卵巢癌初始治療方案選擇進(jìn)展

楊后禹 （綜述），楊英捷 （審校）

（1貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)科，貴州 貴陽(yáng);2貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)科，貴州 貴陽(yáng)；貴州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，貴州 貴陽(yáng)）

0 引言

卵巢癌的治療，通常采取初始腫瘤細(xì)胞減滅手術(shù)（primary debulking surgery，PDS）+輔 助 化 療（adjuvant chemotherapy，ACT）的模式，療效與術(shù)中殘留病灶（residual tumor，RD）直徑大小及腫瘤對(duì)化療的敏感程度密切相關(guān)。為了增加術(shù)中肉眼腫瘤完全切除（residual tumor=0cm，R0）比例，近十年來(lái)針對(duì)新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）+間隔腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（interval debulking surgery，IDS）的研究較多。有研究[1,2]認(rèn)為NACT的應(yīng)用可提高R0率，避免術(shù)中多臟器切除以減少術(shù)后并發(fā)癥，并且認(rèn)為NACT+IDS在術(shù)后無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）及總體生存率（overall survival，OS）上并不比PDS差，其依據(jù)是NACT可增加R0這一影響預(yù)后獨(dú)立因素的比例，但也有學(xué)者認(rèn)為NACT+IDS對(duì)于PFS及OS并無(wú)顯著提高[3]。由于意見(jiàn)上的不統(tǒng)一，目前依然無(wú)定論可認(rèn)為NACT+IDS就是卵巢癌的最佳選擇。現(xiàn)就卵巢癌初始治療方案選擇PDS+ACT還是NACT+IDS進(jìn)行綜述。

1 卵巢癌手術(shù)

1.1 卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅手術(shù)意義

晚 期 卵 巢 癌（advanced ovarian cancer，AOC）手 術(shù) 目的除病理分期外，更重要的是盡可能實(shí)現(xiàn)滿意的腫瘤細(xì)胞減滅。上世紀(jì)90年代起至今，婦科腫瘤協(xié)會(huì)（gynecologic oncology group，GOG）將滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)定義為術(shù)后RD直徑≤1cm。

2002年，Bristow的Meta分析論證了腫瘤的切凈率是影響患者生存的獨(dú)立高危因素這一觀點(diǎn)，即手術(shù)切凈率每增加10%，中位生存時(shí)間增加5.5%，目前腫瘤細(xì)胞減滅手術(shù)R0的重要性已被全球接受。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告[4,5]，卵巢癌腫瘤減滅手術(shù)滿意率多在41%-70%左右，部分醫(yī)院甚至可超過(guò)90%，而R0則相對(duì)困難，R0率低至3.9% (荷蘭), 6.3% (意大利), 8.1%(挪威), 10.0% (西班牙) ，最高可至比利時(shí)的62.9%。

1.2 卵巢癌手術(shù)難點(diǎn)

對(duì)于多數(shù)婦科腫瘤醫(yī)師而言，腫瘤細(xì)胞減滅手術(shù)難度的體現(xiàn)主要是女性生殖器外其他轉(zhuǎn)移器官的切除，上腹部臟器如肝臟、膈肌的轉(zhuǎn)移尤其如此。根據(jù)FIGO分類，卵巢癌肝轉(zhuǎn)移有兩種亞型—腹膜種植和血行轉(zhuǎn)移。研究表明，在這兩種情況下，如果腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)中可完整切除轉(zhuǎn)移病灶，在生存率方面就會(huì)有顯著的優(yōu)勢(shì)，而且肝轉(zhuǎn)移的切除在外科醫(yī)師幫助下完成并不十分困難及危險(xiǎn)[6]，手術(shù)方法包括淺表病灶的楔形切除；轉(zhuǎn)移腫瘤質(zhì)地較硬且邊界清楚者，可予行轉(zhuǎn)移瘤剔除術(shù)；孤立性病灶適用腫瘤局部切除；肝段及肝葉切除則適用于病灶局限于1-2個(gè)肝段或一葉者。

對(duì)于膈肌轉(zhuǎn)移，新的膈肌手術(shù)技術(shù)(如膈肌剝脫術(shù)和膈肌全層切除術(shù))已經(jīng)發(fā)展起來(lái)，但這些手術(shù)上的進(jìn)步對(duì)于總體生存率的影響并不十分明確。

1.3 卵巢癌術(shù)中淋巴結(jié)的處理

雖然盆腔和主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)取樣是早期疾病分期中無(wú)可爭(zhēng)議的一部分，但在晚期卵巢癌中進(jìn)行系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除術(shù)的價(jià)值仍是爭(zhēng)論的話題。

2019年Harter 等[7]發(fā)表的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)（lymphadenectomy in ovarian neoplasms，LIONs）結(jié)果顯示，兩組患者中位PFS（均為25.5月，P=0.29）及OS（65.5月vs 69.2月，P=0.65）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而淋巴結(jié)切除組中術(shù)后并發(fā)癥明顯高于對(duì)照組（12.4% vs 6.5%，P=0.01）。這與Panici于2005年報(bào)告的一項(xiàng)多中心研究結(jié)果類似。

1.4 卵巢癌在哪做？誰(shuí)來(lái)做？

國(guó)外學(xué)者認(rèn)為在卵巢癌診治數(shù)量多的醫(yī)院接受治療的患者，由專門的手術(shù)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅手術(shù)，則更有可能獲得NCCN指南所建議的治療，實(shí)現(xiàn)手術(shù)R0的可能性更高且生存結(jié)果更好[8]，目前在我國(guó)尚無(wú)相關(guān)研究報(bào)告。

2017年Sinno等[9]對(duì)美國(guó)國(guó)家住院樣本數(shù)據(jù)庫(kù)分析，證明美國(guó)超根治性細(xì)胞減滅手術(shù)的比率在增加，而其中大型醫(yī)院激進(jìn)治療更多，并發(fā)癥也更少，進(jìn)一步支持集中式卵巢癌治療模式。另有文獻(xiàn)顯示如果患者存在癌轉(zhuǎn)移，由經(jīng)常行根治手術(shù)的醫(yī)生（即所謂激進(jìn)的醫(yī)生）對(duì)其進(jìn)行手術(shù)，較之手術(shù)時(shí)較為保守的外科醫(yī)生治療的患者，其存活率明顯提高(5年生存率分別為44%和17%，P＜0.001)。

2 卵巢癌NACT

2.1 選擇NACT的原因

有研究結(jié)論[10]稱，術(shù)后輔助化療開(kāi)始的延遲是導(dǎo)致AOC整體OS下降的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素，并建議術(shù)后5-6周內(nèi)就開(kāi)始進(jìn)行輔助化療。NACT因能減少術(shù)后并發(fā)癥，縮短術(shù)后恢復(fù)時(shí)間，從而可將術(shù)后化療時(shí)間提前。

2010年，Vergotte等人發(fā)表了歐洲癌癥研究和治療組織（european organzation for research and treatment of cancer，EORTC）-加拿大國(guó)家癌癥研究所（national cancer institute of Canada，NCIC）關(guān)于IIIc/IV期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果，該試驗(yàn)?zāi)康氖菫榱吮容^PDS+ACT及NACT+IDS兩種治療方案的效果。試驗(yàn)中PDS組中位OS為29個(gè)月，NACT組為30個(gè)月，而每組的PFS中位數(shù)均為12個(gè)月。

CHORUS是另一項(xiàng)針對(duì)AOC患者，對(duì)比選擇PDS+ACT、NACT+IDS兩種方案治療效果的隨機(jī)實(shí)驗(yàn)，其結(jié)果于2015年報(bào)告。該研究發(fā)現(xiàn)，兩組的生存結(jié)果相似，但NACT組的并發(fā)癥和死亡率更低。

由于NACT組的生存率與PDS組并無(wú)明顯差別，且術(shù)后并發(fā)癥和死亡發(fā)生率更低，包括較多歐洲在內(nèi)的婦科腫瘤組織認(rèn)為NACT應(yīng)被視為卵巢癌治療方案的選擇。

2.2 NACT并非適用所有患者

NACT+IDS更容易獲得滿意減滅的效果，是因?yàn)槿绻颊呋熋舾?，通常發(fā)生在膈肌，腸道或其腸系膜的小轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)可肉眼消失。因此，在PDS后手術(shù)達(dá)到R0的患者，其整體和無(wú)進(jìn)展生存期要比在NACT后達(dá)到這一狀態(tài)的患者好得多。為此有其他研究認(rèn)為[11]AOC患者的初始治療方案仍應(yīng)首選PDS，NACT應(yīng)保留給那些不適合立即行外科手術(shù)的患者，并應(yīng)將外科策略納入考慮。

2019年牛津大學(xué)Tozzi等[1]的一項(xiàng)研究提示NACT后行IDS雖可減少腸道手術(shù)，但是一旦涉及腸道切除，其研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)腸道腫瘤轉(zhuǎn)移率明顯較PDS高，這一結(jié)果似乎說(shuō)明NACT+IDS有增加腸道轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的可能，而目前暫無(wú)其他研究與之有類似結(jié)果。

3 卵巢癌治療方案選擇前的評(píng)估

卵巢癌患者選擇PDS或NACT，是臨床醫(yī)生面臨的一個(gè)重要挑戰(zhàn)，因?yàn)檎_的選擇可以降低術(shù)后發(fā)病率和死亡率，最大限度地改善患者的預(yù)后并降低醫(yī)療費(fèi)用。

Aletti等人評(píng)估了于梅奧醫(yī)學(xué)中心，斯隆-凱特林紀(jì)念癌癥中心和約翰斯霍普金斯醫(yī)療中心連續(xù)就診并接受PDS的564例AOC患者，內(nèi)容包括患者的臨床特點(diǎn)、術(shù)中發(fā)現(xiàn)、手術(shù)方法和預(yù)后。該研究結(jié)論稱術(shù)后30d發(fā)病率的最主要預(yù)測(cè)因素包括血清白蛋白3.5g/dl(P＜0.001)、美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American society of anesthesiologists,ASA)3、4級(jí)(P=0.008)和手術(shù)復(fù)雜程度(P＜0.001)。而死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素為年齡大(P=0.002)，ASA 3級(jí)和4級(jí)(P=0.001)。

為確定接受PDS的婦女中是否存在一部分可以因使用NACT而能被更好治療的病人，Patankar等調(diào)查了2005年至2012年間的國(guó)家外科質(zhì)量改善項(xiàng)目(national surgical quality improvement project,NSQIP)數(shù)據(jù)庫(kù)。其調(diào)查發(fā)現(xiàn)50歲以下婦女圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率為9.5%，而年齡≥70歲的婦女則增加到14.6%。在多變量模型中，腫瘤減滅手術(shù)范圍的擴(kuò)大和術(shù)前血清蛋白水平是與發(fā)病率最相關(guān)的因素，這些因素比年齡更重要。這項(xiàng)研究尤其強(qiáng)調(diào)在決定患者是否選擇接受手術(shù)時(shí)，“生物年齡”比“時(shí)間年齡”更重要這一觀點(diǎn)。Patankar等總結(jié)道，如果患者可能需要更大的手術(shù)切除范圍，或一般情況差、血清蛋白水平較低，則可受益于NACT。

為了在術(shù)前能預(yù)測(cè)手術(shù)結(jié)局，判斷是否應(yīng)用NACT，現(xiàn)今許多研究將目光轉(zhuǎn)向術(shù)前CA125水平、影像（包括CT, MRI以及 PET-CT）及術(shù)中聯(lián)合腹腔鏡檢查的應(yīng)用。

Fagotti等人報(bào)告了他們關(guān)于比較腹腔鏡分期與臨床影像評(píng)價(jià)評(píng)估患者是否適合于PDS或NACT的單中心研究結(jié)果。在對(duì)65例患者的研究中，他們發(fā)現(xiàn)腹腔鏡預(yù)測(cè)滿意減滅手術(shù)的總準(zhǔn)確率為90%。臨床影像評(píng)價(jià)的陰性預(yù)測(cè)值為73%，腹腔鏡陰性預(yù)測(cè)值為100%。他們隨后發(fā)表了一個(gè)評(píng)分系統(tǒng)，即預(yù)測(cè)指標(biāo)值（predictive index value，PIV），在一項(xiàng)對(duì)113名患者的前瞻性研究中，其發(fā)現(xiàn)在PIV為8的情況下，剖腹手術(shù)能滿意減滅(殘留病灶≤1cm)的可能性為0。

4 小結(jié)

卵巢癌的治療研究頗多，目前不乏治療手段，但治療效果仍未能有顯著提升。影響卵巢癌預(yù)后的獨(dú)立因素中，手術(shù)減滅腫瘤的滿意率是重中之重，倘若腫瘤殘留病灶大、范圍廣，術(shù)后的治療無(wú)論是輔助化療或是鞏固治療，亦或維持治療，都不能很好地發(fā)揮其作用。另外臨床上醫(yī)師僅僅按經(jīng)驗(yàn)選擇單一治療方式，未能將多種治療方式有機(jī)結(jié)合，總體療效也未能最大化[12]。因此，面對(duì)卵巢癌患者時(shí)，術(shù)前充分評(píng)估卵巢癌滿意減滅可能，有的放矢地選擇初始治療方案，對(duì)晚期卵巢癌患者將帶來(lái)不小益處。