從腸道菌群紊亂探討炎癥性皮膚病的發(fā)病機(jī)制

王曉旭，吳玲珺，張廣中

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010）

人體胃腸道中寄居的微生物稱為腸道菌群，數(shù)量是人體細(xì)胞的10倍，其所含基因更是人體基因的數(shù)百倍。研究指出，腸道菌群可相當(dāng)于人體的一種重要“器官”，與人體營(yíng)養(yǎng)代謝、消化吸收及免疫應(yīng)答等功能關(guān)系密切，甚至對(duì)疾病的發(fā)生、發(fā)展起到?jīng)Q定性作用[1]?，F(xiàn)已知多種疾病均與腸道菌群紊亂相關(guān)，例如糖尿病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，炎癥性腸病和自閉癥等[2-5]。這表明腸道微生物的紊亂不僅與腸道疾病相關(guān)還可引起其他器官、系統(tǒng)的疾病發(fā)生。近年來(lái)，“腸皮軸”理論的發(fā)展為腸道菌群紊亂參與皮膚病的慢性炎性反應(yīng)提供了理論依據(jù)?；诖?，本文將系統(tǒng)全面地綜述近年來(lái)與腸道菌群紊亂相關(guān)的皮膚病，包括銀屑病、濕疹、玫瑰痤瘡和特應(yīng)性皮炎（AD），從而探尋腸道菌群與皮膚病發(fā)病的共同機(jī)制以指導(dǎo)臨床治療。

1 腸道菌群概述

1.1 腸道菌群與人體健康 生理性細(xì)菌是人體的有益微生物也是腸道菌群的主要構(gòu)成者，包括乳桿菌、雙歧桿菌、類桿菌和消化球菌等。其可通過(guò)促進(jìn)腸道蠕動(dòng)和抑制硫化氫等神經(jīng)毒氣的產(chǎn)生維持腸道的微生態(tài)平衡。研究表明當(dāng)人體腸道中有益微生物如乳桿菌和雙歧桿菌占優(yōu)勢(shì)時(shí)，會(huì)增加人體健康和長(zhǎng)壽的概率[6]。但隨著年齡的增長(zhǎng)，人體內(nèi)的有益微生物會(huì)逐漸減少，而有害微生物則會(huì)相應(yīng)增加。

目前認(rèn)為，腸道菌群在幫助機(jī)體營(yíng)養(yǎng)代謝及阻止外源微生物感染方面起重要作用。其可代謝人體上皮細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性黏液和不易消化的食物殘?jiān)?，為食物的消化吸收提供不同于機(jī)體本身的酶和生化途徑。在這一過(guò)程中，腸道菌群不僅為人體提供了能量，也為其自身的生長(zhǎng)和繁殖創(chuàng)造了條件。此外，結(jié)腸能量的主要來(lái)源是碳水化合物的發(fā)酵。不易消化的碳水化合物主要包括大量的多糖，少量未被消化的寡糖以及未被吸收的糖類和醇類，其代謝最終產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFA），例如乙酸、丙酸和丁酸[6]。這些SCFA與腸道菌群對(duì)鈣、鎂和鐵等離子的吸收關(guān)系密切[6]。此外，SCFA還可維持腸道正常的屏障功能和免疫耐受，同時(shí)也被認(rèn)為在預(yù)防慢性潰瘍性結(jié)腸炎和結(jié)腸腫瘤方面起重要作用。

1.2 腸道菌群紊亂 腸道菌群紊亂主要包括腸道中細(xì)菌種類，數(shù)量和分布的改變。大量研究表明，多種疾病的發(fā)生均與腸道菌群紊亂有關(guān)如結(jié)腸癌，過(guò)敏性疾病甚至是艾滋病[7-8]。腸道菌群紊亂可引起致病菌的大量增殖及其內(nèi)毒素入血，導(dǎo)致機(jī)體的炎性反應(yīng)發(fā)生或加重。此外，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的數(shù)量和功能也會(huì)因腸道菌群紊亂而受阻，造成Treg細(xì)胞對(duì)輔助性T細(xì)胞（Th）1、Th2和Th17等效應(yīng)細(xì)胞的應(yīng)答調(diào)控減弱[9]。研究發(fā)現(xiàn)Th1和Th17與多種自身免疫性疾病有關(guān)，如銀屑病、狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥等，而Th2的過(guò)度產(chǎn)生則與哮喘、過(guò)敏性疾病和潰瘍性結(jié)腸炎有關(guān)[9]。值得注意的是，由腸道菌群紊亂引起的慢性炎性反應(yīng)反過(guò)來(lái)又會(huì)破壞腸道菌群的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致有益微生物的數(shù)量減少，病原微生物數(shù)量增加，維持并加劇炎性反應(yīng)狀態(tài)，形成惡性循環(huán)。

2 腸道菌群與皮膚病研究

2.1 腸道菌群紊亂與銀屑病 銀屑病是一種難治性、易復(fù)發(fā)的慢性炎癥性皮膚病，以紅斑鱗屑為主要表現(xiàn)[10]。流行病學(xué)調(diào)查顯示銀屑病的發(fā)生發(fā)展通常伴隨著諸如炎性腸病在內(nèi)的胃腸道炎性反應(yīng)，且銀屑病患者出現(xiàn)胃腸道不適癥狀及并發(fā)炎性腸病的概率均較正常人群高[10]。這表明，銀屑病的發(fā)生發(fā)展可能與胃腸道疾病存在某些關(guān)聯(lián)。有研究指出，銀屑病患者腸道菌群多樣性較健康人低，且某些保護(hù)性有益菌（如普拉梭菌）在銀屑病和炎性腸病中均減少[11]。例如在門層級(jí)，健康人中可檢測(cè)到的Saccharibacteria菌僅在個(gè)別銀屑病患者中存在[11]。此外，銀屑病和炎性腸病的易感基因還存在一定的重疊[12]。由此推測(cè)，銀屑病與腸道菌群紊亂相關(guān)，腸道菌群紊亂可能參與到銀屑病的慢性病程。

腸道菌群的改變?nèi)绾螀⑴c銀屑病的慢性炎性反應(yīng)病程尚無(wú)明確機(jī)制。目前認(rèn)為，這可能與腸道屏障功能受損及其高通透性有關(guān)。SCFA是完善和修復(fù)腸道屏障的主要物質(zhì)。有研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者糞便中SCFA的含量顯著降低，從而造成腸道屏障功能受損，導(dǎo)致腸道菌群及其代謝物釋放到血液中，隨著血液的流行引起全身炎性反應(yīng)[13]。亦有研究指出，銀屑病患者SCFA的減少可能與其厚壁菌門與擬桿菌門的比例升高有關(guān)[14]。此外，SCFA還可對(duì)Treg細(xì)胞發(fā)揮調(diào)控Th1/Th2、Th17/Treg等若干免疫平衡的功能起到不可替代的促進(jìn)作用[10]。因此，SCFA含量降低可對(duì)銀屑病免疫平衡造成嚴(yán)重破壞，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探究。

2.2 腸道菌群紊亂與濕疹 濕疹是一種以明顯騷癢、滲出傾向?yàn)樘攸c(diǎn)的皮膚病，多見(jiàn)于6～12個(gè)月的嬰幼兒。濕疹的病因復(fù)雜，主要與各種原因引起的Th1/Th2失衡有關(guān)[15]。研究表明腸道菌群在免疫系統(tǒng)的發(fā)育成熟過(guò)程中起重要作用，而腸道菌群的紊亂可能會(huì)破壞機(jī)體Th1/Th2細(xì)胞功能之間的平衡[16]。提示腸道菌群紊亂可能與濕疹發(fā)生相關(guān)聯(lián)。馬彩嬪[17]指出與正常兒童相比，濕疹患兒的雙歧桿菌和乳酸桿菌水平顯著下降。王彬等[18]發(fā)現(xiàn)濕疹患兒腸道中不僅有雙歧桿菌和乳酸桿菌含量下降的情況，還出現(xiàn)了炎性因子增多的現(xiàn)象。吳華等[19]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，濕疹患兒的雙歧桿菌和大腸桿菌的對(duì)數(shù)值比值（B/E值）與Th2含量呈負(fù)相關(guān)，提示著雙歧桿菌和大腸桿菌的失調(diào)會(huì)破壞Th1/Th2的平衡，抑制Th1的活動(dòng)和Th0向Th2的轉(zhuǎn)化。以上研究表明，濕疹與腸道菌群紊亂關(guān)系密切，其機(jī)制主要與雙歧桿菌、乳桿菌含量的減少和B/E值的偏移，導(dǎo)致的Th1/Th2失衡有關(guān)。

益生菌是一類通過(guò)改善人體腸道菌群平衡而起治療作用的活性微生物，主要包括乳酸桿菌、雙歧桿菌和酵母菌等。大量研究表明，益生菌可對(duì)濕疹起到預(yù)防和治療作用。王波等[20]指出與單純利用外用藥物治療相比，聯(lián)合益生菌治療濕疹的效果更明顯其有效率可達(dá)91.3%。還有研究表明益生菌的使用能有效減少嬰兒濕疹的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[21]。肖玲莉等[15]提出益生菌治療后患兒腸道雙歧桿菌，乳酸桿菌明顯升高，且治療組白細(xì)胞介素（IL）-4細(xì)胞因子分泌細(xì)胞水平顯著降低，干擾素（IFN）-γ/IL-4比值升高，這表明益生菌可糾正濕疹患兒Th1/Th2失衡狀態(tài)從而達(dá)到治療效果。由此可見(jiàn)，腸道菌群紊亂與濕疹疾病關(guān)系密切，其病理機(jī)制主要表現(xiàn)為Th1/Th2的失衡。然而益生菌能夠調(diào)節(jié)腸道菌群，并糾正機(jī)體免疫失衡狀態(tài)，可能是研究濕疹治療新方向。

2.3 腸道菌群紊亂與玫瑰痤瘡 玫瑰痤瘡，亦稱酒渣鼻，是一種主要發(fā)生在面部中央的以紅斑和毛細(xì)血管擴(kuò)張為特點(diǎn)的慢性炎癥性皮膚病，以陣發(fā)性潮紅、紅斑、丘疹、膿皰等為主要臨床表現(xiàn)，少數(shù)患者還可發(fā)展成鼻贅。目前認(rèn)為，其發(fā)病可能與免疫、基因易感性、血管神經(jīng)功能失調(diào)、微生物感染和紫外線輻射等多種因素有關(guān)。但確切機(jī)制尚不明確。有研究指出，玫瑰痤瘡與炎癥性腸病關(guān)系密切，如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。還有研究發(fā)現(xiàn)41.7%玫瑰痤瘡患者存在空腸未知細(xì)菌的過(guò)度生長(zhǎng)（SIBO），而丘疹膿皰期的患者則高達(dá)52.8%，但當(dāng)SIBO治愈后，玫瑰痤瘡亦隨之緩解且復(fù)發(fā)率明顯降低[22]。此外，亦有研究顯示在根治幽門螺桿菌（HP）后，玫瑰痤瘡的病情亦得到明顯改善[23]。以上研究均表明玫瑰痤瘡與胃腸道疾病關(guān)系密切，提示其發(fā)病機(jī)制可能與腸道菌群相關(guān)。

目前已有研究指出玫瑰痤瘡的炎性反應(yīng)可能涉及腸道菌群紊亂。吳仲文等[24]提出玫瑰痤瘡患者腸道菌群的定植抗力降低，因而易于感染。梁博等[25]發(fā)現(xiàn)玫瑰痤瘡患者優(yōu)勢(shì)菌群明顯較正常組低，而腸球菌等條件致病菌增多。此外，HP可導(dǎo)致患者胃腸道內(nèi)代謝產(chǎn)物的增加，引起一氧化氮和胃泌素水平升高，從而促進(jìn)腫瘤壞死因子（TNF）-α和IL-8等炎性因子的產(chǎn)生，其中IL-8可將中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)至血管內(nèi)皮及毛囊[26]。所有這些毒性物質(zhì)及細(xì)胞因子均有可能進(jìn)入微循環(huán)系統(tǒng)，損傷血管內(nèi)皮，加重玫瑰痤瘡[26]。Toll樣受體（TLR）2、TLR4 和核轉(zhuǎn)錄因子（NF）-κB，在玫瑰痤瘡患者體內(nèi)高度表達(dá)，提示腸道菌群可能通過(guò)TLR的模式識(shí)別激活NF-κB通路從而介導(dǎo)玫瑰痤瘡的炎性反應(yīng)[27]。NF-κB通路的激活可促進(jìn)下游的IFN-β、IL-1β及TNF-α等炎性因子釋放入血，從而進(jìn)一步放大炎性反應(yīng)[27]。此外，腸道菌群紊亂還可引起腸球菌等需氧菌群的增加，從而導(dǎo)致內(nèi)毒素等有毒物質(zhì)的分泌增多[27]。上述炎性細(xì)胞因子及內(nèi)毒素等有害物質(zhì)從血流進(jìn)入微循環(huán)系統(tǒng)后，可造成血管內(nèi)皮及毛囊損傷從而加重玫瑰痤瘡。綜上所述，腸道菌群紊亂與玫瑰痤瘡的發(fā)生發(fā)展存在一定的相關(guān)性，其具體的發(fā)生機(jī)制有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.4 腸道菌群紊亂與AD AD是一種慢性炎癥性皮膚病，常反復(fù)發(fā)作，纏綿難愈[28]。但對(duì)其發(fā)病機(jī)制尚無(wú)定論。有研究指出AD的發(fā)生發(fā)展可能與腸道菌群紊亂有關(guān)，表現(xiàn)為AD患者腸道菌群生物多樣性的降低與疾病嚴(yán)重程度成正相關(guān)，且AD患者腸道乳酸桿菌和雙歧桿菌數(shù)量相對(duì)于健康人明顯減少[29]。此外，多項(xiàng)研究顯示使用益生菌糾正腸道菌群失調(diào)可對(duì)AD起治療作用。提示腸道菌群紊亂可能與AD有關(guān)。

目前認(rèn)為，AD發(fā)病的與免疫異常有關(guān)，主要涉及Th1/Th2失衡引起的細(xì)胞因子分泌異常。研究表明，腸道菌群紊亂可導(dǎo)致Th1/Th2的分化失衡，直接影響AD的發(fā)生發(fā)展。腸道黏膜免疫系統(tǒng)發(fā)育早期若未受到腸道微生物刺激，則會(huì)抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)的自然發(fā)育，導(dǎo)致Treg細(xì)胞發(fā)育不成熟，從而無(wú)法調(diào)節(jié)Th1/Th2等免疫平衡[30]。Song等[31]提出腸道菌群紊亂可能通過(guò)促進(jìn)腸上皮慢性炎性反應(yīng)導(dǎo)致異常的Th2型免疫反應(yīng)，參與AD的發(fā)病。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腸道菌群代謝色氨酸產(chǎn)物吲哚-3-甲醛可以通過(guò)抑制Th2型細(xì)胞因子分泌和IgE產(chǎn)生來(lái)緩解AD小鼠模型的皮膚炎性反應(yīng)[32]。這為從腸道菌群角度治療AD提供了新希望。

3 總結(jié)

腸道菌群的穩(wěn)定與人體的健康息息相關(guān)，而腸道菌群紊亂可促進(jìn)全身炎性反應(yīng)導(dǎo)致疾病的發(fā)生。在皮膚病方面主要涉及：腸道菌群紊亂→腸道屏障功能受損→內(nèi)毒素及病原菌入血→炎性反應(yīng)增強(qiáng)，包括Th1/Th2和Th17/Treg失衡及炎性因子的釋放→皮膚病的發(fā)生。目前已有研究證實(shí)，通過(guò)益生菌調(diào)控可恢復(fù)腸道菌群的穩(wěn)態(tài)，并抑制炎性反應(yīng)的進(jìn)一步發(fā)展。因此，從腸道菌群的角度治療炎癥性皮膚病，如銀屑病，濕疹，玫瑰痤瘡和AD可能是未來(lái)治療方式的一個(gè)突破口。