中醫(yī)藥防治急性放射性食管炎研究進(jìn)展

彭心怡 郭 勇

近年來(lái)，放射治療廣泛應(yīng)用在頸胸部惡性腫瘤的治療中，無(wú)論是與手術(shù)、化療、免疫治療等結(jié)合，還是在局部控制方面，均取得較好療效。由于食管黏膜對(duì)射線損傷較為敏感，隨著放射劑量的累積，易出現(xiàn)以急性食管炎為主要表現(xiàn)的放射性損傷，即急性放射性食管炎（acute radiation-induced esophagiti，ARIE）。ARIE 多發(fā)生于放療劑量達(dá)18.0～21.0Gy 時(shí)，時(shí)間常在放療開(kāi)始后的第2 周，在放療結(jié)束后4 周內(nèi)仍可持續(xù)出現(xiàn)[1]。重度ARIE 將迫使患者中斷治療，影響疾病預(yù)后，甚至危及生命[2]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)防治ARIE 措施多為采用抗生素、糖皮質(zhì)激素、局部麻醉劑、黏膜保護(hù)劑、質(zhì)子泵抑制劑和維生素等藥物組成復(fù)方合劑對(duì)癥處理，但此類復(fù)方合劑存在預(yù)防效果不佳、不良反應(yīng)多、停藥反跳等問(wèn)題。

現(xiàn)今，中醫(yī)藥對(duì)ARIE 的疾病認(rèn)識(shí)及辨證論治不斷深入，治療手段多且治法各異。Meta 分析表明，中醫(yī)藥應(yīng)用可減少ARIE 發(fā)生[3]。故本文通過(guò)梳理近10年來(lái)中醫(yī)藥防治ARIE 的文獻(xiàn)，將現(xiàn)階段中醫(yī)藥對(duì)此病的理論認(rèn)識(shí)及臨床、實(shí)驗(yàn)成果進(jìn)行綜合歸納。

1 病因病機(jī)

ARIE 雖未在古籍中出現(xiàn)，但根據(jù)其局部食管黏膜的充血水腫所致食入不下、吞咽疼痛等相關(guān)癥狀，近似中醫(yī)“噎膈”病，獲得臨床較多醫(yī)家認(rèn)可。此病病因明確，是由放射線輻射引起，李曉東和曹有軍[4]通過(guò)對(duì)已發(fā)表文獻(xiàn)的病機(jī)總結(jié)，發(fā)現(xiàn)目前多數(shù)（95.4%）中醫(yī)研究者認(rèn)為“熱毒熾盛，耗陰傷津”是放射性食管炎的主要病機(jī)。此病病理性質(zhì)主要有虛實(shí)兩方面，為本虛標(biāo)實(shí)之證[5]?；鸲局皳p傷食道，侵犯臟腑，致毒熱熾盛，蒸液成痰，熱毒郁久又可出現(xiàn)瘀血證，存在熱、毒、瘀、痰等病理因素，此為標(biāo)實(shí)；熱盛傷津，進(jìn)而陰血虧虛，可見(jiàn)津虧證，飲食物難以下咽，又兼有痰阻氣滯，水谷不化，脾胃運(yùn)化功能失調(diào)，則可見(jiàn)氣血虧虛，此為本虛。

2 分期論治

近年來(lái)，對(duì)于ARIE 的防治方法，中醫(yī)漸漸產(chǎn)生了圍繞放療周期，將此病分三期（早、中、晚）論治的思路。李娟和李杰[6]采取治療前、治療中、遠(yuǎn)期分別以扶正、減癥、防復(fù)為原則，提出了益氣扶正-解毒活血-涼補(bǔ)氣血、開(kāi)郁散結(jié)“三步法”分階段診療放射性食管炎。李曉東和曹有軍[4]則認(rèn)為，在放療初期此病病機(jī)以熱毒熾盛為主，而后逐漸出現(xiàn)傷陰、津虧、氣虛，后期出現(xiàn)瘀血、痰濕、氣逆等病機(jī)，故其總結(jié)該病論治當(dāng)早期以清熱解毒為主，養(yǎng)陰生津?yàn)檩o；中期轉(zhuǎn)為養(yǎng)陰生津?yàn)橹?，酌情加入補(bǔ)氣藥；后期偏重活血涼血、消腫生肌。

3 臨床研究

在治療形式上，絕大多數(shù)研究采用湯藥口服，選用古方加減或自擬方劑，亦有部分研究使用自制膏劑吞服、粉劑沖服或中成藥口服治療（冬凌草含片、康復(fù)新液、云南白藥、念慈菴川貝枇杷膏等）。除口服給藥外，也有研究者使用痰熱清注射液、復(fù)方苦參注射液靜脈滴注防治放射性食管炎。

3.1 清熱解毒，養(yǎng)陰生津

3.1.1 古方加減 Wang 等[7]以竹葉石膏湯為基礎(chǔ)方進(jìn)行化裁，治以清熱解毒，滋陰生津，臨床研究證實(shí)此方可以降低ARIE 發(fā)生率，延緩發(fā)生時(shí)間，縮短癥狀維持時(shí)間。陳延春等[8]采用中藥湯劑玄參甘桔湯，對(duì)照組則在出現(xiàn)癥狀時(shí)采用利多卡因+地塞米松+慶大霉素合劑，結(jié)果表明，玄參甘桔湯在臨床癥狀治療有效率上顯著高于對(duì)照組，有降低重度ARIE發(fā)生的趨勢(shì)，保證放療的持續(xù)進(jìn)行。王惠等[9]以知柏地黃湯為基礎(chǔ)方加減，對(duì)比西藥合劑對(duì)照組，可有效預(yù)防此病發(fā)生，且臨床治療有效率高于西藥組。

3.1.2 自擬方許多中醫(yī)研究者在臨床上以清熱解毒，養(yǎng)陰生津?yàn)楹诵闹畏ㄗ詳M方劑，進(jìn)行了諸多嘗試。楊春生和種道群[10]采用“增液解毒湯”與使用地塞米松+利多卡因等西藥合劑的對(duì)照組相比，治療組Ⅱ級(jí)以上ARIE 的發(fā)生率明顯較低（P＜0.01），治療組總有效率為96.7%，明顯高于對(duì)照組的66.7%，同時(shí)治療組患者治療后白介素-4（IL-4）、干擾素-γ（IFN-γ）含量，Th1、Th2 細(xì)胞分?jǐn)?shù)和Th1/Th2 均顯著低于對(duì)照組。魯君巢[11]使用芨芷冰芍沖劑、杜佳等[12]自擬清熱養(yǎng)陰利咽方、張群貴等[13]采用保津清熱湯治療津虧熱結(jié)型ARIE，均明顯降低放療的不良反應(yīng)，有效防治ARIE，提高放療完成率。

3.1.3 中成藥 王嘯揚(yáng)[14]使用冬凌草含片（冬凌草、薄荷、桔梗、甘草）亦取得較好臨床療效，優(yōu)于西藥對(duì)照組（P＜0.05）。戰(zhàn)淑珺等[15]發(fā)現(xiàn)，靜脈滴注復(fù)方苦參注射液效果要優(yōu)于口服康復(fù)新液，可以降低高級(jí)別食管炎的發(fā)生率，減少放療期間鎮(zhèn)痛藥的用量。

3.2 扶正益氣 黃子葵等[16]在結(jié)合養(yǎng)陰清熱治法上，加入大量扶正益氣藥物，如生黃芪、太子參、生白術(shù)、女貞子、紅景天，從放療第一天起用中藥，對(duì)比單純放療組，中藥組食管癌患者的放射性食管炎發(fā)生率遠(yuǎn)低于對(duì)照組。徐冬磊[17]采用黃芪扶正顆粒作為治療組，對(duì)照單純放療組，發(fā)現(xiàn)臨床分級(jí)組成存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療組治療時(shí)間明顯縮短，且測(cè)得黃芪扶正顆?？烧{(diào)節(jié)患者血清中促炎因子與抑炎因子。

3.3 清化熱痰 王曉貞[18]將確診為放射性食管炎的患者中見(jiàn)痰黃，舌紅，苔黃膩，脈弦滑者辨為痰熱型，發(fā)現(xiàn)痰熱型占總證型的48.6%，予自擬方（瓜蔞、黃連、苦參、清半夏、薏苡仁、茯苓、延胡索、川楝子、炙甘草）清熱化痰，治療有效率達(dá)91.43%。吳海濤等[19]使用痰熱清注射液靜滴聯(lián)合康復(fù)新液防治同步放化療食管癌患者放射性食管炎，相比單純使用西藥合劑組，治療組ARIE 發(fā)生等級(jí)存在降級(jí)的趨勢(shì)。

3.4 活血化瘀 劉濤等[20]采用桃紅四物湯為主方加味（桃仁、紅花、當(dāng)歸、赤芍、川芎、丹參、熟地、重樓、鐵皮石斛），活血化瘀、清熱養(yǎng)陰，與安慰劑組進(jìn)行對(duì)照，其治療有效率74%明顯高于對(duì)照組的35%（P＜0.05）。

3.5 消腫生肌 楊志勇等[21]自制復(fù)方白及粉（白及、白芍、威靈仙、甘草），對(duì)比常規(guī)西藥組，復(fù)方白及粉可減少ARIE 的發(fā)病率，推遲發(fā)病時(shí)間。此外，亦有研究者使用康復(fù)新液[22]、云南白藥粉[23]亦取得了較好的臨床療效。

4 實(shí)驗(yàn)研究

4.1 單藥汪治宇等[24]使用6MV-X 射線制作放射性食管炎模型大鼠，發(fā)現(xiàn)芍藥總苷能夠減輕射線對(duì)食管的病理?yè)p傷程度，經(jīng)檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)治療組大鼠血清Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β1）水平較對(duì)照組低，提示芍藥總苷可改善食管纖維化，修復(fù)上皮組織，可能與下調(diào)食管組織神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、酪氨酸蛋白激酶A（Trk A）蛋白、P75 蛋白表達(dá)水平的機(jī)制有關(guān)。

4.2 復(fù) 方王麗娟等[25-27]選取40 只家兔，隨機(jī)分為復(fù)方竹葉石膏顆粒組、康復(fù)新液組、單純照射組、空白對(duì)照組，在放療前1 周給藥至放療結(jié)束后7 天停藥并留取食管全段，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)復(fù)方竹葉石膏顆粒能夠顯著降低ARIE 家兔食管組織中一氧化氮（NO）含量、氧自由基-羥自由基產(chǎn)生能力，減弱內(nèi)源性抗氧化酶-過(guò)氧化氫酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性，抵抗氧化損傷，減少環(huán)氧化酶-2、基質(zhì)金屬蛋白酶-2 mRNA 與蛋白表達(dá)水平，上調(diào)Bcl-2 基因并下調(diào)Bax基因的表達(dá)，復(fù)方竹葉石膏顆粒通過(guò)上述機(jī)制發(fā)揮保護(hù)食管、防治ARIE 的作用。沈莉等[28]通過(guò)給ARIE大鼠灌胃芍根方，對(duì)比西藥治療組，芍根組的大鼠食管組織中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)顯著下降，從而減少NO 的超量合成，促使放射性食管損傷病灶加速愈合。

5 展 望

目前中醫(yī)藥大量研究多停留在臨床研究階段，療效指標(biāo)主要集中于評(píng)估ARIE 發(fā)生率、癥狀發(fā)生時(shí)間及持續(xù)時(shí)間、治療有效率、癥狀積分變化。這類研究尚存在樣本量少，實(shí)驗(yàn)對(duì)照設(shè)計(jì)不規(guī)范，用藥時(shí)間不統(tǒng)一的問(wèn)題。僅有少數(shù)團(tuán)隊(duì)進(jìn)入到實(shí)驗(yàn)研究階段。同時(shí)筆者注意到，對(duì)于分階段論治ARIE 的思路，現(xiàn)下尚無(wú)直接的臨床證據(jù)支持證型分布變化[6]。故筆者認(rèn)為，以上所述均可為將來(lái)臨床開(kāi)展研究提供參考方向，進(jìn)一步提高中醫(yī)藥防治ARIE 的療效及地位。