患者血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，而ABC卒中評分則不受合并基礎(chǔ)疾病的影響。CHA2DS2-VASc評分與ABC卒中評分對非瓣膜性房顫住院患者1 y血栓栓塞事件均有一定的預(yù)測價(jià)值(曲線下面積為0.729和0.677),但兩者的曲線下面積比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這表明兩種評分對非瓣膜性房顫住院患者1 y內(nèi)血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測價(jià)值相當(dāng)，在一定程度上反映了生物標(biāo)志物對非瓣膜性房顫患者血栓栓塞預(yù)測具有良好的穩(wěn)定性。此外，ABC卒中評分包含更少的臨床資料，簡化了預(yù)測模型。

GARFIELD-AF評分模型是一種計(jì)算機(jī)生成的新型風(fēng)險(xiǎn)評估模型，能更好地預(yù)測缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)和死亡率，但其主要針對低風(fēng)險(xiǎn)患者的出血概率進(jìn)行預(yù)測而不是發(fā)生缺血或栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。

由此可見，目前常用的房顫腦卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型均存在不同程度的不足。那么，尋找評估房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)的新的預(yù)測模型以提高預(yù)測效能將為降低房顫患者卒中發(fā)生率起到重要作用。目前隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，心臟電生理研究的進(jìn)步以及與房顫相關(guān)的的生物標(biāo)志物的出現(xiàn)，綜合眾多新的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測因素，建立新的預(yù)測模型，將為房顫易發(fā)卒中的預(yù)測提供精準(zhǔn)化支撐。

3 房顫卒中新的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測因素

3.1 左心耳形態(tài)與卒中 左心耳(LAA)是非瓣膜性房顫血栓形成的最常見部位，占左心房(LA)血栓的90%。近年來，左心耳形態(tài)、左心耳開口直徑等左心耳的形態(tài)學(xué)參數(shù)與卒中的關(guān)系成為研究的熱點(diǎn)。Li Jian、Liu Yaowu[15，16]研究發(fā)現(xiàn)左心耳形態(tài)、左心耳口部面積、流速以及左心房功能等LAA解剖學(xué)及功能特性均在促進(jìn)血栓形成中起重要作用。左心耳形態(tài)分為雞翅型、風(fēng)袋型、仙人掌型和菜花型，與雞翅型相比，仙人掌型、風(fēng)袋型、菜花型發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)更高。且左心耳開口直徑越大，房顫患者發(fā)生血栓栓塞事件的機(jī)率越高。

3.2 左心耳功能變化與卒中 左心耳在心動(dòng)周期的不同階段，主要發(fā)揮著機(jī)械收縮和舒張功能。房顫患者由于其左心耳結(jié)構(gòu)重構(gòu)，導(dǎo)致左心耳的收縮及舒張功能受到不同程度影響，左心耳流速、左房射血分?jǐn)?shù)等左心耳功能指標(biāo)發(fā)生改變。已有研究證明，左心耳血流速度與血栓形成有關(guān)[17]。因此，監(jiān)測左心功能相關(guān)指標(biāo)可能會(huì)有助于預(yù)測房顫患者心源性卒中的發(fā)生。

3.3 房顫患者心電圖改變與卒中 房顫患者過快的心率可引起左室功能不全，且心率不規(guī)則會(huì)引起血栓形成，繼而導(dǎo)致心源性栓塞的發(fā)生。Lee Keon-Joo等人發(fā)現(xiàn)，急性缺血性卒中的房顫患者住院期間的平均心率與死亡率相關(guān)[18]。但房顫發(fā)生持續(xù)時(shí)間、心率變異度與卒中發(fā)生概率之間的關(guān)系仍有待進(jìn)一步探討。Tony、Jinli[19，20]等人認(rèn)為一些p波指標(biāo)可以代表心房重構(gòu)并與缺血性卒中相關(guān),這與Alkhouli Mohamad[21]的研究結(jié)果一致。這些指標(biāo)包括心前V1導(dǎo)聯(lián)的p終末力(PTFV1)、p波持續(xù)時(shí)間、p波離散度、心房間阻滯、PR間期時(shí)間、最大p波面積等。有研究顯示與CHA2DS2-VASc相比，p波軸異常與CHA2DS2-VASc聯(lián)合是預(yù)測房顫相關(guān)缺血性卒中發(fā)生率的更佳工具[22]。臨床上動(dòng)態(tài)心電圖簡單易行，將心電圖指標(biāo)納入新型預(yù)測模型的研究或許更有利于房顫患者的二級預(yù)防。

3.4 與房顫相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物與卒中 Di Castelnuovo Augusto的文章提到，NT-proBNP為反應(yīng)心臟收縮和舒張期功能障礙的敏感指標(biāo)[23]。與非房顫患者相比，房顫患者的炎癥生物標(biāo)志物升高。SPAF-Ⅲ、RE-LY和ARISTOTLE等研究證明一些生物標(biāo)記物對于心源性卒中的預(yù)測有價(jià)值，這些標(biāo)志物包括C反應(yīng)蛋白、IL-6等，且它們的濃度與房顫負(fù)擔(dān)和較差的竇性心律有關(guān)[24,12]。ARISTOTLE 生物標(biāo)志物研究證實(shí)，即使在正常范圍內(nèi)，cTnI-hs和cTnT-hs的濃度也與卒中、心肌梗死以及大出血事件的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。這與Hylek Elaine[25]等人的研究結(jié)果一致。Ziad[12]所發(fā)表的文章中提到cTnI濃度升高的患者發(fā)生卒中或全身栓塞的風(fēng)險(xiǎn)幾乎增加了1.7倍，其原因是肌鈣蛋白水平反映了心臟對應(yīng)激的反應(yīng)包括心臟收縮功能障礙、血流障礙、內(nèi)皮功能障礙和血流瘀滯，而后兩種因素被認(rèn)為是Virchow血栓三聯(lián)征的關(guān)鍵組成部分，在 CHADS2和CHA2DS2-VASc評分中加入cTnI相關(guān)的指標(biāo)為預(yù)測卒中風(fēng)險(xiǎn)提供了信息。

4 總結(jié)與展望

房顫的發(fā)病率和患病率呈逐年上升趨勢，且其導(dǎo)致的心源性腦卒中起病急、預(yù)后差、易復(fù)發(fā)，而現(xiàn)有的預(yù)測模型均存在不同程度的不足，因此，在臨床上建立更合理、更精準(zhǔn)的房顫易發(fā)卒中的預(yù)測模型來指導(dǎo)房顫患者的診治就顯得十分重要。房顫患者血栓形成繼而發(fā)生脫落形成栓塞涉及復(fù)雜的病理生理學(xué)過程，受到多種內(nèi)在因素和外在因素的雙重作用，故單一因素來預(yù)測房顫患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)幾乎難以完成。綜合房顫患者的臨床特征、心臟形態(tài)學(xué)、心臟電生理學(xué)以及生物標(biāo)記物來預(yù)測心源性卒中的風(fēng)險(xiǎn)可能更為可靠，期待未來有更多臨床研究和實(shí)驗(yàn)來證明這個(gè)想法的有效性。