《病原學檢測陰性肺結核診斷流程(T/CHATA 008—2020)》解讀

楊春龍 周林 陳明亭

中國仍是全球30個結核病高負擔國家之一，結核病新發(fā)患者數(shù)居全球第3位[1]。病原學依據(jù)是確診結核病的金標準，但直到2019年我國肺結核患者的病原學陽性率也僅為45.03%[2]，這說明我國仍有超過50%的肺結核患者病原學檢測陰性或缺乏病原學檢測結果。對于病原學陰性肺結核，由于其臨床癥狀和體征不典型，缺乏特異性，診斷較為困難，需要在排除其他肺部疾病的基礎上，根據(jù)患者的影像學表現(xiàn)、臨床癥狀、免疫學檢測及組織病理學檢查結果進行綜合診斷[3]。然而，多項調查顯示，我國基層結核病定點醫(yī)療機構結核病診斷能力薄弱[4]，部分基層醫(yī)療機構病原學檢測開展率低，診斷不規(guī)范，存在僅依據(jù)胸部影像學檢查即進行診斷的現(xiàn)象，導致病原學陰性肺結核的過診率和誤診率均較高[5-6]。因此，亟需制定專門針對病原學陰性肺結核的診斷流程及標準，以便指導和規(guī)范各級各類醫(yī)療機構及其醫(yī)務人員臨床診斷肺結核的行為。為滿足需求，中國防癆協(xié)會于2020年9月22日發(fā)布了《病原學檢測陰性肺結核診斷流程(T/CHATA 008—2020)》，筆者就此標準的主要內容及執(zhí)行中的注意事項進行解讀，以便相關人員能更好地將該流程應用于臨床實踐中，使病原學陰性肺結核的診斷更加規(guī)范和準確。

一、標準的主要內容

本標準是依據(jù)《WS 288—2017 肺結核診斷》[7]和《WS 196—2017 結核病分類》[8]標準對肺結核診斷的相關方法及要求制定的團體標準，是對兩個標準中臨床診斷病例的診斷流程的細化，由前言、正文及附錄三大部分組成。前言部分介紹了本標準起草依據(jù)的規(guī)則，參與起草的單位及主要起草人。正文分為9個章節(jié)，涵蓋了病原學陰性肺結核的范圍、術語和定義，以及診斷依據(jù)、診斷原則、診斷標準、鑒別診斷、診斷流程圖、診斷質量控制及評價等內容，詳細介紹了診斷病原學陰性肺結核的技術操作流程和要點。附錄部分共有4個附錄，從標本采集、影像學、診斷性抗感染治療、鑒別診斷4個方面細化了病原學檢測陰性肺結核的診斷操作要點。其中，需要關注的核心內容分為診斷流程及診斷質量控制兩大部分。

(一)診斷流程

本標準制定的診斷流程，按時間先后順序分為4個關鍵步驟。

1.問診：接診醫(yī)生對所有就診患者，均應該仔細詢問是否有與活動性肺結核患者的接觸史，是否有咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、發(fā)熱、乏力、食欲減退和盜汗等臨床癥狀，以及癥狀出現(xiàn)和持續(xù)時間、既往抗結核藥物治療史和診療經(jīng)過，并進行相關體格檢查。

2.實驗室檢查：要求必須對所有就診患者開展包括涂片、培養(yǎng)和分子生物學等病原學檢測。為提高患者病原學陽性檢出率，應重視送檢標本質量，必要時轉診患者可將標本送至有條件的醫(yī)療機構進一步檢測。免疫學輔助檢查是診斷病原學陰性肺結核的重要依據(jù)，要規(guī)范開展結核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test，TST)、γ-干擾素釋放試驗(interferon-γ release assay，IGRA)、結核抗體檢測、結核分枝桿菌特異性抗原皮膚試驗等。另外，有條件的醫(yī)療機構應同時開展病理學、支氣管鏡、胸腔積液常規(guī)檢查，以及糖、氯化物、乳酸脫氫酶等生化檢查等。

3.影像學檢查：胸部影像學檢查是診斷肺結核常用的檢查方法，是肺結核可疑癥狀者的初篩工具，可以幫助判斷結核病灶部位。按病灶部位可分為原發(fā)性肺結核、血行播散性肺結核、繼發(fā)性肺結核、氣管及支氣管結核和結核性胸膜炎。因病灶類型和性質不同，其影像學特征各有特點。

4.診斷小組討論：每個縣(區(qū))須成立肺結核診斷小組，每月對新診斷的病原學陰性肺結核患者進行討論，定期對在治的病原學陰性肺結核患者進行討論，并將討論結果及相應處理措施詳細記錄在病案中。

(二)診斷質量控制

本標準從診斷流程、診斷依據(jù)、實驗室檢查、影像學診斷、診斷性抗結核藥物治療等5個方面制定了多項診斷質量控制指標，如病原學陰性肺結核規(guī)范診斷流程執(zhí)行率、符合病原學陰性肺結核診斷依據(jù)的患者比例、痰標本合格率、檢查3份痰涂片的患者比例、涂片及染色合格率、分枝桿菌分離培養(yǎng)或核酸檢查比例、胸部影像學診斷符合率，以及診斷性抗結核治療完成率等，并列出了《病原學檢測陰性肺結核診斷流程檢查單》和《病原學檢測陰性肺結核診斷依據(jù)檢查單》，方便各級醫(yī)療機構和醫(yī)務人員評價其檢測病原學陰性肺結核的診斷質量。

二、執(zhí)行中的注意事項

雖然標準中制定了詳細的診斷流程，但由于病原學陰性肺結核不具有典型的臨床癥狀和肺部影像學特征，也缺少特異性的實驗室檢測結果，并需要與多種疾病進行鑒別診斷，致臨床診斷病原學陰性肺結核始終是個難點。因而，需要從以下幾個方面把握要點，盡可能找到支持最終診斷的依據(jù)。

(一)問診

肺結核的臨床特點是起病緩慢，且有20%的患者可無癥狀或因癥狀輕微而被忽視[9]。多數(shù)病原學陰性肺結核患者肺內結核病變的程度較輕或病灶局限沒有形成空洞，癥狀體征可不明顯。但一般情況下，肺結核患者都是有癥狀的，臨床醫(yī)生應重視詳盡問診。如未發(fā)現(xiàn)任何肺結核癥狀，也未證實有活動性結核病接觸史，可優(yōu)先考慮是否為其他疾病，但仍需謹慎診斷。

(二)實驗室檢查

1.提高病原學檢查陽性率：病原學檢查是確診結核病的主要依據(jù)。目前，已有多種病原學方法廣泛應用于肺結核診斷[10-12]，如涂片抗酸染色、分枝桿菌分離培養(yǎng)、分子生物學和病理學檢查等。而分子生物學技術因可明顯提高活動性肺結核患者痰液中病原菌的檢出率，診斷率可達約50%而被更廣泛應用[13-14]。以臨床診斷結果為參照標準，涂片抗酸染色、分枝桿菌固體培養(yǎng)和GeneXpert MTB/RIF檢測結核分枝桿菌的敏感度分別為25.68%、51.44%和58.82%，特異度分別為100.00%、100.00%和99.68%[15]。各級結核病定點醫(yī)療機構均應該對每一例就診的疑似結核病患者做到3次涂片、2次培養(yǎng)、1次分子生物學檢查的基本要求。對于無痰或未能留取合格痰標本的患者，可采用痰誘導技術幫助患者留痰或行纖維支氣管鏡采集支氣管肺泡灌洗液，均能提高病原學檢測陽性率[16-17]；另外，也應加強對胃灌洗液、尿液、腦脊液、胸腔積液等病原學標本的檢測。同時，各級醫(yī)療機構應強調病原學檢查的質量控制，嚴格按照標準規(guī)范進行結核病標本的采集、儲存、運送及實驗室操作流程，以不斷提高病原學陽性檢出率，防止出現(xiàn)假陰性。

2.規(guī)范利用結核病免疫學輔助檢查：免疫學檢查是輔助診斷病原學陰性肺結核的重要依據(jù)，常用的細胞免疫學方法有TST和IGRA，前者中度及強陽性的敏感度為76.62%，特異度為32.64%，而后者的敏感度和特異度分別為88.89%和83.06%[18]。而對于將結核抗體檢測用于結核病診斷，目前全球觀點尚不統(tǒng)一。世界衛(wèi)生組織相關指南也不推薦結核抗體檢測用于結核病診斷，但我國專家認為，結核抗體檢測對輔助診斷結核病有一定價值[19]。我國是結核病高疫情地區(qū)，人群中結核分枝桿菌感染率高，而免疫學檢查僅能幫助我們判斷是否有或曾經(jīng)有過結核分枝桿菌感染，對診斷結核病只有輔助參考意義。因此，免疫學指標需結合臨床癥狀及影像學檢查結果綜合分析[3]。

(三)影像學檢查

肺部影像學表現(xiàn)是病原學陰性肺結核診斷的主要依據(jù)，對于有肺結核可疑癥狀，但胸部X線攝片上無明顯陽性表現(xiàn)的患者應進一步行胸部CT檢查。有研究表明，約80%的活動性肺結核和89%的非活動性肺結核患者的結核病灶可由CT檢查正確區(qū)別[20]。盡管如此，由于“異病同影”及“同病異影”現(xiàn)象的存在，即使是病灶發(fā)生在肺結核好發(fā)部位，并符合多部位、多形態(tài)等影像學特征，通常也不能以此確定診斷。對于胸部影像學檢查發(fā)現(xiàn)的可疑肺結核患者，應充分考慮多種可能性，仔細甄別；同時也應發(fā)揮各級肺結核診斷小組的作用，由多名資深醫(yī)生共同閱片，明確診斷。

(四)鑒別診斷

病原學陰性肺結核的鑒別診斷，主要是根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、胸部影像學特征、免疫學檢查結果，以及診斷性抗結核治療效果進行綜合判斷。需要再次強調的是，對于病原學陰性肺結核的診斷，應嚴格按照診斷標準進行，并由肺結核診斷小組集體共同討論定診，充分發(fā)揮診斷小組的核心作用。

(五)質量控制指標

對于診斷流程標準中制定的多項評價診斷質量控制的指標，需特別關注“病原學檢測陰性肺結核規(guī)范診斷流程執(zhí)行率”和“符合病原學檢測陰性肺結核診斷依據(jù)患者比例”這兩項指標，務必按照前述“質量控制指標”中的主要內容要求嚴格落實，并要求在每月底完成《病原學檢測陰性肺結核診斷流程檢測單》和《病原學檢測陰性肺結核診斷依據(jù)檢測單》的填寫，以便及時統(tǒng)計指標完成情況。同時，也建議每季度不同縣(區(qū))間開展診斷質量互查和評比，加強溝通交流，不斷推動所在地區(qū)病原學陰性肺結核的診斷質量。最后，省(市)兩級結核病定點醫(yī)療機構也應成立肺結核診斷小組，并按照標準要求開展指導和培訓，落實診斷流程，以評價本機構病原學陰性肺結核的診斷質量。

三、總結

《病原學檢測陰性肺結核診斷流程(T/CHATA 008—2020)》標準是在現(xiàn)有的結核病診斷和分類標準基礎上，由各級結核病防治、臨床、實驗室和兒童結核病領域的專家及學者多次討論修改后，精心編寫出來的規(guī)范病原學檢測陰性肺結核診斷流程的操作手冊，具有很強的指導性、實用性和操作性，是各級各類醫(yī)療衛(wèi)生機構及其醫(yī)務人員診斷病原學檢測陰性肺結核的工作指南。相信在此標準的指導下，我國病原學檢測陰性肺結核的診斷必將不斷規(guī)范化，結核病診療質量也將進一步提升。