PCOS 患者應(yīng)用維生素D 輔助炔雌醇環(huán)丙孕酮治療的效果觀察

麻冬梅 董麗濤 范少杰 張敏 楊子龍

（1.河南省周口市婦幼保健院（周口市兒童醫(yī)院）西藥房，河南 周口 466000；2.周口市婦幼保健院（周口市兒童醫(yī)院）婦產(chǎn)科，河南 周口 466000；3.河南省周口市傳染病醫(yī)院結(jié)核病三病區(qū)，河南 周口 466000；4.河南省周口市婦幼保健院（周口市兒童醫(yī)院）麻醉科，河南 周口 466000）

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）發(fā)病主要原因與胰島素抵抗及雄激素分泌增加有關(guān)，其中伴雄激素分泌增高的患者占比約50～90%，伴胰島抵抗的患者占比則約50～70%[1]。臨床多通過合理運(yùn)動(dòng)、生活方式及飲食習(xí)慣干預(yù)聯(lián)合胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)改善、月經(jīng)和雄激素分泌紊亂的糾正，必要時(shí)進(jìn)行手術(shù)等方式進(jìn)行該病的治療，其中，改善患者月經(jīng)紊亂及雄激素分泌常用藥物包括環(huán)丙孕酮、炔雌醇及屈螺酮等，但上述藥物多有一定的胚胎毒性，不適于備孕患者。有研究表明，PCOS 患者代謝和內(nèi)分泌異常狀態(tài)發(fā)生和加重，均與其維生素D 水平下降有關(guān)[2]，故本研究試探究維生素D 輔助PCOS 治療的效果，并觀察其對(duì)患者脂代謝、激素和胰島素抵抗的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年3 月至2021 年3 月期間我院收治的107 例PCOS 患者作為研究對(duì)象，擲幣法分為常規(guī)組（n=53）和輔療組（n=54）。常規(guī)組年齡22～36 歲，平均年齡28.41±5.92 歲；雙側(cè)病變16例，單側(cè)病變37 例；病程9～24 月，平均病程15.83±3.23 月。輔療組年齡23～35 歲，平均年齡28.68±6.06 歲；雙側(cè)病變18 例，單側(cè)病變36 例；病程7～26 月，平均病程16.21±3.57 月。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合PCOS 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，且經(jīng)相關(guān)影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)確診；近3 月無糖皮質(zhì)激素、避孕藥等藥物服用史；患者自愿參加本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并凝血功能、內(nèi)分泌疾病者；合并子宮內(nèi)膜異位癥及惡性腫瘤者；維生素D、炔雌醇環(huán)丙孕酮等相關(guān)藥物禁忌癥者等。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批號(hào)：20190324）。

1.2 方法

常規(guī)組患者從月經(jīng)周期首日開始口服炔雌醇環(huán)丙孕酮（規(guī)格：環(huán)丙孕酮2mg·片-1：雌醇0.035mg·片-1，浙江仙據(jù)制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20065479）1 片·次-1，Qd，連續(xù)口服21d，并于停止服藥后，患者出現(xiàn)撤退性出血首日記為下一周期，連續(xù)口服3 周期；口服二甲雙胍（規(guī)格：0.25g·片-1，山西好醫(yī)生藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H14021914）0.5g·次-1，Bid，連續(xù)口服3 個(gè)月。

輔療組在常規(guī)組的基礎(chǔ)上補(bǔ)充口服維生素AD 滴劑（規(guī)格：維生素A 9000U·g-1：維生素D23000U·g-1，國藥控股星鯊制藥(廈門)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H35020247）6000IU·次-1，Qd，并要求患者每日適當(dāng)照射陽光，提高、促進(jìn)藥物吸收，連續(xù)口服3 個(gè)月。

比較兩組患者治療治療前和治療3 月后的內(nèi)分泌激素情況、基礎(chǔ)血清脂代謝指標(biāo)水平、25-羥維生素D3（25-Hydroxy vitamin D3，25(OH)D3）水平、空腹胰島素（Fasting insulin，F(xiàn)INS）水平、胰島素抵抗情況以及相關(guān)體征變化。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 內(nèi)分泌激素情況

在患者月經(jīng)后第4 d 清晨8：00 取5 mL 空腹靜脈血，3000 rpm 離心10 min 后分離血清，以電化學(xué)發(fā)光法對(duì)患者睪酮（Testosterone，T）、促黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）、抗繆勒管激素（Anti-Mullerian hormone，AMH）、促卵泡激素（Follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）血清水平測(cè)定，并計(jì)算LH/FSH 的比值。

1.3.2 基礎(chǔ)血清脂代謝指標(biāo)水平

在患者月經(jīng)后第4 d 清晨8：00 取5 mL 空腹靜脈血，3000 rpm 離心10 min 后分離血清，采用全自動(dòng)生化分析儀（型號(hào)：iMagic-M7，深圳市美思康電子有限公司）分別檢測(cè)高密度脂蛋白膽固醇（High density lipoprotein cholesterol，HDLC）、總膽固醇（Total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和甘油三酯（Triglyceride，TG）水平。

1.3.3 25(OH)D3 水平

在患者月經(jīng)后第4 d 清晨8：00 取5 mL 空腹靜脈血，3000 rpm 離心10 min 后分離血清，以化學(xué)發(fā)光法測(cè)定25(OH)D3 水平。

1.3.4 FINS 水平及胰島素抵抗情況

在患者月經(jīng)后第4 d 清晨8：00 取5 mL 空腹靜脈血，3000 rpm 離心10 min 后分離血清，以化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)FINS 水平；并以穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（Homeostasis model assessment of Insulin Resistance，HOMA-IR）判斷是否存在胰島素抵抗，指數(shù)2.5 以上視為存在胰島素抵抗。

1.3.5 患者相關(guān)體征比較

記錄治療過程中患者的痤瘡、多毛體征及體重指數(shù)。其中痤瘡嚴(yán)重程度依據(jù)臨床痤瘡評(píng)分進(jìn)行評(píng)估，分0～8 級(jí)，痤瘡越嚴(yán)重得分越高；多毛體征嚴(yán)重程度以改良Ferriman-Gallwey（mFG）評(píng)估，總分36 分，分?jǐn)?shù)越高越嚴(yán)重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組用藥前后內(nèi)分泌激素水平對(duì)比

治療3 個(gè)月后，兩組AMH、LH、T 水平和LH/FSH 比值均比治療前明顯降低，且輔療組明顯低于常規(guī)組（P＜0.05）；FSH 水平比治療前明顯升高（P＜0.05），輔療組與常規(guī)組無明顯差異（P＞0.05）。見表1。

表1 維生素D 輔療前后相關(guān)激素水平變化比較（）

表1 維生素D 輔療前后相關(guān)激素水平變化比較（）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與常規(guī)組比較，bP＜0.05。

2.2 用藥前后兩組脂代謝指標(biāo)水平對(duì)比

治療3 個(gè)月后，兩組LDL-C、HDL-C、TG 和TC 水平均明顯降低（P＜0.05），且輔療組治療LDL-C、TG 和TC 水平明顯低于常規(guī)組（P＜0.05），但兩組HDL-C 水平無明顯差異（P＞0.05）。見表2。

表2 患者相關(guān)脂代謝指標(biāo)變化情況比較（）

表2 患者相關(guān)脂代謝指標(biāo)變化情況比較（）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與常規(guī)組比較，bP＜0.05。

2.3 胰島素抵抗及25(OH)D3 水平用藥前后比較

治療3 個(gè)月后，兩組25(OH)D3 水平明顯升高，且輔療組明顯高于常規(guī)組（P＜0.05）；兩組FINS 水平明顯降低，且輔療組明顯低于常規(guī)組（P＜0.05）；兩組胰島素抵抗率明顯降低，且輔療組明顯低于常規(guī)組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組間25(OH)D3、胰島素抵抗及FINS 比較（）

表3 兩組間25(OH)D3、胰島素抵抗及FINS 比較（）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與常規(guī)組比較，bP＜0.05。

2.4 兩組體毛、體重指數(shù)及痤瘡比較

治療3 個(gè)月后，輔療組痤瘡評(píng)分、體毛評(píng)分及體重指數(shù)均較常規(guī)組低（P＜0.05），見表4。

表4 兩組相關(guān)體征狀況比較（）

表4 兩組相關(guān)體征狀況比較（）

注：與常規(guī)組相比，*P<0.05。

3 討論

PCOS 患者50%以上合并一定程度的胰島素抵抗情況，且其體質(zhì)量指數(shù)和胰島素抵抗均高于正常人群預(yù)計(jì)值，而50%左右的該病患者存在肥胖癥[5]。另有研究顯示，PCOS 患者缺乏維生素D與胰島素抵抗間有密切關(guān)聯(lián)[6]。維生素D 滴劑可對(duì)患者低維生素D 狀態(tài)進(jìn)行改善，緩解其繼發(fā)性甲狀腺旁素分泌增加狀態(tài)，糾正脂質(zhì)降解低下，進(jìn)而改善患者異常血脂代謝進(jìn)程；還可激活相關(guān)鈣離子通路，使環(huán)腺苷酸通路有關(guān)的胰島素釋放、合成下降，還可對(duì)胰島素相關(guān)受體進(jìn)行刺激，使敏感性增加，阻斷胰島β 細(xì)胞編程性死亡，保護(hù)并修復(fù)受損胰島細(xì)胞功能，從而改善PCOS 患者糖代謝及胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，本研究輔療組3 月末HDL-C 與常規(guī)組無顯著差異，25(OH)D3 水平高于常規(guī)組，LDL-C、TC、胰島素抵抗率、FINS 和TG 均低于常規(guī)組，提示維生素D 可補(bǔ)充PCOS患者機(jī)體缺乏的維生素D，改善其糖、脂代謝和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。

研究表明，PCOS 必要發(fā)病條件之一為過量雄激素分泌，相關(guān)雄激素檢測(cè)在臨床該病檢查中具有重要意義[7]。另有研究表明，PCOS 患者另一必要發(fā)病條件為促性腺激素分泌異常[8]，其中70%存在LH 的過量分泌，且表現(xiàn)出生物及免疫活性的提升，加上下丘腦相關(guān)過程的負(fù)反饋?zhàn)饔媒档停琇H 脈沖的頻率與幅度增加，使FSH 和LH 的比值上升2 倍以上，故改善患者相關(guān)激素水平有利該病的治療。本研究3 月末輔療組FSH 水平和常規(guī)組無顯著差異，AMH、T、LH 和LH/FSH 水平均較常規(guī)組低，表明維生素D 輔療可提高常規(guī)治療內(nèi)分泌改善效果。

PCOS 患者多因雄激素水平升高而表現(xiàn)為小腹正中、背、下頜、胸肌上唇等部位毛發(fā)增多、增粗等體征，且受毛囊敏感性、機(jī)體受體個(gè)數(shù)及雌激素水平等多因素影響，患者同時(shí)可伴聲音變粗、面部痤瘡等男性化體征[9]，本研究輔療組3 月末，痤瘡評(píng)分、體毛評(píng)分及體重指數(shù)均較常規(guī)組低，此可能是因?yàn)?，炔雌醇環(huán)丙孕酮可抑制卵泡內(nèi)相關(guān)RNA 和LH 的表達(dá)與分泌，還能阻斷雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に兀瑴p少卵巢AMH、雄激素和LH等激素的分泌，其所含的雌激素成分可促進(jìn)肝臟雄激素結(jié)合蛋白合成，降低游離睪酮水平和活性，而維生素D 可改善PCOS 患者維生素D 缺乏水平，促進(jìn)脂、糖代謝和內(nèi)分泌狀態(tài)，從而有效提高內(nèi)分泌相關(guān)激素改善效果[10]。

綜上所述，聯(lián)合維生素D 輔助治療PCOS，可改善其維生素D 缺乏狀態(tài)，改善相關(guān)激素水平，調(diào)節(jié)脂質(zhì)、糖的代謝，提高胰島相關(guān)細(xì)胞敏感性，改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。本研究未對(duì)治療后長期療效及不良反應(yīng)進(jìn)行觀察，后續(xù)將對(duì)其進(jìn)行深入研究，以期為臨床提供參考。