網(wǎng)絡(luò)Meta分析研究進(jìn)展系列（十七）：網(wǎng)絡(luò)Meta分析中缺失結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的處理策略

張?zhí)灬?，董圣杰，楊智榮，武珊珊，田金徽，孫鳳

缺失數(shù)據(jù)（missing data）在科學(xué)研究中非常普遍，是指因各種原因應(yīng)該得到而未得到的數(shù)據(jù)[1]，單個(gè)研究中如果出現(xiàn)缺失數(shù)據(jù)結(jié)果，可能導(dǎo)致研究精度降低和效應(yīng)量估計(jì)偏倚[2]。缺失數(shù)據(jù)在系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析中也很常見，它有多種含義，一般是指缺失結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)（missing outcome data，MOD）、缺失感興趣的干預(yù)組、缺失研究（missing studies）、缺失統(tǒng)計(jì)量（missing statistics）、缺失整個(gè)研究結(jié)果、缺失研究水平的基本特征等[2,3]。MOD在實(shí)施網(wǎng)絡(luò)Meta分析（Network meta-analysis，NMA）普遍存在，研究者們嘗試數(shù)據(jù)處理（data-manipulation）和建模（modelling）等策略對MOD進(jìn)行處理[4]，本文梳理和介紹幾種主要的分析方法和策略，以期為研究人員了解相關(guān)知識(shí)和進(jìn)行NMA提供參考。

1 缺失結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)

MOD這一名詞廣泛應(yīng)用臨床研究文獻(xiàn)中，是指某些研究對象的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不存在的情境[5]。不管研究者采用何種嚴(yán)格的方法學(xué)，納入Meta分析的隨機(jī)對照試驗(yàn)在收集每個(gè)研究對象相關(guān)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)時(shí)，幾乎不可避免地會(huì)出現(xiàn)失敗的情況[6]而造成數(shù)據(jù)缺失，但系統(tǒng)評價(jià)員有時(shí)候很難判斷MOD的原因是原始研究對結(jié)局未進(jìn)行測量還是未進(jìn)行報(bào)告[3]。

近年來，研究者開始關(guān)注系統(tǒng)評價(jià)中的數(shù)據(jù)缺失問題，按照主要結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)類型，既往文獻(xiàn)關(guān)注MOD較多的是二分類結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)缺失和連續(xù)型結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)缺失（missing continuous outcome data，MCOD）。如一項(xiàng)針對387個(gè)NMA的調(diào)查研究表明[7]，共273個(gè)NMA或明確或含蓄地指明納入分析的研究存在數(shù)據(jù)缺失，僅141（41%）個(gè)NMA明確指出擬采用的分析計(jì)劃，但實(shí)際上只有95個(gè)（35%）NMA真正實(shí)施；以二分類數(shù)據(jù)為主要結(jié)局的NMA共127個(gè)，在以連續(xù)型數(shù)據(jù)為主要結(jié)局的92個(gè)NMA中有5個(gè)NMA針對納入的每個(gè)研究的每個(gè)臂MOD情況進(jìn)行報(bào)告。

2 結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)缺失機(jī)制

數(shù)據(jù)缺失導(dǎo)致的偏倚風(fēng)險(xiǎn)依賴于數(shù)據(jù)缺失機(jī)制，思考為什么數(shù)據(jù)會(huì)出現(xiàn)缺失非常重要[3]。數(shù)據(jù)缺失機(jī)制一般是用來描述數(shù)據(jù)缺失依賴于研究對象的特征及結(jié)局的傾向如何，一般可分為[5]：

2.1 完全隨機(jī)缺失完全隨機(jī)缺失（missing completely at random，MCAR）是指對于所有研究對象而言缺失結(jié)局的概率是相同的，不依賴于研究對象的特征，如因時(shí)間安排困難造成的研究對象失去預(yù)約機(jī)會(huì)。MCAR假設(shè)的意思是指提供數(shù)據(jù)的某組研究對象是研究總體的隨機(jī)抽樣，但在實(shí)際中常常難以成立。

2.2 隨機(jī)缺失隨機(jī)缺失（missing at random，MAR）是指數(shù)據(jù)缺失的傾向性與研究對象有關(guān)，但缺失結(jié)局的概率與結(jié)局本身無關(guān)。如，假定初級中學(xué)生隨機(jī)分配接受不同的干預(yù)措施，以癥狀嚴(yán)重程度量表來評價(jià)能否降低學(xué)校相關(guān)性焦慮，越是年齡小的學(xué)生有可能提供的信息越少，因?yàn)樗麄兛赡軐α勘項(xiàng)l目理解困難。在Meta分析中，因獲得的是聚合數(shù)據(jù)、且沒有足夠的脫落人群信息，MAR假設(shè)常難以驗(yàn)證。

2.3 非隨機(jī)缺失非隨機(jī)缺失（not missing at random，NMAR）是指缺失與缺失的數(shù)據(jù)相關(guān)，即是數(shù)據(jù)缺失的概率與未觀察到的結(jié)果數(shù)據(jù)有關(guān)，如因干預(yù)措施真正的療效較差而導(dǎo)致患者出現(xiàn)脫落。

3 結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)缺失處理策略

在Meta分析中常應(yīng)用數(shù)據(jù)處理和建模策略來處理缺失數(shù)據(jù)[4,8]。

3.1 數(shù)據(jù)處理策略主要包括排除MOD或基于退化概率分布的填補(bǔ)等兩種方法，因其簡單、直觀且不需要復(fù)雜的統(tǒng)計(jì)軟件而在經(jīng)典的Meta分析和NMA中廣泛使用[4,7,9]。另一方面，在應(yīng)用時(shí)要注意其因簡單易行而帶來的挑戰(zhàn)：①若MOD數(shù)量比較多、缺失機(jī)制不可忽略，則排除MOD有可能會(huì)產(chǎn)生偏倚的結(jié)果[6,10]；②數(shù)據(jù)填補(bǔ)因采用退化概率分布常缺乏合理性。

3.1.1 排除策略排除（exclusion）策略是指忽略缺失數(shù)據(jù)，僅分析可以利用、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整的研究數(shù)據(jù)，稱為完整病例Meta分析（Complete cases meta-analysis），是許多Meta分析采用的最普通參考策略[5]。在應(yīng)用時(shí)要注意滿足該策略的MCAR假設(shè)，如果數(shù)據(jù)是NMAR，則數(shù)據(jù)缺失率越高則分析結(jié)果越不可靠[11]。

3.1.2 填補(bǔ)策略數(shù)據(jù)填補(bǔ)（data imputation）策略是指采用適當(dāng)?shù)墓烙?jì)方法，以適合的數(shù)據(jù)填補(bǔ)代替缺失數(shù)據(jù)。適用于數(shù)據(jù)填補(bǔ)策略的情況[1]：如果數(shù)據(jù)缺失屬于非MCAR；缺失率較?。?5%以下）；含有缺失值的變量對于研究問題有非常重要的意義；注意事項(xiàng)：一般要遵循保守原則；要根據(jù)缺失數(shù)據(jù)的類型、機(jī)制，選擇不同的方法必要時(shí)采用多種方法進(jìn)行填補(bǔ)，并對不同的數(shù)據(jù)填補(bǔ)方法產(chǎn)生的結(jié)論進(jìn)行敏感性分析。

試驗(yàn)中針對缺失數(shù)據(jù)常用填補(bǔ)數(shù)據(jù)的方法來處理，最常用兩種策略[5]：一是以提供數(shù)據(jù)的研究對象測量結(jié)局的平均值來替代缺失值，是簡單填補(bǔ)法；二是把最后一次觀測值作替代缺失值，稱為末次訪視結(jié)轉(zhuǎn)（last observation carried forward，LOCF）。還可采用多重?zé)釋犹钛a(bǔ)法、趨勢得分法、多重回歸填補(bǔ)法、數(shù)據(jù)擴(kuò)增法等多重填補(bǔ)法，通過隨機(jī)生成值來替代缺失值得到多個(gè)原始數(shù)據(jù)集的衍生數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析，需要涉及貝葉斯理論、MCMC方法等理論和算法[1]。

3.2 建模策略建模策略是以觀察到的結(jié)局、缺失結(jié)局和結(jié)局調(diào)節(jié)因素等聯(lián)合似然為中心進(jìn)行處理數(shù)據(jù)。與數(shù)據(jù)處理策略相比，建模策略具有概念和統(tǒng)計(jì)上的優(yōu)勢，它可以定量化處理缺失結(jié)局和觀察到的結(jié)局之間關(guān)聯(lián)，而不是在分析前對數(shù)據(jù)進(jìn)行調(diào)整；且可合并關(guān)聯(lián)的不確定性[6,10,12]。因此，每個(gè)研究可以對MOD進(jìn)行效應(yīng)量及其標(biāo)準(zhǔn)誤的校正，并將這些校正傳遞到Meta分析對效應(yīng)量的合并估計(jì)中。常用建模策略有模式混合模型（pattern-mixture model）和選擇模型（selection model）。

4 模式混合模型

4.1 模型簡介[13,14]在系統(tǒng)評價(jià)中，模式混合模型是處理MOD最常用的方法[13]。以二分類數(shù)據(jù)為例，簡單介紹一步法模式混合模型：假定納入NMA中有N個(gè)研究含有T個(gè)干預(yù)措施（也稱為臂），在第i個(gè)研究中第k(k=1,2,K,ai)個(gè)臂中，事件發(fā)生人數(shù)為rik，缺失人數(shù)mik，總?cè)藬?shù)為nik，令觀察到的事件發(fā)生人數(shù)與缺失人數(shù)是來自相關(guān)二項(xiàng)式分布的隨機(jī)抽樣[12]，則有：rik～Bin(p°ik,nik-mik)和mik～Bin(qik,nik)，式中，p°ik為完成觀察者事件發(fā)生的條件概率，qik為MOD的概率。

模型混合模型可以用描述研究中研究觀察完成者和缺失個(gè)體的分布[10,12]：在第i個(gè)研究中第k個(gè)臂事件發(fā)生概率pik可基于事件是否觀察到或缺失來進(jìn)行條件建模，則有：pik=p°ik·(1-qik)+pmik·qik，式中，pmik第i個(gè)研究中第k個(gè)臂事件缺失個(gè)體事件發(fā)生的條件概率。則在模型中一個(gè)非常重要的參數(shù)——缺失信息OR（informative missingness odds ratio，IMOR）參數(shù)可定義為：，式中l(wèi)n(δik)=?ik～N(ωik,σ2ik)，因數(shù)據(jù)缺失機(jī)制不明，假定為MAR是合理的[14]，則令?ik～N(0,1)。

通過logit函數(shù)連接可得隨機(jī)效應(yīng)NMA模型：log it(pik)=μi+θik，θik～N(μtikti1,τ2)。式中，μi=log it(pi1)表示第i個(gè)研究基線臂的事件發(fā)生比數(shù)的對數(shù)（ln(odds)），θik是指第i個(gè)研究干預(yù)臂k(k≠1)相對于基線臂1事件發(fā)生的比值比的對數(shù)ln(OR)；tik表示第i個(gè)研究中第k個(gè)臂中干預(yù)措施，因此有tik∈{A,B,K}；如果在多臂研究中（研究中ai≥3）則因與同一個(gè)參照干預(yù)措施相比的其他干預(yù)措施的ln(OR)間存在相關(guān)性，需要指定服從多元正態(tài)分布；τ2在實(shí)踐中，常假設(shè)為一個(gè)常數(shù)，相當(dāng)于在多臂研究中兩個(gè)θik(k≠1)之間的相關(guān)系數(shù)為0.5。

假定在納入NMA中的干預(yù)措施T={A,B,C,K}中，令A(yù)為參照干預(yù)措施，有第j和l個(gè)干預(yù)措施，且j≠k∈T/{A}，它們之間的相對效應(yīng)可根據(jù)一致性原理[15]，通過基本參數(shù)計(jì)算所得：μjl=μjA-μlA。

4.2 適用數(shù)據(jù)類型該模型可用于MOD為二分類數(shù)據(jù)[14]和連續(xù)型數(shù)據(jù)的NMA[16]。針對MOD為二分類數(shù)據(jù)模型（一步策略）如上文所述。Spineli[16]等認(rèn)為，相比于填補(bǔ)策略，從概念和統(tǒng)計(jì)學(xué)上而言復(fù)雜的策略處理MCOD更為合理，分析和比較Mavridis等[17]提出的模式混合模型兩步策略，指出了不足之處， 一是，把研究內(nèi)干預(yù)效應(yīng)及相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)誤固定到缺失信息參數(shù)的均數(shù)和方差的分布中；二是沒有允許觀察到的數(shù)據(jù)貢獻(xiàn)到缺失信息參數(shù)估計(jì)中。在其二分類MOD模式混合模型基礎(chǔ)上，建立了MCOD的分析模型，可獲得均數(shù)差、標(biāo)化均數(shù)差、均數(shù)比等效應(yīng)量，其建模思路與二分類MOD相同，本文不再贅述，感興趣的讀者可以閱讀相關(guān)文獻(xiàn)[16]。

4.3 模型擬合策略該模型可通過一步（onestage）或兩步（two-stage）策略來實(shí)現(xiàn)。一步策略如上所述，兩步法思路是：以二分類數(shù)據(jù)為例，第一步采用模式混合模型校正研究內(nèi)ln(OR)；第二步采用Dias[18]等提出基于對比策略建模。簡而言之，一步策略就是從每個(gè)研究每個(gè)臂中提取的信息作為輸入數(shù)據(jù)，并把模式混合模型融入到NMA的層次模型中；二步策略是把通過模式混合模型獲得的研究內(nèi)的效應(yīng)估計(jì)值作為輸入數(shù)據(jù)來實(shí)施NMA[14]。

一步策略和兩步策略均可在貝葉斯框架下實(shí)現(xiàn)，WinBUGS、R等軟件包可以選用。文獻(xiàn)[14,16]中提供了分析數(shù)據(jù)示例及R軟件實(shí)現(xiàn)代碼，可以下載學(xué)習(xí)。

4.4 選擇模型針對二分類MOD，也可采用通過對觀察到的數(shù)據(jù)建模的選擇模型來處理[10,13,19]。假定納入NMA中有N個(gè)研究含有T個(gè)干預(yù)措施（臂），在第i個(gè)研究中第k(k=1,2,K,ai)個(gè)臂中，事件發(fā)生人數(shù)為rik，缺失人數(shù)mik，總?cè)藬?shù)為nik，令其服從正項(xiàng)式分布：(rik,nik-rik-mik,mik)T～M(p1,ik,p2,ik,p3,ik,nik)，式中，p1,ik=(1-c1,ik)gpik，p2,ik=(1-c0,ik)g(1-pik)，p3,ik=c1,ikgpik+c0,ikg(1-pik)。p1,ik表示觀察到的潛在事件的邊緣概率，p2,ik表示未觀察到的潛在事件的邊緣概率，表示MOD的實(shí)際概率（如p3,ik=qik）。該模型對缺失數(shù)據(jù)是否經(jīng)歷事件進(jìn)行條件建模，c1,ik和c0,ik分別表示第i個(gè)研究第個(gè)k臂中MOD基于有無潛在事件研究對象的條件概率，該模型貝葉斯框架下實(shí)現(xiàn)[19]，因在模型中只有參數(shù)qik是從數(shù)據(jù)估計(jì)所得，其他參數(shù)需要指定先驗(yàn)分布。

5 結(jié)語

系統(tǒng)評價(jià)員應(yīng)當(dāng)重視NMA時(shí)數(shù)據(jù)缺失情況，但目前尚無處理MOD的“最佳”策略[13]。如果在對MOD進(jìn)行NMA時(shí)，應(yīng)注意的事項(xiàng)： ①應(yīng)盡可能和原始研究者聯(lián)系，索要所缺失的數(shù)據(jù)；②雖然排除和填補(bǔ)策略簡單易行，但注意其明確的假設(shè)；③建議模式混合模型一步策略處理MOD；④建議采用基于不同假設(shè)、不同方法分析數(shù)據(jù)，進(jìn)行敏感性分析。