結(jié)核病自然史的階段劃分及其診斷的現(xiàn)狀與展望

李蒙 高謙

為了實(shí)現(xiàn)終止結(jié)核病的目標(biāo)，世界衛(wèi)生組織提出了一系列側(cè)重于對(duì)有癥狀的患者進(jìn)行早期診斷和治療，并對(duì)高危人群進(jìn)行篩查和預(yù)防性干預(yù)的措施[1]。就目前情況來看，這些措施可能并不足以實(shí)現(xiàn)終止結(jié)核病的目標(biāo)。新型冠狀病毒肺炎已經(jīng)讓我們認(rèn)識(shí)到無癥狀和輕微癥狀感染者在傳播過程中的重要作用[2-3]。然而，在目前的結(jié)核病防治策略中，關(guān)注最多的是活動(dòng)性結(jié)核病患者。結(jié)核病自然史(natural history of tuberculosis)是一種約定俗成的提法，準(zhǔn)確地說是人體從感染結(jié)核分枝桿菌到發(fā)病的過程，這是一個(gè)復(fù)雜的連續(xù)的過程。一般人們將人體從感染結(jié)核分枝桿菌到發(fā)病作為線性的單一方向的連續(xù)過程，但實(shí)際上并不是所有人感染后都呈線性發(fā)展[4-5]，而且每個(gè)階段的持續(xù)時(shí)間也因人而異[5]。隨著對(duì)結(jié)核病的認(rèn)識(shí)不斷加深，同時(shí)為了不同的目的，人們將這個(gè)自然史劃分為不同階段。區(qū)分不同階段的目的，是為了更好地研發(fā)新的診斷技術(shù)、制定精準(zhǔn)的防治措施，以更好地控制和消滅結(jié)核病。本文中，筆者將就結(jié)核病自然史的劃分、各個(gè)階段的特征，以及各階段診斷技術(shù)的現(xiàn)狀和發(fā)展方向進(jìn)行綜述。

一、 結(jié)核病自然史及分期

過去，由于對(duì)人體從感染結(jié)核分枝桿菌到發(fā)病整個(gè)過程的認(rèn)識(shí)不足，結(jié)核病的自然史被簡單二分為潛伏感染(無癥狀，無傳染性)和活動(dòng)性結(jié)核病(有癥狀，有傳染性)[4]。然而，隨著對(duì)結(jié)核病自然史認(rèn)識(shí)的深入，大量無癥狀、細(xì)菌學(xué)陽性患者的發(fā)現(xiàn)讓人們意識(shí)到，在潛伏感染和活動(dòng)性結(jié)核病外，還應(yīng)該定義額外的階段[6]。

依據(jù)結(jié)核分枝桿菌感染到發(fā)病過程中人體免疫反應(yīng)、病理生理變化和臨床診斷意義，不同學(xué)者將結(jié)核病自然史劃分成不同的更細(xì)致的階段，Young等[7]在2009年根據(jù)細(xì)菌與宿主免疫反應(yīng)的關(guān)系將結(jié)核病自然史劃分成固有免疫(固有免疫直接清除感染)、獲得性免疫(固有和獲得性免疫共同清除感染)、靜止期感染(免疫系統(tǒng)控制感染，細(xì)菌處于休眠狀態(tài))、活動(dòng)期感染(免疫系統(tǒng)控制感染，細(xì)菌處于復(fù)制狀態(tài))和疾病(免疫反應(yīng)失控，出現(xiàn)結(jié)核病癥狀和體征)5個(gè)階段，但由于臨床上很難界定這些階段，這一定義并未被廣泛使用。目前，世界衛(wèi)生組織在2017年定義了潛伏感染[結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(tuberculin skin test，TST)或γ-干擾素釋放試驗(yàn)(interferon gamma release assays，IGRA)陽性，沒有微生物學(xué)、影像學(xué)等活動(dòng)性結(jié)核病的證據(jù)]、臨床前期(疾病開始進(jìn)展，但無癥狀，沒有微生物學(xué)、影像學(xué)等活動(dòng)性結(jié)核病的證據(jù))和活動(dòng)性結(jié)核病3個(gè)階段[8]。最近，Drain等[5]又在世界衛(wèi)生組織定義的基礎(chǔ)上，在臨床前期和活動(dòng)性結(jié)核病中間新增加了亞臨床期。但是不管是潛伏感染還是臨床前期，由于目前沒有方法準(zhǔn)確區(qū)分，實(shí)際意義不大。因此，筆者建議合并潛伏感染和臨床前期，將結(jié)核病自然史劃分成四個(gè)階段：感染清除、潛伏感染、亞臨床結(jié)核病和活動(dòng)性結(jié)核病，各階段關(guān)系見圖1。

二、 結(jié)核病自然史不同階段的定義與特征

結(jié)核病自然史的第一階段是感染清除，它是指宿主通過自身能力將結(jié)核分枝桿菌清除，或者結(jié)核病患者通過抗結(jié)核治療完全治愈。此處針對(duì)前者進(jìn)行討論。理論上，感染清除應(yīng)包括兩部分人群。一類是細(xì)菌感染后沒有引起免疫反應(yīng)就被直接清除，即TST或IGRA持續(xù)陰性。過去，人們認(rèn)為結(jié)核分枝桿菌在這類人群體內(nèi)可能沒有引起免疫反應(yīng)。但是，近期Li等[9]通過對(duì)結(jié)核病醫(yī)院IGRA持續(xù)陰性的醫(yī)務(wù)人員的血液進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，部分研究對(duì)象對(duì)結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生了保護(hù)性抗體，對(duì)這一現(xiàn)象的具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。另一類人群在感染后激活了宿主的免疫細(xì)胞而導(dǎo)致細(xì)菌被清除，這類人群激活了特異性的效應(yīng)T細(xì)胞而表現(xiàn)出TST/IGRA陽性。但是，這類人群與潛伏感染者難以鑒別。正因如此，到目前為止關(guān)于感染清除的研究寥寥無幾。

第二階段為潛伏感染，指有結(jié)核分枝桿菌接觸史，理論上其體內(nèi)存在活菌，對(duì)結(jié)核分枝桿菌抗原刺激有持續(xù)性免疫應(yīng)答，但被機(jī)體免疫系統(tǒng)控制，沒有活動(dòng)性結(jié)核病的證據(jù)[10-11]。過去普遍認(rèn)為潛伏感染者體內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌處于代謝不活躍的休眠狀態(tài)，但最近在食蟹獼猴體內(nèi)進(jìn)行的研究及肺結(jié)核患者體內(nèi)細(xì)菌的單克隆研究結(jié)果均表明，潛伏期結(jié)核分枝桿菌保持不斷增殖的代謝活躍狀態(tài)，宿主的免疫清除與細(xì)菌增殖處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，導(dǎo)致細(xì)菌數(shù)量保持恒定[12-13]。關(guān)于潛伏感染狀態(tài)下結(jié)核分枝桿菌在人體內(nèi)的真實(shí)狀態(tài)還需進(jìn)一步研究。潛伏感染者進(jìn)展為活動(dòng)性疾病的風(fēng)險(xiǎn)為5%～10%[14-15]，其中，大部分在感染后6～24個(gè)月內(nèi)發(fā)病[16]。雖然潛伏感染者的結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，但這仍然構(gòu)成了終止結(jié)核病的一大挑戰(zhàn)。目前，世界衛(wèi)生組織提出對(duì)潛伏感染者進(jìn)行預(yù)防性治療[10]，預(yù)防性治療可以明顯降低疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[17]。

第三個(gè)階段是亞臨床結(jié)核病或稱無癥狀結(jié)核病，指有細(xì)菌學(xué)證據(jù)，即用現(xiàn)有檢測(cè)方法可以發(fā)現(xiàn)體內(nèi)存在結(jié)核分枝桿菌，但缺乏咳嗽、咳痰、發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量減輕等典型的結(jié)核病臨床癥狀。早在20世紀(jì)40年代，Stiehm[18]就提出了亞臨床結(jié)核病的概念；最近，Xu等[19]證明亞臨床結(jié)核病患者具有傳播性的研究再次引起大家的關(guān)注。Kendall等[4]和Drain等[5]將亞臨床結(jié)核病定義為有結(jié)核分枝桿菌感染的影像學(xué)或細(xì)菌學(xué)證據(jù)，但無結(jié)核病臨床癥狀。筆者認(rèn)為，僅影像學(xué)異常的人劃分為亞臨床結(jié)核病是不恰當(dāng)?shù)?。因?yàn)?，結(jié)核分枝桿菌是診斷結(jié)核病的金標(biāo)準(zhǔn)，既然稱為亞臨床結(jié)核病，應(yīng)該以檢測(cè)到結(jié)核分枝桿菌為標(biāo)準(zhǔn)。目前，亞臨床患者主要是在進(jìn)行患者主動(dòng)篩查(如社區(qū)全人群篩查和高危人群篩查)時(shí)發(fā)現(xiàn)的，而在主動(dòng)就診患者中的比例較少。如近期在烏干達(dá)利用GeneXpert MTB/RIF Ultra于社區(qū)進(jìn)行全民篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)，30%的患者為亞臨床患者[20]；我國2010年結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查發(fā)現(xiàn)，43.1%的患者為亞臨床患者[21]。由于亞臨床患者無癥狀，很少主動(dòng)就診，同時(shí)細(xì)菌學(xué)證據(jù)受到多種因素的影響，如檢測(cè)方法、痰液質(zhì)量等，因此，這一比例很可能會(huì)被低估。結(jié)核病的傳播依賴于患者將結(jié)核分枝桿菌從肺部排出到環(huán)境中，一般認(rèn)為實(shí)現(xiàn)排菌的條件為痰涂片陽性和有咳嗽癥狀[22]，大規(guī)模的人群調(diào)查和隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床患者更可能涂片陰性[23-24]，因此，其是否具有傳染性存在爭(zhēng)議。但涂片陰性培養(yǎng)陽性患者無疑是傳染源，分子流行學(xué)研究提供了確鑿的證據(jù)，不同地區(qū)其傳播能力不同。在發(fā)達(dá)國家進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，涂陰培陽患者相對(duì)于涂陽培陽患者的相對(duì)傳播率為0.22～0.24[25-28]，我國研究的結(jié)果為0.89[29]。同時(shí)，根據(jù)基因組和臨床數(shù)據(jù)重建的系統(tǒng)發(fā)育進(jìn)化樹表明，傳播事件有可能發(fā)生在患者臨床癥狀出現(xiàn)之前[19]。傳播并不依賴于典型的臨床癥狀[30]，這是因?yàn)橐环矫姘Y狀的報(bào)告具有主觀性，無癥狀也許并非真的無癥狀，而是癥狀輕微未引起注意；另一方面，無癥狀患者在日常的談話[22]、唱歌[31]等活動(dòng)中也可能會(huì)產(chǎn)生含有結(jié)核分枝桿菌的飛沫。因此，雖然傳播能力較低，但亞臨床結(jié)核病患者也是結(jié)核病傳播不可忽略的重要原因[32-33]。當(dāng)然，隨著診斷技術(shù)的進(jìn)步，使用更加靈敏的方法將診斷出更多的亞臨床患者。比如，目前的GeneXpert MTB/RIF Ultra就發(fā)現(xiàn)很多弱陽性患者[20]，但這些弱陽性患者對(duì)結(jié)核病防控的意義還不明確。這些是正在自愈的患者，檢測(cè)到的是體內(nèi)死菌的DNA？還是體內(nèi)僅有少量細(xì)菌，機(jī)體免疫系統(tǒng)可以控制而不需要治療？這樣的患者是否具有傳播性？這些問題都還需要進(jìn)一步研究，以明確這部分患者對(duì)于結(jié)核病防控的重要性。

結(jié)核病自然史的第四個(gè)階段是活動(dòng)性結(jié)核病，指不僅有細(xì)菌學(xué)和影像學(xué)證據(jù)，而且存在典型的結(jié)核病臨床癥狀[8]。關(guān)于活動(dòng)性結(jié)核病的研究很多，對(duì)其認(rèn)識(shí)也比較全面，不再贅述。

需要注意的是，自愈在結(jié)核病自然史中是很常見的現(xiàn)象。一項(xiàng)對(duì)抗結(jié)核藥物使用前的研究報(bào)告進(jìn)行的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在抗結(jié)核藥物出現(xiàn)之前，大約30%的涂片陽性和80%涂片陰性的肺結(jié)核患者能夠長期存活[34]。這提示結(jié)核病自愈現(xiàn)象不是僅發(fā)生在潛伏感染階段，也可以發(fā)生在結(jié)核病自然史的任一階段。但由于對(duì)結(jié)核病患者進(jìn)行觀察而不予以治療存在嚴(yán)重倫理問題，所以開展自愈現(xiàn)象的研究有很大困難。

三、 結(jié)核病自然史各階段診斷技術(shù)的現(xiàn)狀與展望

筆者將結(jié)核病自然史分為4個(gè)階段，這樣有利于深入了解各個(gè)階段的細(xì)菌學(xué)和免疫學(xué)特征，明確不同階段的診斷目的和需求，更好地為精準(zhǔn)防控服務(wù)。

(一)潛伏感染與感染清除的鑒別

目前仍沒有特異性診斷感染清除的方法，也沒有直接診斷潛伏感染的方法。目前臨床上常用的間接診斷潛伏感染的方法是TST和IGRA檢測(cè)，以及新的EC檢測(cè)[結(jié)核分枝桿菌早期分泌性抗原靶6(ESAT-6)和培養(yǎng)濾液蛋白10(CFP-10)重組融合蛋白][35]，這三種方法都是通過檢測(cè)宿主的記憶性T細(xì)胞間接反映結(jié)核分枝桿菌感染情況[36]，其檢測(cè)陽性只能提示人體曾經(jīng)感染過結(jié)核分枝桿菌，但不能鑒別體內(nèi)的細(xì)菌是否被清除，無法區(qū)別潛伏感染和感染清除。因此，目前將上述檢測(cè)結(jié)果陽性判定為潛伏感染者，顯然是不合理的。這些人群里包括一部分體內(nèi)已經(jīng)沒有結(jié)核分枝桿菌，即感染清除的，這樣將過高估計(jì)潛伏感染的數(shù)量。同時(shí)，由于人體抗結(jié)核免疫的復(fù)雜性，即使是活動(dòng)性結(jié)核病患者，也有近10%～15%的患者其檢測(cè)結(jié)果呈陰性[37]；另外，本身這種檢測(cè)方法的可重復(fù)性也存在一定的問題，IGRA重復(fù)檢測(cè)存在近10%的前后結(jié)果不一致的現(xiàn)象[38]。因此，研發(fā)能夠鑒別感染清除和潛伏感染的新方法，并進(jìn)一步提高檢測(cè)方法的敏感性和重復(fù)性是亟待解決的問題。

(二)預(yù)測(cè)潛伏感染者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

診斷潛伏感染者的目的是更精準(zhǔn)地進(jìn)行預(yù)防性干預(yù)。由于潛伏感染者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并不相同，因此，怎樣從潛伏感染者中鑒別即將發(fā)病的高危人群是目前研究的重點(diǎn)。目前大量的研究結(jié)果證明TST和IGRA都不能預(yù)測(cè)潛伏感染者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。最近的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，IGRA陽性預(yù)測(cè)值僅為4.5%(95%CI：3.3%～5.8%)，TST為2.3%(95%CI：1.5%～3.1%)[39]；在南非HIV感染者中進(jìn)行的長達(dá)15個(gè)月的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，IGRA陽性和陰性的參與者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)沒有差異[40]；用IGRA對(duì)美國移民進(jìn)行篩查，也未發(fā)現(xiàn)檢測(cè)陽性和陰性參與者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在明顯差異[41]。目前，研發(fā)新的潛伏感染者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的分子標(biāo)志物是研究熱點(diǎn)，其中，以人體血液中特定基因的表達(dá)水平作為分子標(biāo)記表現(xiàn)出良好的預(yù)測(cè)能力。在南非的青少年中進(jìn)行的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，檢測(cè)血液中16個(gè)基因的表達(dá)譜，可以預(yù)測(cè)感染者12個(gè)月內(nèi)結(jié)核病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，敏感度和特異度分別為53.7%和82.8%[42-43]；利用這16個(gè)基因中的11個(gè)(RISK11)基因的表達(dá)水平，也可以較好地預(yù)測(cè)15個(gè)月內(nèi)結(jié)核病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其敏感度達(dá)到88.6%，特異度為68.9%[40]。對(duì)于以血液中的17個(gè) mRNA作為預(yù)測(cè)標(biāo)志物的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，其中8個(gè)可以較好地預(yù)測(cè)未來3個(gè)月內(nèi)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，敏感度為47.1%～81.0%，特異度均超過90%[44]。在撒哈拉以南非洲地區(qū)進(jìn)行的多中心研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)核病患者確診前12個(gè)月可觀察到血液中皮質(zhì)醇、谷氨酰胺、犬尿氨酸等代謝變化，用這些標(biāo)志物預(yù)測(cè)5個(gè)月內(nèi)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的敏感度和特異度分別為69%和75%[45]。這些分子標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和進(jìn)一步驗(yàn)證，將對(duì)精準(zhǔn)干預(yù)高危人群，阻止其發(fā)展成為活動(dòng)性結(jié)核病具有重大意義。另外，目前的研究表明，大多數(shù)潛伏感染者是在感染后的6～24個(gè)月內(nèi)發(fā)病，而潛伏感染時(shí)間越長其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越低[16,46]。因此，研發(fā)可以鑒別新近感染和遠(yuǎn)期感染的診斷方法對(duì)于預(yù)防潛伏感染也有很重要的意義。最新的一項(xiàng)研究用QuantiFERON-TB Gold定義新近和遠(yuǎn)期感染(6個(gè)月內(nèi)轉(zhuǎn)陽定義為新近感染，持續(xù)陽性1.5年以上定義為遠(yuǎn)期感染)，研究者利用流式細(xì)胞儀對(duì)結(jié)核分枝桿菌特異性CD4+T細(xì)胞進(jìn)行分型，發(fā)現(xiàn)激活型CFP-10/ESAT-6特異性CD4+T細(xì)胞可以較好區(qū)分新近感染和遠(yuǎn)期感染[47]。

(三)亞臨床結(jié)核病的診斷

目前還沒有特異針對(duì)亞臨床結(jié)核病的診斷技術(shù)。過去由于結(jié)核病診斷技術(shù)相對(duì)落后，主要采取對(duì)有癥狀或者胸部X線攝片異常的人進(jìn)行細(xì)菌學(xué)檢測(cè)，使得人們對(duì)于亞臨床患者的嚴(yán)重性認(rèn)識(shí)不足。隨著技術(shù)的發(fā)展，利用更靈敏的技術(shù)可以發(fā)現(xiàn)更多的亞臨床患者。比如，利用GeneXpert MTB/RIF Ultra對(duì)社區(qū)人群進(jìn)行全民篩查，發(fā)現(xiàn)了一些過去無法發(fā)現(xiàn)的亞臨床患者[20]。因此，研發(fā)簡單的、快速的、適用于大規(guī)模人群篩查的、高敏感度的結(jié)核分枝桿菌檢測(cè)方法對(duì)于診斷亞臨床結(jié)核病患者具有重要意義。同時(shí)，研發(fā)基于宿主免疫反應(yīng)或不基于痰液樣本的分子標(biāo)志物也將是亞臨床結(jié)核病診斷技術(shù)的努力方向。

(四)不依賴于痰液的結(jié)核病診斷技術(shù)

目前結(jié)核病的診斷還主要基于痰樣本的多種細(xì)菌學(xué)檢測(cè)方法，其中，痰液質(zhì)量對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響很大[48]，而且兒童患者很難得到痰樣本[49]。因此，目前結(jié)核病診斷技術(shù)的重點(diǎn)是研發(fā)不依賴于痰樣本的診斷技術(shù)，如血液、尿液、呼吸氣體等標(biāo)本。目前，比較成熟并被世界衛(wèi)生組織認(rèn)可的方法是檢測(cè)尿液中的脂阿拉伯甘露聚糖(lipoarabinomannan, LAM)。LAM是結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁的組成成分，能夠被腎小球?yàn)V過存在于尿液中并被其特異抗體檢測(cè)。薈萃分析結(jié)果表明，在免疫功能嚴(yán)重缺陷患者(CD4+T細(xì)胞≤100個(gè)/μl)中的診斷效果較好，敏感度和特異度分別為56%和90%[50-51]，而在CD4+T細(xì)胞≥100個(gè)/μl人群中，其敏感度較低，為26%[51]。新的Fuji LAM的最低檢測(cè)濃度比之前的Alere LAM低30倍，在兒童結(jié)核病患者中兩者診斷特異度相當(dāng)，但敏感度從30.7%提高到64.9%[52]。賽沛公司的基于檢測(cè)血液中3個(gè)基因表達(dá)水平的Xpert-MTB-HR-Prototype試劑盒，其診斷敏感度為90%，特異度為70%[53]；利用白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8、IL-18和血管內(nèi)皮生長因子診斷結(jié)核病的敏感度和特異度分別為85%和65%[54]。目前以游離DNA作為分子標(biāo)志物的研究仍處于起步階段，通過檢測(cè)血液、胸腔積液等體液中游離的結(jié)核分枝桿菌DNA診斷結(jié)核病的敏感度可以達(dá)到63.1%～79.7%[55-57]；最近Oreskovic 等[58]開發(fā)了一種高度敏感的序列特異性純化方法，高效提取尿液中結(jié)核特異性游離DNA，以GeneXpert MTB/RIF檢測(cè)結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，其敏感度為83.7%，特異度為100%。此外，利用二維氣相色譜法檢測(cè)患者呼出氣體中特征性揮發(fā)性代謝產(chǎn)物也是一種新的診斷方法。研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核病患者和健康人呼出氣體中2-丁基-1-辛醇、酒精等碳?xì)浠衔锖看嬖诿黠@差異，可以作為新的診斷分子標(biāo)志物[59]。該方法可以與機(jī)器學(xué)習(xí)相結(jié)合，識(shí)別最具鑒別力的揮發(fā)性代謝物，與GeneXpert MTB/RIF相比，其診斷準(zhǔn)確率可達(dá)到80%～90%[60]。另外，目前已經(jīng)研發(fā)出更方便快捷的微型傳感器電子鼻(eNose-TB)，可以對(duì)呼出氣體進(jìn)行實(shí)時(shí)的檢測(cè)分析，但其作為篩查工具的效果有待觀察[61]。

研發(fā)診斷分子標(biāo)志物，特別是預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的分子標(biāo)志物，難度很大。如對(duì)研究對(duì)象觀察隨訪時(shí)間長，投入大，在發(fā)病率低的地區(qū)難以開展，而且即使研發(fā)出了新產(chǎn)品，也需要在不同的人群中花費(fèi)長時(shí)間和巨大投入進(jìn)行驗(yàn)證。因此，目前新的診斷和預(yù)測(cè)產(chǎn)品的研發(fā)進(jìn)展并不理想。最近的一項(xiàng)大規(guī)模臨床隊(duì)列研究對(duì)血液轉(zhuǎn)錄標(biāo)志物進(jìn)行了驗(yàn)證[62]，發(fā)現(xiàn)所有發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)標(biāo)志物均未達(dá)到世界衛(wèi)生組織制定的敏感度和特異度要求[8]。新的診斷技術(shù)還需要進(jìn)一步優(yōu)化。

四、 總結(jié)

結(jié)核病從感染到發(fā)病的自然史是一個(gè)連續(xù)的動(dòng)態(tài)變化過程，并不能簡單地分為潛伏感染和活動(dòng)性結(jié)核病兩個(gè)階段。人為地將這一過程進(jìn)行細(xì)致的劃分，是希望能夠明確結(jié)核病各階段的特征，為早期診斷和制定防控措施服務(wù)，實(shí)現(xiàn)終止結(jié)核病的目標(biāo)。但是，關(guān)于結(jié)核病自然史還存在很多需要探索的問題，如潛伏感染和亞臨床患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)因素是什么？亞臨床患者對(duì)結(jié)核病傳播的貢獻(xiàn)有多少？現(xiàn)有的針對(duì)自然史各階段的診斷技術(shù)存在很多不足，新技術(shù)的開發(fā)也面臨巨大挑戰(zhàn)。我國仍然是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，早期診斷和高危人群干預(yù)對(duì)于控制結(jié)核病非常重要。因此，我們應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)結(jié)核病自然史的研究，開發(fā)針對(duì)結(jié)核病不同階段的早期診斷技術(shù)，完善結(jié)核病預(yù)防干預(yù)措施，為終止結(jié)核病做出中國的貢獻(xiàn)。