常用宮內(nèi)節(jié)育器不良事件發(fā)生情況的趨勢(shì)研究

周健 王冠融 林潔 施雯慧 楊月華 巴磊 孫志明

江蘇省計(jì)劃生育科學(xué)技術(shù)研究所，國(guó)家衛(wèi)生健康委計(jì)劃生育藥具不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心（南京210036）

避孕藥具是預(yù)防非意愿妊娠、保護(hù)生育能力、保障育齡群眾生殖健康和貫徹落實(shí)新形勢(shì)下人口政策的重要且不可或缺的技術(shù)手段和物質(zhì)基礎(chǔ)，發(fā)揮著極其重大的作用，特別是產(chǎn)后及人工流產(chǎn)后及時(shí)落實(shí)高效安全的避孕方法已成為政府和群眾關(guān)注的重點(diǎn)。避孕藥具的安全性、有效性直接關(guān)系到使用者的身心健康，一直以來(lái)受到我國(guó)政府和育齡人群的高度關(guān)注，開(kāi)展避孕藥具不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)是保障基本避孕服務(wù)過(guò)程安全的重要環(huán)節(jié)。2007年原國(guó)家人口計(jì)生委與江蘇省人民政府依托江蘇省計(jì)劃生育科學(xué)技術(shù)研究所建立了“國(guó)家人口計(jì)生委計(jì)劃生育藥具不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心”（簡(jiǎn)稱“中心”），承擔(dān)全國(guó)31個(gè)省市避孕藥具不良反應(yīng)/不良事件的收集、評(píng)價(jià)、分析和上報(bào)工作，已累計(jì)收集46萬(wàn)份宮內(nèi)節(jié)育器（intrauterine device，IUD）不良事件報(bào)告，為避孕藥具的采購(gòu)和使用提供了堅(jiān)實(shí)的技術(shù)支撐，減少了數(shù)以萬(wàn)計(jì)的意外妊娠和其他人體傷害事件，節(jié)約了大量的醫(yī)療資源。本文采用數(shù)據(jù)庫(kù)記錄聯(lián)接方法，首次對(duì)2011-2019年江蘇省部分國(guó)家監(jiān)測(cè)點(diǎn)IUD不良事件發(fā)生情況進(jìn)行分析，探討常用IUD不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，為落實(shí)基本避孕服務(wù)、提高產(chǎn)品質(zhì)量和促進(jìn)避孕安全提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源納入本次分析的監(jiān)測(cè)點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)為：2011-2019年連續(xù)9年每百萬(wàn)人口報(bào)告數(shù)＞300例，同時(shí)2011-2019年監(jiān)測(cè)點(diǎn)IUD放置類型統(tǒng)計(jì)季報(bào)表信息完整。江蘇省共有9個(gè)國(guó)家監(jiān)測(cè)點(diǎn)的數(shù)據(jù)納入了本次分析，分別為江蘇溧水、錫山、溧陽(yáng)、張家港、海安、建湖、寶應(yīng)、揚(yáng)中和姜堰。不良事件報(bào)告剔除標(biāo)準(zhǔn)：放置日期和事件發(fā)生日期缺失的報(bào)告；放置日期等于或晚于事件發(fā)生日期的報(bào)告；放置時(shí)間超過(guò)使用年限的報(bào)告；不良事件個(gè)案報(bào)告數(shù)大于當(dāng)年放置數(shù)的數(shù)據(jù)。

1.2 報(bào)告收集和評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)來(lái)源于“中心”國(guó)家計(jì)劃生育藥具不良反應(yīng)報(bào)告監(jiān)測(cè)系統(tǒng)自2011年1月1日至2019年12月31日的IUD不良事件報(bào)告，以及通過(guò)監(jiān)測(cè)點(diǎn)IUD放置類型季度統(tǒng)計(jì)表收集的IUD人群使用信息。每例IUD不良事件的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)是根據(jù)IUD與可疑不良事件出現(xiàn)有無(wú)合理的時(shí)間關(guān)系、是否符合已知的不良事件類型、去激發(fā)與再激發(fā)以及合并用藥、器械、病程進(jìn)展或其他治療的作用等進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為肯定、很可能、可能、可能無(wú)關(guān)、待評(píng)價(jià)、無(wú)法評(píng)價(jià)6個(gè)等級(jí)。

1.3 報(bào)告范圍醫(yī)療器械不良事件是指已上市的醫(yī)療器械在正常使用情況下發(fā)生的，導(dǎo)致或者可能導(dǎo)致人體傷害的各種有害事件。IUD不良事件報(bào)告范圍是因醫(yī)學(xué)原因?qū)е翴UD終止使用或換用其它IUD的事件。

1.4 質(zhì)量控制數(shù)據(jù)核查主要包括計(jì)算機(jī)在線核查和人工現(xiàn)場(chǎng)核查。計(jì)算機(jī)在線核查：對(duì)報(bào)告表的變量值進(jìn)行必要的合理值限定和前后邏輯關(guān)系檢查，在線報(bào)告時(shí)如發(fā)現(xiàn)異常值做到及時(shí)核實(shí)，保證數(shù)據(jù)的完整性和規(guī)范性。人工現(xiàn)場(chǎng)核查：每年組織對(duì)監(jiān)測(cè)點(diǎn)縣鎮(zhèn)兩級(jí)婦幼計(jì)生和醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)控評(píng)估，重點(diǎn)評(píng)估不良事件個(gè)案報(bào)告和IUD放置類型數(shù)量的真實(shí)性和準(zhǔn)確性，不斷提高報(bào)告質(zhì)量，盡可能減少漏報(bào)、誤報(bào)和重報(bào)。此外，每年還組織對(duì)監(jiān)測(cè)點(diǎn)人員進(jìn)行報(bào)告程序和規(guī)范的集中培訓(xùn)，提高監(jiān)測(cè)點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、收集、報(bào)告和評(píng)價(jià)不良事件的能力。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法將“中心”2011-2019年收集的IUD不良事件個(gè)例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)與IUD人群使用信息數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行記錄聯(lián)接。對(duì)納入的監(jiān)測(cè)點(diǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)清理和統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)算10種常用IUD放置不同年數(shù)不良事件發(fā)生粗率和累計(jì)發(fā)生粗率。發(fā)生粗率計(jì)算公式如下：

其中，eij指放置在第i年因發(fā)生第j種不良事件而停用的例數(shù)，ei指放置在第i年發(fā)生不良事件而停用的總例數(shù)，Wi指觀察期滿i年的婦女總例數(shù)。ri表示使用IUD第i年總不良事件發(fā)生粗率，Ri表示使用IUD滿i年總不良事件發(fā)生粗率。采用SAS 9.2統(tǒng)計(jì)軟件完成本次數(shù)據(jù)處理及分析。

2 結(jié)果

2.1 不良事件報(bào)告情況2011-2019年9個(gè)國(guó)家監(jiān)測(cè)點(diǎn)放置數(shù)居前10位的IUD分別為TCu220C、元宮200型、活性金屬環(huán)型165、吉妮、MCu375、元宮270型、活性γ型、元宮365型、宮銅200型和安舒環(huán)，共放置149 123例，占所有新放置的73.55%。10種IUD不良事件共計(jì)15 419例，其中不良事件報(bào)告數(shù)居前3位的是月經(jīng)問(wèn)題、位置與形狀改變和意外妊娠，分別占不良事件報(bào)告數(shù)的40.47%、31.89%和14.44%，見(jiàn)表1。

表1 2011-2019年監(jiān)測(cè)點(diǎn)常用IUD 不良事件構(gòu)成情況Tab.1 The composition of common IUD adverse events at monitoring sites from 2011 to 2019

2.2 不良事件發(fā)生情況放置IUD后第1年，10種IUD不良事件的平均發(fā)生粗率為2.66%，其中不良事件發(fā)生粗率高于平均發(fā)生粗率的有宮銅200型、MCu375、元宮270型和TCu220C等4種IUD，低于平均發(fā)生粗率的有元宮200型、活性165、元宮365型、安舒環(huán)、活性γ型和吉妮等6種IUD。隨著使用時(shí)間的延長(zhǎng)，IUD（活性γ型除外）不良事件發(fā)生粗率有逐漸下降的趨勢(shì)?；钚驭眯碗S著使用時(shí)間延長(zhǎng)，不良事件發(fā)生粗率逐漸升高。見(jiàn)表2。

表2 常用IUD 放置不同年數(shù)不良事件發(fā)生粗率Tab.2 Incidence rate of adverse events of common IUD in different years

宮銅200型IUD不良事件3年和5年累計(jì)發(fā)生粗率均列10種IUD之首，顯著高于平均發(fā)生粗率，相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）分別為1.69（95%CI：1.55 ～1.83）和1.84（95%CI：1.72 ～1.98）。MLCu375不良事件3年和5年累計(jì)發(fā)生粗率居第2位，發(fā)生粗率均高于平均發(fā)生粗率，RR分別為1.20（95%CI：1.12 ～1.28）和1.14（95%CI：1.07 ～1.21）。吉妮IUD不良事件3年和5年累計(jì)發(fā)生粗率最低，顯著低于平均發(fā)生粗率，RR分別為0.62（95%CI：0.56 ～0.68）和0.62（95%CI：0.57 ～0.67）。見(jiàn)表3。

表3 常用IUD 放置不同年數(shù)不良事件累計(jì)發(fā)生粗率Tab.3 Cumulative incidence rate of adverse events of common IUD in different years

3 討論

IUD具有安全、長(zhǎng)效、簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、可逆、不影響生育等優(yōu)點(diǎn)，全球約有14%的婦女使用IUD避孕［1］。IUD亦是我國(guó)婦女采用的主要避孕措施，約有1.13億婦女使用，占各種避孕措施的52.18%［2］。不僅使用人數(shù)眾多，而且使用品種廣，目前我國(guó)使用的IUD多達(dá)40余種［3］，主要分三大類，分別為含銅IUD、含銅含藥IUD和含激素類IUD［4］。我國(guó)避孕藥具主要以政府采購(gòu)的形式免費(fèi)提供給健康人群長(zhǎng)期使用，個(gè)體使用周期長(zhǎng)、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)高，在預(yù)防和控制妊娠的同時(shí)，置入健康人體后不可避免會(huì)發(fā)生危害健康的風(fēng)險(xiǎn)，如帶器妊娠、出血、疼痛、感染、斷裂、異位等事件，需要治療甚至借助手術(shù)以減輕傷害。采取長(zhǎng)效可逆的避孕方法，可防止意外妊娠，減少人工流產(chǎn)對(duì)女性生育率和生殖健康的雙重?fù)p害。隨著生育政策的調(diào)整，育齡夫婦對(duì)安全高效的避孕措施提出了更高的需求。本文首次對(duì)每百萬(wàn)人口報(bào)告數(shù)較高的9個(gè)監(jiān)測(cè)點(diǎn)的10種常用IUD不良事件發(fā)生粗率進(jìn)行了初步分析，為IUD的知情選擇和合理使用提供參考。

國(guó)家人口計(jì)生委科技司2007年12萬(wàn)例宮內(nèi)節(jié)育器避孕效果調(diào)查報(bào)告顯示，2000-2004年IUD的5年累計(jì)不良停用率（因脫落、脫落妊娠、帶器妊娠、移位取出和因癥取出的比率）為23.31%，與20世紀(jì)80年代十二省市農(nóng)村育齡婦女（1978-1982年五年期內(nèi)）IUD使用效果流行病學(xué)調(diào)查比較，下降了21.49個(gè)百分點(diǎn)［5］。ZHOU等［6］于2004-2012年對(duì)云南省元謀縣農(nóng)村已婚育齡婦女置器后進(jìn)行隨訪研究，結(jié)果顯示5年累計(jì)失敗率（包括脫落、出血疼痛、意外妊娠）為23.97%。本次數(shù)據(jù)分析顯示近十年IUD的5年累計(jì)不良事件發(fā)生率為10.83%。說(shuō)明IUD的避孕效果總體得到了明顯提高。但進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)各種類型IUD之間的仍存在一定的差異，與2008-2011年監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)分析比較［7］，本次結(jié)果顯示宮銅200、MLCu375、TCu220C、元宮200型、元宮270型、活性γ型IUD的累計(jì)不良事件發(fā)生粗率均顯著升高。

宮銅200型IUD為我國(guó)自主研發(fā)，在宮型器的橫臂和斜臂不銹鋼螺旋腔內(nèi)置入總表面積為200 mm2的6節(jié)銅絲制成［8］，使用人數(shù)眾多。2010年IUD失敗原因及預(yù)防技術(shù)對(duì)策的研究課題組報(bào)道宮銅200型IUD 12個(gè)月與IUD使用相關(guān)的終止率為7.58/百婦女年［9］。2015年王芳芳［10］研究報(bào)道人流后即時(shí)放置宮銅200后12個(gè)月醫(yī)學(xué)原因終止率為4.23%。林潔等［11］對(duì)關(guān)于宮銅200的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）或準(zhǔn)RCT的Meta分析研究顯示，在1年隨訪時(shí)，宮銅200與IUD使用相關(guān)（包括妊娠、脫落、因癥取出等）的終止率為7.49%，高于活性γ型（P ＜0.05），與TCu220C、元宮220、活性165等相比無(wú)顯著性差異。3年隨訪時(shí)，宮銅200與IUD使用相關(guān)終止率為是活性γ型的1.53倍（RR=1.53，95%CI：1.00 ～2.33），是活性165的0.70倍（RR = 0.70，95%CI：0.50 ～0.98），與TCu220C相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本次數(shù)據(jù)分析顯示，宮銅200型IUD一年不良事件發(fā)生粗率為3.93%，雖低于已有上述研究1年觀察結(jié)果和原國(guó)家計(jì)生委推薦的含銅IUD優(yōu)選標(biāo)準(zhǔn)［12］，但監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示不同使用年數(shù)宮銅200的不良事件發(fā)生率均居首位，且累計(jì)發(fā)生粗率顯著高于平均發(fā)生粗率，提示應(yīng)更多地關(guān)注宮銅200型IUD在育齡人群中使用安全性。

活性γ型IUD是我國(guó)自行設(shè)計(jì)，能釋放吲哚美辛的含銅IUD，吲哚美辛能夠抑制因IUD所致的子宮內(nèi)膜前列腺素增加，能降低含銅IUD因出血疼痛取出率，增加使用者的續(xù)用率和可接受性［9，13］。2010年IUD失敗原因及預(yù)防技術(shù)對(duì)策的研究課題組報(bào)道活性γ型IUD 12個(gè)月與IUD使用相關(guān)的終止率為3.72/百婦女年［9］。2016年王琨等［14］研究報(bào)道活性γ型IUD 12個(gè)月與IUD使用相關(guān)終止率為4.35/100婦女年，與固定式IUD比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。近幾年其他相關(guān)研究［10，15-17］報(bào)道活性γ型IUD 12個(gè)月因醫(yī)學(xué)原因終止率介于1.12%～6.91%之間。12萬(wàn)例IUD避孕效果調(diào)查表明，活性γ型IUD的不良停用率隨著放置時(shí)間的延長(zhǎng)呈現(xiàn)出先降低后升高的趨勢(shì)。放置活性γ型IUD 1、2、3、4年和5年的不良停用率分別為6.41%、3.63%、4.21%、2.82%和4.99%。放置第1年和第5年的不良停用率明顯高于中間的3年［18］。與之相比，本次數(shù)據(jù)分析顯示活性γ型IUD 1年、2、3、4年和5年的不良事件發(fā)生粗率相對(duì)較低，但卻呈現(xiàn)隨著使用時(shí)間延長(zhǎng)，活性γ型IUD不良事件發(fā)生粗率有逐漸升高的趨勢(shì)，與其他IUD呈現(xiàn)明顯不同的特征，值得繼續(xù)關(guān)注和探究原因。但至少提示了其使用年限定為8年是合理的。

MLCu375 IUD的兩臂雖然相對(duì)柔軟、呈魚(yú)鰭狀突起而具有足夠的支撐力，但其支架材質(zhì)為記憶合金，支撐力強(qiáng)，對(duì)子宮、特別是宮角部位的機(jī)械性壓力大，宮腔排異反應(yīng)會(huì)增強(qiáng)，置器后終止率可能會(huì)升高。國(guó)內(nèi)外關(guān)于MLCu375 IUD和其他IUD比較的醫(yī)學(xué)原因（意外妊娠、脫落、因癥終止）終止率的研究結(jié)果有差異。比如與WHO推薦使用的TCu380A IUD比較，有研究［21-22］顯示兩種IUD 1年妊娠率無(wú)差異［19-20］，但另有研究顯示MLCu375劣于TCu380A。2011年李瑛等［23］IUD多中心隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示MLCu375 IUD的1年因醫(yī)學(xué)原因終止率為13.60%。其他研究報(bào)道［24-27］結(jié)果不一，放置MCu375 IUD后12個(gè)月因醫(yī)學(xué)原因終止率在2.61% ～9.09%之間。本次數(shù)據(jù)分析顯示MCu375 IUD的1年不良事件發(fā)生率為3.50%，低于原國(guó)家計(jì)生委推薦的含銅IUD優(yōu)選標(biāo)準(zhǔn)［12］。與12萬(wàn)例IUD避孕效果調(diào)查結(jié)果一致，本次數(shù)據(jù)也提示MCu375終止率高于IUD的平均水平。

總而言之，國(guó)內(nèi)大部分IUD臨床研究觀察期多為1 ～2年，而本次研究報(bào)道涉及的IUD品種多，監(jiān)測(cè)觀察時(shí)間長(zhǎng)，最高達(dá)9年，這為常用IUD遠(yuǎn)期安全性綜合評(píng)價(jià)提供了更多證據(jù)。為盡可能降低自愿報(bào)告固有屬性漏報(bào)對(duì)結(jié)果的影響，故本次數(shù)據(jù)分析納入的監(jiān)測(cè)點(diǎn)均為不良事件報(bào)告率（年每百萬(wàn)人口報(bào)告數(shù)300例以上）較高的地區(qū)。盡管如此，但也發(fā)現(xiàn)與部分RCT研究比較，因醫(yī)學(xué)原因終止率相對(duì)偏低，提示了自愿報(bào)告被動(dòng)監(jiān)測(cè)仍存在不同程度的漏報(bào)。建議應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)避孕藥具不良事件監(jiān)測(cè)工作，提升監(jiān)測(cè)能力，提高報(bào)告數(shù)量和質(zhì)量，減少漏報(bào)。在有條件的地區(qū)開(kāi)展實(shí)施避孕藥具首診排查登記和隨訪，建立避孕藥具使用人群隊(duì)列，開(kāi)展主動(dòng)監(jiān)測(cè)。對(duì)不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高IUD品種應(yīng)適當(dāng)減少采購(gòu)和使用數(shù)量。要根據(jù)WHO避孕方法選用的醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)［28］和《臨床診療指南與技術(shù)操作規(guī)范（計(jì)劃生育分冊(cè)）》要求做好IUD篩查、置器和術(shù)后定期隨訪和及時(shí)處理，隨訪工作重點(diǎn)除要放在置器后兩年內(nèi)外，還特別關(guān)注臨近放置年限的IUD使用狀況，從而減少使用IUD后的因癥取出，促進(jìn)避孕安全。