新型冠狀病毒感染對(duì)心血管系統(tǒng)的損傷作用及其機(jī)制研究進(jìn)展

王倩文，王晞，王龍

1武漢大學(xué)人民醫(yī)院，武漢 430060 2武漢大學(xué)心血管病研究所

2019年12月，一種新型冠狀病毒引起的肺炎首先在湖北省武漢市爆發(fā)，并在全球范圍內(nèi)迅速蔓延。這種新型肺炎的病原體最初被稱為2019年新型冠狀病毒2[2019 novel coronavirus， (2019-nCoV)2]，但隨后被世界衛(wèi)生組織正式命名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)[1]。引起COVID-19的SARS-CoV-2是一種新型冠狀病毒。冠狀病毒是一種主要針對(duì)人類呼吸系統(tǒng)的病原體，主要傳播方式為直接接觸或受感染者咳嗽或噴嚏導(dǎo)致的飛沫傳播，其暴發(fā)常導(dǎo)致嚴(yán)重的公共衛(wèi)生事件，如嚴(yán)重急性呼吸道綜合征(Severe Acute Respiratory Syndromes, SARS)以及中東呼吸綜合征(Middle East Respiratory Syndrome，MERS)。值得注意的是，測(cè)序結(jié)果顯示SARS-CoV-2為β屬的冠狀病毒，與蝙蝠SARS樣冠狀病毒有89%的序列同源性，與2003年導(dǎo)致SARS的SARS-CoV有82%的同源性，而與MERS-CoV的基因相似度較低(約50%)[3]。2020年3月11日，世界衛(wèi)生組織(WHO)已宣布新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019 ，COVID-19)為大流行。雖然COVID-19的臨床表現(xiàn)以呼吸道癥狀為主，但部分患者存在嚴(yán)重的心血管損傷，伴有心血管損傷的COVID-19患者在有癥狀感染患者中占極大比例，其病死率可能高出普通COVID-19患者的5～10倍[2]。因此，了解SARS-CoV-2對(duì)人體心血管系統(tǒng)的損害及其潛在作用機(jī)制，有利于科學(xué)、有效地治療COVID-19，進(jìn)一步降低病死率。2020年3～5月，我們觀察了SARS-CoV-2對(duì)COVID-19 患者心血管系統(tǒng)的損傷作用，并分析其可能作用機(jī)制，旨在引起學(xué)界對(duì)COVID-19的心血管損害的重視，同時(shí)為COVID-19合并心血管損傷患者的治療提供理論依據(jù)。

1 新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019 ，COVID-19)

1.1 COVID-19的臨床特點(diǎn) COVID-19的主要臨床癥狀為發(fā)熱、咳嗽及疲乏感，其他癥狀包括肌肉疼痛、厭食、腹瀉、鼻塞、呼吸困難和頭痛等。在一項(xiàng)納入1 099例確診COVID-19患者的大型研究中，年齡中位數(shù)為47歲，最常見(jiàn)的臨床癥狀是發(fā)熱(88.7%)和咳嗽(67.8%)，腹瀉發(fā)生率為3.8%。入院的COVID-19患者中，淋巴細(xì)胞減少(83.2%)、血小板減少(36.2%)、白細(xì)胞減少(33.7%)的發(fā)生率較高[4]，感染后5.2天或14天內(nèi)可出現(xiàn)以上癥狀。從出現(xiàn)癥狀到死亡，病程6～41天，中位數(shù)14天[5]，病程長(zhǎng)短主要取決于患者的年齡和免疫系統(tǒng)的狀況。

目前，診斷COVID-19主要是通過(guò)實(shí)時(shí)熒光RT-PCR病原學(xué)檢測(cè)、血清學(xué)檢查以及胸部影像學(xué)檢查。其中，胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描已廣泛用于進(jìn)一步評(píng)估患者病情。至少85%的患者在最初的胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描中出現(xiàn)異常，75%的患者雙側(cè)肺運(yùn)動(dòng)異常，最常表現(xiàn)為胸膜下和周?chē)鷧^(qū)域毛玻璃樣陰影和實(shí)變[6]。此外，研究[7]發(fā)現(xiàn)，無(wú)癥狀和有癥狀COVID-19患者中檢測(cè)到的SARS-CoV-2病毒載量相似，臨床癥狀出現(xiàn)后SARS-CoV-2病毒載量升高，其中鼻病毒載量高于喉病毒載量。這表明SARS-CoV-2極易在人群中廣泛傳播，增加了COVID-19的防控難度。

1.2 COVID-19患者死亡危險(xiǎn)因素 研究[8]發(fā)現(xiàn)，COVID-19危重癥患者中28天病死率率高達(dá)61.5%，患者平均年齡為59.7歲，其中有心血管基礎(chǔ)疾病的患者預(yù)后較差。所以患有心血管疾病等合并癥以及高齡(年齡>65歲)可能是與COVID-19患者死亡相關(guān)的臨床危險(xiǎn)因素。

研究[8]在比較了COVID-19幸存者(n=20)與COVID-19死亡患者(n=32)的臨床資料后發(fā)現(xiàn)，COVID-19死亡患者并發(fā)癥的發(fā)生率顯著升高(20%vs53%)。在實(shí)驗(yàn)室確診的COVID-19病例中，伴有任何共病癥狀的患者的臨床預(yù)后均較差，提示并發(fā)癥與較差的臨床結(jié)果可能相關(guān)。并發(fā)癥在近一半的COVID-19患者中出現(xiàn),以高血壓是最常見(jiàn),其次是心血管疾病和糖尿病[9]。分析了中國(guó)大陸1 590例確診COVID-19患者的臨床資料后結(jié)果顯示，130例(8.2%)患者存在兩種或兩種以上的并發(fā)癥，其中高血壓為16.9%，糖尿病為8.2%[10]。在另一項(xiàng)納入1 558例COVID-19患者的薈萃分析中，高血壓、糖尿病以及心血管疾病是與COVID19患者相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。

COVID-19確診患者中50～59歲患者病死率為1.3%，60～69歲患者病死率為3.6%，70～ 79歲患者病死率為8%，≥80歲患者病死率為14.8%[12]。多數(shù)COVID-19死亡病例為老年和合并疾病患者。對(duì)191名COVID-19患者進(jìn)行多變量邏輯回歸分許發(fā)現(xiàn)，隨年齡增長(zhǎng)，患者住院病死率增加，提示高齡(年齡大>65歲)是潛在的COVID-19死亡危險(xiǎn)因素[9]。比較老年與中青年患者的臨床特征后發(fā)現(xiàn)，老年組PSI(Pneumonia Severity Index)評(píng)分高于中青年組，其中PSI Ⅳ級(jí)和Ⅴ級(jí)患者在老年組中的比例明顯高于中青年組，且老年組多葉受累比例高于中青年組。而且老年組淋巴細(xì)胞比例明顯低于中青年組。同樣，利托那韋片、中藥、氧療以及機(jī)械通氣等常規(guī)治療措施在老年組和中青年組中的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。這種合并多種疾病的可能性以及高齡本身均提示老年COVID-19患者更有可能發(fā)展為危重病例。因此，高齡是COVID-19的危險(xiǎn)因素之一。

2 SARS-CoV-2感染對(duì)心血管系統(tǒng)的損傷作用

高齡和患有心血管疾病等并發(fā)癥是COVID-19患病及預(yù)后不良的高危因素。有大量數(shù)據(jù)[14]提示，心血管疾病患者更易感染SARS-CoV-2。在中國(guó)44 672例確診病例中，14.2%報(bào)告有心血管疾病，12.8%有高血壓。在另外一項(xiàng)研究[15]中，40%的COVID-19患者有潛在的心血管疾病。值得注意的是，COVID-19不僅會(huì)加重患者原有心血管疾病病情，還可能發(fā)展為新的心血管合并癥，如心力衰竭、心肌炎、心包炎、血管炎和心律失常等。

3.1 急性心肌損傷 MERS-CoV與心肌損傷有關(guān)，可引起肌鈣蛋白升高[16]。SARS-CoV-2與MERS-CoV致病性類似，均有可能損傷心肌。對(duì)SARS-CoV-2損傷心肌的最早報(bào)道之一是一項(xiàng)納入中國(guó)武漢41例COVID-19患者的研究[17]，5例(12%)患者的肌鈣蛋白Ⅰ高敏感性超過(guò)28 pg/mL的閾值。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19住院患者中有71.7%的心肌損傷可能與肌鈣蛋白水平升高有關(guān)，其中重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)的患者中有22.31%的心肌損傷可能與肌鈣蛋白水平升高有關(guān)[1,9]。升高的肌鈣蛋白可能增加COVID-19患者不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)。此外，在ICU治療的患者心肌損傷的生物標(biāo)志物水平明顯高于未在ICU治療的患者，提示危重患者常存在急性心肌損傷的并發(fā)癥。同樣，部分COVID-19患者尸檢發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞具有高病毒載量和單核細(xì)胞浸潤(rùn)[18]。事實(shí)上，多達(dá)7%的COVID-19相關(guān)死亡是由心肌炎[19]引起的。并且中國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)報(bào)道在死于COVID-19的患者中，11.8%沒(méi)有心血管疾病的患者有實(shí)質(zhì)性的心臟損傷，其住院期間cTnI水平升高或心臟驟停。

此外，急性心力衰竭也是SARS-CoV-2感染的主要表現(xiàn)之一。有研究發(fā)現(xiàn)，23%的COVID-19患者在首次發(fā)病時(shí)可能出現(xiàn)急性心力衰竭，并可能增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。但在心力衰竭患者中，近一半并沒(méi)有已知的高血壓或心血管疾病病史[20]。另外，超過(guò)7%的COVID-19患者的臨床癥狀是心悸[18]，7%的住院患者和44%的ICU患者存在心律失常[1]。其中以竇性心動(dòng)過(guò)速最為常見(jiàn)，這可能與患者體內(nèi)存在缺氧和炎癥反應(yīng)高度激活相關(guān)。心律失?？赡芤饎?dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂脫落并加重心肌缺氧，造成急性心肌梗死，惡化基礎(chǔ)心血管疾病病情。因此，充分認(rèn)知并重視COVID-19潛在的心功能障礙，有助于提升患者存活率并改善預(yù)后。

3.2 慢性心肌損傷 首先，COVID-19患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加。大量數(shù)據(jù)分析結(jié)果[21]報(bào)道，COVID-19患者存在明顯的凝血途徑異常。一項(xiàng)針對(duì)25例COVID-19患者的研究[22]發(fā)現(xiàn)，所有患者的D-二聚體均升高，其中10例患者經(jīng)ct肺血管造影診斷為肺栓塞。而且肺動(dòng)脈栓塞程度>1 μg /mL與住院期間的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[12]。

其次，許多治療COVID-19的藥物可能影響心血管系統(tǒng)。如洛必那韋/利托那韋可能導(dǎo)致QT和PR間期延長(zhǎng)，還會(huì)影響抗凝藥物、抗血小板藥物和他汀類藥物等心血管藥。氯喹和羥基氯喹影響細(xì)胞內(nèi)pH值，可導(dǎo)致電解質(zhì)異常、心臟毒性和延長(zhǎng)QT間期;它們也可能與抗心律失常藥物相互作用。甲基強(qiáng)的松龍可導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂、液體潴留和高血壓?？紤]藥物間的相互作用，選擇合適的治療藥物對(duì)于有心血管基礎(chǔ)疾病的患者至關(guān)重要。

此外，研究人員對(duì)25名SARS-CoV治愈患者進(jìn)行了12年的隨訪調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，68%的患者有高脂血癥，44%的患者有心血管系統(tǒng)異常，60%的患者有糖代謝紊亂[23]。代謝組學(xué)分析顯示，有SARS-CoV感染史的患者脂質(zhì)代謝異常。與正常組相比，血清中游離脂肪酸、溶血磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油的濃度均顯著升高[24]。鑒于SARS-CoV-2與SARS-CoV具有相似的結(jié)構(gòu)，這種新型病毒也可能對(duì)心血管系統(tǒng)造成慢性損傷，因此有COVID-19病史的患者應(yīng)注意心血管保護(hù)。

3 SARS-CoV-2感染在心血管系統(tǒng)損傷中的具體作用機(jī)制

目前，COVID-19確切的病理生理機(jī)制尚不明確。但分析SARS-CoV-2病毒結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2可借助于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)完成細(xì)胞內(nèi)化，因此COVID-19損傷心血管系統(tǒng)的潛在機(jī)制可能包括通過(guò)ACE2受體直接損傷心肌細(xì)胞。另有研究表明COVID-19疾病的嚴(yán)重程度與促炎細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞亞群的水平存在顯著的相關(guān)性[24]。免疫炎癥反應(yīng)可直接與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和破裂,加速動(dòng)脈粥樣硬化,損傷心血管系統(tǒng)，導(dǎo)致和惡化心肌梗死等心血管疾病，這提示免疫系統(tǒng)失調(diào)以及全身炎癥反應(yīng)也可能是SARS-CoV-2損傷心血管系統(tǒng)的潛在機(jī)制之一。

3.1 ACE2受體 SARS-CoV-2受體結(jié)合基因區(qū)域的結(jié)構(gòu)與SARS-CoV高度相似，兩者均借助ACE2進(jìn)入細(xì)胞[25]。ACE2是腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的負(fù)調(diào)節(jié)因子，主要表達(dá)于心臟、腎臟和氣道上皮細(xì)胞。因此，SARS-CoV-2可能通過(guò)ACE2影響心血管系統(tǒng)。首先，ACE2通過(guò)將血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)化為血管緊張素1-7，對(duì)抗血管緊張素II的血管收縮作用，參與心臟功能和高血壓等疾病的發(fā)生發(fā)展。更重要的是，ACE2在心肌恢復(fù)中起重要作用。心血管系統(tǒng)中ACE2表達(dá)的減少也可能促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙和炎癥，加重現(xiàn)有的動(dòng)脈粥樣硬化。此外，ACE2抑制劑廣泛用于心血管疾病的治療。一項(xiàng)研究[26]顯示，與未治療組相比，ACE抑制劑/ARB治療組患者小腸中的ACE2基因表達(dá)增加。一些動(dòng)物研究[27]同樣發(fā)現(xiàn)暴露于ACE抑制劑或ARBs后體內(nèi)ACE2的表達(dá)增加，SARS-CoV-2與ACE2結(jié)合后導(dǎo)致ACE2下調(diào)，進(jìn)而打破體內(nèi)平衡，導(dǎo)致過(guò)度產(chǎn)生血管緊張素Ⅱ。降低的ACE2和過(guò)量的血管緊張素Ⅱ不僅無(wú)法保護(hù)心肌，還可能加重心臟負(fù)荷，損傷心肌。其次，ACE2在腎小管上皮組織中高度表達(dá)，其減少可能導(dǎo)致鈉運(yùn)輸?shù)母淖儯瑢?dǎo)致血容量和血壓的增加，加重心臟前負(fù)荷[28]。同樣，在心腦血管中心丟失ACE2可能損害自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)血壓和潛在的呼吸功能[29]。腦干中ACE2的丟失可能促進(jìn)交感神經(jīng)活躍、壓力反射改變和高血壓惡化等[30]。

3.2 免疫炎癥反應(yīng) 機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)控制病毒復(fù)制、限制病毒傳播、抑制炎癥和清除感染細(xì)胞至關(guān)重要。而病毒引起的組織損傷可通過(guò)免疫應(yīng)答誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，促炎巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞的聚集，導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴，激活的炎癥反應(yīng)可能增加動(dòng)脈僵硬度及誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化等，從而損傷心血管系統(tǒng)[31]。研究[32]證實(shí)在COVID-19疾病的不同階段，患者具有不同的細(xì)胞因子水平，且COVID-19的嚴(yán)重程度與促炎細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞亞群的水平相關(guān)。白細(xì)胞介素6(IL6)是炎癥的重要標(biāo)志。研究[33]發(fā)現(xiàn)，重度COVID-19患者的血清IL-6水平明顯高于非重度患者，且IL-6的平均水平升高與患者病死率升高相關(guān)。更重要的是，淋巴細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞的下降被認(rèn)為是不良治療效果的預(yù)測(cè)因子[34]。

綜上所述，合并癥(高血壓及心血管疾病)、高齡(年齡>65歲)是COVID-19患病及預(yù)后不良的高危因素。SARS-CoV-2感染可導(dǎo)致患者出現(xiàn)急、慢性心肌損傷，COVID-19損傷心血管系統(tǒng)的潛在機(jī)制可能包括通過(guò)ACE2受體直接損傷心肌細(xì)胞,免疫系統(tǒng)失調(diào)以及全身炎癥反應(yīng)也可能是SARS-CoV-2損傷心血管系統(tǒng)的潛在機(jī)制之一。