止痛健骨方對(duì)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者骨密度及OPG、RANKL 的影響及療效觀察

黃 剛，羅海恩*，蘇新平，譚旭儀，何燦宇，李小東，張道偉

（1.湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，湖南 長沙410006；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙410208）

隨著我國人口的老齡化進(jìn)程，相關(guān)老年退行性疾病發(fā)病呈逐漸上升趨勢，同時(shí)，因骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的病理性骨折等并發(fā)癥逐年增加，嚴(yán)重影響患者的日常生活，帶來嚴(yán)重的社會(huì)負(fù)擔(dān)[1-2]。 近年來本院采用止痛健骨方治療骨質(zhì)疏松引起的骨痛取得了較好的臨床療效，本文旨在觀察止痛健骨方對(duì)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis, OP)患者骨密度(bone mineral density, BMD)及骨保護(hù)蛋白（osteoprotegerin, OPG）、核因子-κβ 受體活化因子配體（receptoractivator appof nuclear factor kappa beta ligand, RANKL）的影響，以探討其作用機(jī)制，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2015 年《中國骨質(zhì)疏松性骨折診療指南(骨質(zhì)疏松性骨折診斷及治療原則)》[3]制定。 （1）臨床表現(xiàn)：骨痛和/或脆性骨折史；（2）BMD：降低超過2.5 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨質(zhì)疏松(T值≤-2.5)；（3）影像學(xué)提示有骨質(zhì)疏松；（4）應(yīng)除外繼發(fā)性骨質(zhì)疏松或其他骨骼疾病。

1.1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]《中醫(yī)骨病學(xué)》[5]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中痰瘀互結(jié)證的標(biāo)準(zhǔn)制定，主要表現(xiàn)：頸腰背骨節(jié)疼痛，呈刺痛或脹痛，或合并骨折，腰背酸軟疼痛，常易抽筋、多汗，面色晦暗，舌紫黯或有瘀斑，苔膩，脈弦澀或弦滑。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡50～80 歲；（3）無合并嚴(yán)重的心腦血管疾病，未出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、骨折等相關(guān)并發(fā)癥；（4）患者知情同意，入組前及治療期間無服用其他類似藥物者。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并嚴(yán)重心腦血管、肝、腎或造血系統(tǒng)嚴(yán)重疾病、精神病及骨腫瘤等惡性疾??；（2）未簽署知情同意書者；（3）長期服用激素或含影響骨代謝的藥物；（4）對(duì)治療藥物過敏者。

1.2 一般資料

選取2018 年10 月至2019 年10 月在湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院骨傷科就診的原發(fā)性O(shè)P 患者，共70 例，按就診時(shí)間隨機(jī)分為兩組，各35 例。對(duì)照組：男11 例，女24 例，年齡52～75（60.27±5.46）歲，病程1～7（3.29±0.54）年；治療組：男13 例，女22例，年齡51～76（61.39±5.36）歲，病程1～7（3.58±0.61）年。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 治療方法

兩組患者入組后均予西醫(yī)常規(guī)基礎(chǔ)治療：依降鈣素注射液（山東綠葉制藥有限公司，規(guī)格：10 單位/只），20 單位，肌注，每周2 次；鈣爾奇D（惠氏制藥有限公司，規(guī)格：600 mg/片)，1 片/次，口服，1次/d，連續(xù)治療4 周。治療組在此基礎(chǔ)上加服止痛健骨方，方藥組成：當(dāng)歸12 g，白芥子（炒）12 g，丹參10.5 g，豬牙皂1.5 g，鹿角霜7.5 g，鱉甲7.5 g，黃芪9 g，乳香（醋制）7.5 g，沒藥（醋制）7.5 g，獨(dú)活3 g，千年健9 g，陸英9 g。水煎服，每日1 劑，分2 次溫服，連續(xù)服用8 周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 疼痛視覺模擬評(píng)分(visual analogue score, VAS)標(biāo)準(zhǔn) 分為0～10 分：0 分為無痛；1～3 分為輕度疼痛；4～6 分為中度疼痛，影響患者睡眠；7～9 分為重度疼痛；10 分為劇痛。評(píng)分越高，表示疼痛感越強(qiáng)烈。

1.4.2 BMD 檢測 兩組患者治療前后采用骨密度測量儀（美國Holigic 公司，型號(hào)：Delphi A）檢測患者腰椎正位（L2～4）BMD。

1.4.3 OPG、RANKL 水平檢測 兩組患者治療前后于清晨空腹抽取靜脈血5 mL，離心取血清，采用ELISA 法檢測OPG、RANKL 水平， 試劑盒購自美國R&D公司，規(guī)格：96T。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]制定。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，疼痛分級(jí)下降2 級(jí)；有效：臨床癥狀、體征部分改善，疼痛分級(jí)下降1 級(jí)；無效：不能達(dá)到上述有效標(biāo)準(zhǔn)或者加重，疼痛分級(jí)無下降或上升。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0 軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用“±s”表示，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。 以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者VAS 評(píng)分比較

兩組患者治療前VAS 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 治療后兩組患者VAS 評(píng)分均較治療前降低（P＜0.05），且治療組低于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后VAS 評(píng)分比較(±s,分)

表1 兩組患者治療前后VAS 評(píng)分比較(±s,分)

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別對(duì)照組治療組t 值P 值n 治療后3.27±0.62*2.14±0.33*5.267 0.008 35 35治療前7.63±1.25 7.56±1.48 1.086 0.235

2.2 兩組患者BMD 比較

兩組患者治療前BMD 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者BMD 較治療前升高（P＜0.05），且治療組高于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后BMD 比較（±s,g/cm2）

表2 兩組患者治療前后BMD 比較（±s,g/cm2）

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別對(duì)照組治療組t 值P 值n 35 35治療前0.681±0.014 0.689±0.015-0.627 0.401治療后0.722±0.020*0.745±0.034*-3.498 0.001

2.3 兩組患者OPG 比較

兩組患者治療前OPG 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后兩組患者OPG 均較治療前升高（P＜0.05），且治療組高于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后OPG 比較（±s，pg/mL）

表3 兩組患者治療前后OPG 比較（±s，pg/mL）

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別對(duì)照組治療組t 值P 值n 35 35治療前1.32±0.24 1.37±0.26-0.512 0.539治療后1.73±0.28*2.10±0.32*-4.541 0.000

2.4 兩組患者RANKL 比較

兩組患者治療前RANKL 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。 治療后兩組患者RANKL均較治療前下降（P＜0.05），且治療組低于對(duì)照組（P＜0.05）。 見表4。

表4 兩組患者治療前后RANKL 比較（±s，pg/mL）

表4 兩組患者治療前后RANKL 比較（±s，pg/mL）

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別對(duì)照組治療組t 值P 值n 35 35治療前39.24±3.71 38.38±3.64 0.742 0.365治療后28.67±3.06*22.60±3.87*3.954 0.000

2.5 兩組患者療效比較

治療組總有效率為94.3%，對(duì)照組為82.9%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者療效比較（例）

3 討論

OP 是以單位體積內(nèi)骨量減少，導(dǎo)致骨強(qiáng)度下降，從而增加骨折危險(xiǎn)性為特征的骨骼系統(tǒng)疾病。隨著我國人口結(jié)構(gòu)老齡化的加劇，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。 其中，原發(fā)性O(shè)P 常見于絕經(jīng)后婦女和老年人，主要包括Ⅰ型絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和Ⅱ型老年性骨質(zhì)疏松癥，是老年人常見的全身性骨病[7-9]。隨著對(duì)本病的研究深入，發(fā)現(xiàn)OPG、RANKL 在原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中處于異常表達(dá)，并由此可闡明骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制，受到相關(guān)學(xué)者廣泛關(guān)注[10-11]。 OPG是破骨細(xì)胞抑制因子，能夠抑制破骨細(xì)胞的形成和活性，RANKL 是OPG 配基，由成骨細(xì)胞及其前體表達(dá)并與破骨細(xì)胞表面RANK 結(jié)合，發(fā)揮促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成、分化及成熟的作用，同時(shí)還具有抑制破骨細(xì)胞凋亡的作用。 因此，OPG 能在骨組織中和RANK競爭性與RANKL 結(jié)合，起到阻止破骨細(xì)胞的生成和活化的作用[12-13]?；贠PG、RANKL 表達(dá)可有效明確骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制，評(píng)估藥物的臨床療效。

骨質(zhì)疏松癥屬于中醫(yī)學(xué)“骨痿”“骨痹”等范疇，表現(xiàn)為周身骨痛、腰背酸軟疼痛，常易抽筋、多汗、下肢痿軟無力、不能持重的一類病位在“骨”的疾病?！端貑枴ち?jié)臟象論》曰：“腎者……精之處也……其充在骨”，說明骨之強(qiáng)弱與腎氣的盛衰密切相關(guān)。 該病的病因病機(jī)離不開“痰”“瘀”。 《臨證指南醫(yī)案》就曾記載“痹者，閉而不通之所謂，正氣為邪所阻，臟腑經(jīng)絡(luò)不能暢達(dá)，痰濕濁血，流注凝澀而得之”，董西園在《醫(yī)級(jí)雜病》直接提出“痹非三氣，患在痰瘀”。 人至中老年，氣血漸虧，腎氣漸虛，一方面腎虛元?dú)獠蛔?，無力推動(dòng)血行，致氣虛血瘀，或脾腎陽虛，不能溫養(yǎng)血脈，致血寒而凝；另一方面，腎陽虛損，脾土失于溫煦，運(yùn)化水濕無力，久之濕聚為痰，故痰瘀停滯于骨絡(luò)，阻礙氣的升降出入，氣血運(yùn)行失于通暢，骨髓失養(yǎng)，進(jìn)而出現(xiàn)腰背疼痛，肢體失養(yǎng)等，即“骨痹”。止痛健骨方系本院朱克儉教授的經(jīng)驗(yàn)方，經(jīng)多年臨床和實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)該方治療骨關(guān)節(jié)疾病療效顯著[14-15]，課題組考慮OP“痰瘀互結(jié)”的病因病機(jī)，予以止痛健骨方以活血通絡(luò)止痛、強(qiáng)筋健骨。方中當(dāng)歸活血祛瘀、通絡(luò)止痛，白芥子豁痰通經(jīng)、消腫止痛，為君藥；丹參加強(qiáng)當(dāng)歸活血通絡(luò)止痛功效，豬牙皂加強(qiáng)白芥子祛痰通經(jīng)之功，鹿角霜補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨，兼顧其本虛，三者為臣藥；鱉甲、黃芪、乳香、沒藥、獨(dú)活、千年健、陸英或補(bǔ)肝腎而強(qiáng)筋骨，或活血通絡(luò)而止痛，皆能佐助改善患者癥狀，故以為佐藥。諸藥合用，共奏活血祛痰、通絡(luò)止痛、強(qiáng)筋健骨之效。前期研究發(fā)現(xiàn)止痛健骨方能降低骨關(guān)節(jié)炎軟骨TNF-α、MMP-1表達(dá)，增加非鈣化軟骨厚度，延緩軟骨退變[16-18]。 本研究結(jié)果表明，治療后治療組BMD、血清OPG 較治療前升高，血清RANKL 下降（P＜0.05），且各項(xiàng)指標(biāo)改善均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。 提示止痛健骨方可有效提高原發(fā)性O(shè)P 患者OPG 表達(dá)，降低RANKL 表達(dá)，達(dá)到增加患者BMD 的作用，這可能是其治療原發(fā)性O(shè)P 的作用機(jī)制之一。