腦癱的病因?qū)W研究進(jìn)展

毛 穎， 高長(zhǎng)玉

(1.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，黑龍江省齊齊哈爾市 161000；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江省哈爾濱市 150040)

腦性癱瘓簡(jiǎn)稱腦癱，是由嬰幼兒或發(fā)育中的胎兒腦部非進(jìn)行性損傷所致的一組持續(xù)存在的中樞性運(yùn)動(dòng)障礙、活動(dòng)受限和姿勢(shì)異常癥候群。腦癱的運(yùn)動(dòng)障礙常伴有感覺、知覺、認(rèn)知、交流和行為障礙，以及癲癇和繼發(fā)性肌肉骨骼問(wèn)題[1-2]。腦癱這一綜合征首先由英國(guó)醫(yī)生William J Little于1844年首次提出，并認(rèn)為產(chǎn)時(shí)因素為腦癱的主要病因，包括圍產(chǎn)期窒息、產(chǎn)傷、早產(chǎn)及核黃疸等[3]。目前認(rèn)為，腦損傷和發(fā)育缺陷為腦癱的直接病因，高危發(fā)病因素由很多原因構(gòu)成。腦發(fā)育缺陷和腦損傷發(fā)生的時(shí)間可分三個(gè)階段，即出生前、圍產(chǎn)期和出生后，是多種因素共同作用的結(jié)果。

1 產(chǎn)前因素

流行病學(xué)調(diào)查顯示70%～80%的腦癱與產(chǎn)前因素有關(guān)，其高危因素有孕期宮內(nèi)感染、遺傳因素、多胎妊娠、胎兒生長(zhǎng)遲緩、先天發(fā)育畸形和胎盤異常等[4]。

1.1 孕期宮內(nèi)感染

孕期宮內(nèi)感染，是明確的腦癱發(fā)病的高危因素之一，可以通過(guò)胎盤引起胎兒的腦損傷，并導(dǎo)致腦室周圍白質(zhì)軟化。常見的宮內(nèi)感染有風(fēng)疹病毒感染、單純皰疹病毒感染、巨細(xì)胞病毒感染、弓形體病等[5]。其中，皰疹病毒感染可損傷胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)一步導(dǎo)致小頭畸形、腦發(fā)育不良等，進(jìn)而形成腦癱。目前的研究結(jié)果已經(jīng)證明，孕期感染與新生兒的早產(chǎn)率、死亡、腦內(nèi)出血以及腦癱的形成息息相關(guān)，從而明確了孕婦孕期宮內(nèi)感染的高危因素地位[6]。有研究報(bào)道證實(shí)，部分腦癱的發(fā)生與患兒孕母胚胎炎癥和羊膜炎癥因子水平密切相關(guān)[7]。另有研究結(jié)果顯示，妊娠期間孕婦有生殖道、泌尿道的感染，服用過(guò)呋喃妥因等抗生素可使胎兒罹患腦癱的風(fēng)險(xiǎn)增加，這說(shuō)明導(dǎo)致孕期感染的因素或孕期感染均有可能是腦癱的危險(xiǎn)因素[8]。

1.2 遺傳因素

在腦癱的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，遺傳因素一直被懷疑是高危因素之一。比如雙胞胎兒童會(huì)同時(shí)發(fā)生腦癱；曾經(jīng)發(fā)生過(guò)腦癱家族中的兒童再次發(fā)生腦癱的概率偏高；有些痙攣型雙癱或偏癱的患兒有遺傳傾向[9]。遺傳因素可在缺氧、宮內(nèi)感染、早產(chǎn)、窒息等危險(xiǎn)因素的誘發(fā)下，增加腦癱的易感性；也可因腦發(fā)育異常、腦組織代謝障礙等直接引起腦癱。Andres等[10]研究發(fā)現(xiàn)，腦癱患者的病因與遺傳因素相關(guān)的占70%～80%，合并有先天畸形者占腦癱患兒的11%～32%，而正常兒童中有先天性畸形者僅占2%～3%。Toll?nes等[11]發(fā)現(xiàn)，在單胎患兒家庭中，半同胞會(huì)增加3倍患腦癱風(fēng)險(xiǎn)，全同胞會(huì)增加9.2倍患腦癱風(fēng)險(xiǎn)；雙胎中如果一個(gè)是腦癱患兒，另一個(gè)會(huì)增加15.6倍的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；腦癱兒童的父母再次生產(chǎn)腦癱患兒的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加6.5倍。另有研究發(fā)現(xiàn)，母源家族遺傳性腦癱主要是由于染色體9p243處缺失錨蛋白重復(fù)序列15基因所導(dǎo)致[12]。亦有文獻(xiàn)報(bào)道，MTHFR、APOE、IL-6、NOSFV、IL-8等SNPs基因與腦癱的發(fā)生相關(guān)，發(fā)揮作用的途徑主要是過(guò)度炎癥反應(yīng)、早產(chǎn)和遺傳性血栓形成等[13]。以上研究結(jié)果說(shuō)明，遺傳是腦癱發(fā)生的一個(gè)重要因素。腦癱患兒的遺傳學(xué)機(jī)制比較復(fù)雜，既可見單個(gè)基因的突變，亦有拷貝數(shù)變異、染色體異常等大片段的基因組變異；既可見遺傳性的變異，亦有新發(fā)的變異；另外，腦癱的發(fā)病與一些基因的多態(tài)性也密切相關(guān)[14]。

1.3 多胎妊娠

近年來(lái)，多胎妊娠的發(fā)生率隨著促排卵藥物的應(yīng)用明顯增加。在多胎兒中出現(xiàn)早產(chǎn)兒、低體質(zhì)量?jī)旱母怕拭黠@高于單胎兒，這使得發(fā)生腦癱的概率亦隨之升高，多胎兒在腦癱患兒中可占5%～10%。多胎妊娠時(shí)，由于母體營(yíng)養(yǎng)不足、臍帶受壓、胎位異常、胎兒在宮內(nèi)生長(zhǎng)受限等原因，易引起胎兒對(duì)營(yíng)養(yǎng)的攝入不足，從而加大了早產(chǎn)兒、低出生體質(zhì)量?jī)旱某霈F(xiàn)概率。多胎妊娠的胎兒死亡或神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險(xiǎn)都比較高，多胎妊娠腦癱的發(fā)生率遠(yuǎn)高于單胎兒童，危險(xiǎn)性增高5～10倍[15]。還有研究表明，在雙胎妊娠中，雙胎兒生長(zhǎng)不一致的大約占25%，這亦是腦癱發(fā)生的高危因素[16]。通過(guò)對(duì)100萬(wàn)例嬰兒的研究發(fā)現(xiàn)，雙胎兒中腦癱發(fā)生率生長(zhǎng)不一致的為0.77%，生長(zhǎng)一致者為0.49%。由此可見，多胎妊娠既是一種高危的妊娠，更是誘發(fā)腦癱的高危因素。

1.4 胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩

胎兒在宮內(nèi)出現(xiàn)發(fā)育遲緩時(shí)，大腦的發(fā)育也隨之受到影響，頭顱發(fā)育障礙會(huì)引起小頭畸形，會(huì)進(jìn)一步影響腦組織的發(fā)育，極易導(dǎo)致腦癱的發(fā)生。澳大利亞的一項(xiàng)大型流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩是腦癱的主要危險(xiǎn)因素之一[17]。劉建蒙等[18]在對(duì)中國(guó)江蘇省南部7個(gè)城市的0～6歲的兒童現(xiàn)況普查時(shí)發(fā)現(xiàn)，有5.6%宮內(nèi)發(fā)育遲緩兒童，發(fā)育遲緩兒童的腦癱患病率為5.7%，是非發(fā)育遲緩兒童的4.2倍。Blair等[19]研究結(jié)果表明，胎兒在宮內(nèi)出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩可增加腦癱發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)；重大出生缺陷是生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的單胎腦癱患者的主要致病因素，可使患腦癱風(fēng)險(xiǎn)增加30倍；新生兒出現(xiàn)明顯的生長(zhǎng)發(fā)育遲緩者有53%可發(fā)展成腦癱。

1.5 胎兒先天性畸形

先天性腦畸形兒童，如腦裂和腦積水等，其發(fā)生腦癱的概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常兒童。先天性畸形者在正常人群中所占比重僅為2%～3%，而在腦癱患者中所占比重可達(dá)11%～32%。黃敏等[20]通過(guò)對(duì)917例兒童死亡病例分析發(fā)現(xiàn)，由先天性畸形所引起的腦癱患者占由先天性因素導(dǎo)致腦癱患者群體的10%。由此可見，腦癱的發(fā)病與先天性畸形具有較強(qiáng)相關(guān)性，提示先天性畸形為腦癱的高危因素之一。

2 產(chǎn)時(shí)因素

2.1 窒息

由于臍帶繞頸、胎糞吸入、羊水堵塞等原因所導(dǎo)致的嚴(yán)重窒息是腦癱的重要發(fā)病原因。窒息后常常會(huì)造成腦組織的缺血、缺氧，腦細(xì)胞的水腫、壞死等危害。李馨等[21]通過(guò)調(diào)查312例腦癱患兒的發(fā)病危險(xiǎn)因素發(fā)現(xiàn)，因圍生期窒息致病者221例，占總病例數(shù)的70.8%，可見窒息是造成腦癱的重要原因。產(chǎn)時(shí)窒息導(dǎo)致的缺血缺氧性腦病曾是腦癱的主要病因之一。有研究指出，大腦窒息持續(xù)的時(shí)間與腦損傷的程度呈正相關(guān)，腦細(xì)胞的不可逆性損傷可在腦細(xì)胞缺氧達(dá)4～6 min時(shí)即可出現(xiàn)；同時(shí)，可出現(xiàn)腦細(xì)胞的缺氧水腫，提高細(xì)胞膜的通透性，釋放大量的興奮性氨基酸，增加細(xì)胞的氧耗量，進(jìn)一步加重腦細(xì)胞的缺氧性損傷。在所有的出現(xiàn)缺血缺氧性腦病的新生兒中，約有10%的患兒可能進(jìn)一步發(fā)展成為腦癱[22]。

2.2 早產(chǎn)

早產(chǎn)為腦癱發(fā)生的最為重要的危險(xiǎn)因素之一。與足月兒相比，早產(chǎn)兒發(fā)生腦癱的概率更大[23]。而且患病概率與早產(chǎn)兒的胎齡呈反比，即胎齡越小的早產(chǎn)兒，罹患腦癱危險(xiǎn)性越大[24]。早產(chǎn)兒的出現(xiàn)是由多種因素相互作用所致，其中大腦發(fā)育缺陷胎兒和低出生體質(zhì)量?jī)旱谋壤黾邮侵苯拥挠绊懸蛩?。因此早產(chǎn)、低體質(zhì)量早產(chǎn)和出生低體質(zhì)量?jī)憾际悄X癱的重要危險(xiǎn)因素?；純浩鞴侔l(fā)育不成熟、耐受缺氧能力差是主要原因。隨著社會(huì)的進(jìn)步，醫(yī)療水平的不斷提升，低體質(zhì)量?jī)汉驮绠a(chǎn)兒的成活率在逐年提高，使得腦癱的發(fā)生率也明顯升高。胎齡越小、體質(zhì)量越低的早產(chǎn)兒發(fā)生腦癱的風(fēng)險(xiǎn)性越高。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)的結(jié)果顯示，腦癱發(fā)病率在胎齡36～37周為0.1%，胎齡32～36周為0.7%，胎齡28～31周的為4%，胎齡<28周的嬰兒為0.127%～1.68%。而當(dāng)孕周相同時(shí)，腦癱發(fā)生的重要因素是胎兒出生時(shí)的低體質(zhì)量。出生體質(zhì)量低于1 500 g的胎兒發(fā)生腦癱的風(fēng)險(xiǎn)是正常出生體質(zhì)量?jī)旱?0～40倍，出生體質(zhì)量低于2 500 g的胎兒發(fā)生腦癱的風(fēng)險(xiǎn)是正常出生體質(zhì)量10～20倍。出現(xiàn)這種情況的原因可能是在胎兒腦組織發(fā)育不成熟的情況下，更易受各種危害因素進(jìn)一步損傷[25]。亦有文獻(xiàn)報(bào)道，極低出生體質(zhì)量?jī)?<1 500 g)發(fā)生腦癱的概率為39.7%，并且出現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)。由于低出生體質(zhì)量與早產(chǎn)因素存在交互的作用，故均與腦癱的發(fā)病有著直接的關(guān)系[22]。

3 產(chǎn)后因素

3.1 新生兒高膽紅素血癥

新生兒膽紅素腦病，簡(jiǎn)稱核黃疸，主要危害因素就是新生兒高膽紅素血癥。當(dāng)新生兒因?yàn)楦鞣N原因發(fā)生高膽紅素血癥時(shí)，游離的膽紅素可自由通過(guò)血腦屏障，憑借其神經(jīng)細(xì)胞毒性與腦細(xì)胞結(jié)合，從而引起腦細(xì)胞的損傷[26]。膽紅素致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的部位主要在錐體外系，患兒病情嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)手足徐動(dòng)，視力聽力障礙。孟翠萍等[27]提出，嚴(yán)重的高膽紅素血癥是不隨意運(yùn)動(dòng)型腦癱的主要危險(xiǎn)因素。臨床上，追溯不隨意運(yùn)動(dòng)型腦癱患兒高危因素的研究顯示，不隨意運(yùn)動(dòng)型腦癱的發(fā)生率與黃疸的輕重、持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短成正相關(guān)，說(shuō)明腦神經(jīng)損害的程度由黃疸持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短和輕重所決定。

3.2 產(chǎn)后其他因素

顱腦損傷、持續(xù)性癲癇抽搐、捂熱綜合征等因素導(dǎo)致的新生兒腦缺血缺氧；感染、失血等原因引起的新生兒休克；嬰兒急性腦血管意外、嚴(yán)重的營(yíng)養(yǎng)不良、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、低血糖、低血壓、呼吸窘迫綜合征等等，均是新生兒腦癱的高危因素。

4 其他危險(xiǎn)因素

4.1 母親狀況

母親的自身狀態(tài)如智力落后、母體營(yíng)養(yǎng)障礙、重度貧血等可成為胎兒腦癱發(fā)生的影響因素。母親的年齡過(guò)高或過(guò)低均會(huì)導(dǎo)致腦癱的發(fā)病率增高，其中母親的職業(yè)中以工人和農(nóng)民所占比重較大。母親孕期營(yíng)養(yǎng)差、孕期貧血也是腦癱的重要危險(xiǎn)因素。有研究結(jié)果顯示，產(chǎn)婦的年齡與腦癱的發(fā)生率呈明顯的正相關(guān)，產(chǎn)婦年齡在40歲以上者，其生產(chǎn)的嬰兒患腦癱的比率可達(dá)3.3%[22]。

某些疾病，如妊娠高血壓綜合征、妊娠期感染、妊娠中毒癥、先兆流產(chǎn)、風(fēng)濕病、外傷、糖尿病等均可能成為腦癱發(fā)病的高危因素。母體在圍產(chǎn)期出現(xiàn)病毒感染也是腦癱發(fā)病的高危因素之一，具體有風(fēng)疹病毒、腺病毒、人巨細(xì)胞病毒、腸道病毒、輪狀病毒、水痘帶狀皰疹病毒等等。其中許多病毒都可穿透胎盤，損害發(fā)育中的腦組織，許多嗜神經(jīng)病毒都可嚴(yán)重?fù)p傷胚胎腦組織[28]。妊娠高血壓綜合征是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡的主要原因之一，即使有存活的胎兒，也會(huì)由于宮內(nèi)缺氧使其出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害、遠(yuǎn)期的智力低下等不可逆的后遺癥。

母親的不良嗜好如吸煙、酗酒、用藥等也與腦癱的發(fā)生息息相關(guān)。而神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的異常與母親濫用藥物密切相關(guān)，如吸毒母親的胎兒有行為問(wèn)題、宮內(nèi)生長(zhǎng)遲滯、注意缺陷等。

4.2 社會(huì)及環(huán)境因素

父母親受教育的水平，所從事的職業(yè)性質(zhì)、種類，社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位等均可成為導(dǎo)致腦癱發(fā)生的危險(xiǎn)因素。社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位會(huì)直接影響孕婦的營(yíng)養(yǎng)狀況、產(chǎn)檢檢查與保健水平，與腦癱的發(fā)生密切相關(guān)。社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位與腦癱的患病率存在線性關(guān)系，在社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位低的家庭中出生的新生兒具有較高的患腦癱的風(fēng)險(xiǎn)。在農(nóng)村，低經(jīng)濟(jì)收入家庭腦癱的發(fā)病率要比高經(jīng)濟(jì)收入家庭高50%，這與疾病的早期診斷、治療不及時(shí)，對(duì)高危的腦癱發(fā)病因素預(yù)防不到位等密切相關(guān)。Solaski等[29]發(fā)現(xiàn)，在腦癱患病率的影響因素中，社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位甚至超過(guò)了獲得性腦損傷、低出生體質(zhì)量、早產(chǎn)等因素。但是，此類影響因素具有明顯的個(gè)別性和區(qū)域性。環(huán)境方面，胎兒的腦發(fā)育會(huì)受室內(nèi)裝修材料持續(xù)釋放的有害物質(zhì)影響；智能手機(jī)等發(fā)出的電磁輻射可對(duì)人體生殖與免疫功能產(chǎn)生持續(xù)的影響，嚴(yán)重者可導(dǎo)致自然流產(chǎn)或胎兒畸形；居室周圍環(huán)境的污染也是腦癱發(fā)病的誘因。

4.3 輔助生殖技術(shù)

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，與正常妊娠分娩的新生兒相比，輔助生殖技術(shù)會(huì)加大分娩的新生兒發(fā)生腦癱的風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)輔助生殖技術(shù)分娩的新生兒會(huì)出現(xiàn)入住新生兒監(jiān)護(hù)室、低出生體質(zhì)量、早產(chǎn)或多胎妊娠等狀況，這些與腦癱的發(fā)生均密切相關(guān)。

腦癱病因具有多樣性和復(fù)雜性，尚未發(fā)現(xiàn)腦癱確切的單一致病因素。目前，腦癱發(fā)病的三大因素為早產(chǎn)、感染和遺傳，三者之間相互影響、相互促進(jìn)。感染是導(dǎo)致胎兒自身發(fā)育缺陷的重要因素，遺傳因素可導(dǎo)致胎兒對(duì)感染的易感或(和)本身發(fā)育的缺陷，而以上兩者均可導(dǎo)致早產(chǎn)。