高血壓患者嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型的易感性和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑用藥探討

顧可羿，汪慧菁，趙超

1. 上海健康醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)精神藥理學(xué)實驗室， 上海 201318； 2. 復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教育部、衛(wèi)健委、醫(yī)科院醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)重點實驗室， 上海 200032； 3. 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心， 上海 200041

2020年2月11日，國際病毒分類委員會正式將新發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒命名為“SARS-CoV-2”(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，中文名：嚴(yán)重急性呼吸道綜合征冠狀病毒2型)[1]。根據(jù)國家衛(wèi)健委官網(wǎng)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，截至2020年10月23日，我國2019冠狀病毒病(coronavirus disease 2019，COVID-19)患者累計報告確診 85 755 例[2]。而根據(jù)John Hopkins大學(xué)醫(yī)學(xué)院數(shù)據(jù)統(tǒng)計，全球確診患者超過 4 200 余萬例[3]。在現(xiàn)有對COVID-19病例的不同報道中，合并有高血壓的患者在各種共病比例中最高，約在17%～31%[4-7]，且統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)合并高血壓的COVID-19患者較普通患者罹患重癥和致死性COVID-19的危險性高出2.5倍[4,8]，合并高血壓的患者病死率可達(dá)6%，遠(yuǎn)高于2.3%的整體病死率[9]。在老年重癥COVID-19患者中，合并高血壓的比例高達(dá)58%[6]。同時，參考對2003年的嚴(yán)重急性呼吸道綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)死亡病例的分析，發(fā)現(xiàn)高血壓是死亡病例中最常見的合并癥之一[11-13]。研究表明，致病性冠狀病毒，包括SARS-CoV和SARS-CoV-2，均有相同的功能性受體，即血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)。因此進(jìn)一步對高血壓人群的感染及發(fā)病規(guī)律進(jìn)行分析，對推動個性化診療、提高治愈率進(jìn)而降低病死率有重要的臨床意義。

本文通過分析已公開報道的病例，探討高血壓人群，尤其是在高血壓高發(fā)的老年人群中病毒的易感性及治療前后期用藥，從藥理學(xué)和病原學(xué)角度對這一特殊人群的個性化治療方案的制訂提出建議，以供臨床參考。

1 ACE和ACE2的平衡與高血壓

1.1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)與老年高血壓

我國的老年人群中接近半數(shù)患有高血壓。研究表明腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)隨增齡的相關(guān)改變對老年人高血壓發(fā)病起著重要的作用。例如，老年高血壓患者的血漿腎素活性異常增高[14]，且他們對血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ, Ang Ⅱ)的敏感性也較正常血壓的人更高[15]。已知血漿中的腎素底物在肝臟中合成并釋放血管緊張素原，其在腎素的作用下水解為血管緊張素Ⅰ(angiotensin Ⅰ, Ang Ⅰ)。在血漿和組織中，特別是在肺循環(huán)血管內(nèi)皮的表面，Ang Ⅰ在ACE的作用下生成Ang Ⅱ，而Ang Ⅱ是RAAS的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，通過兩個血管緊張素受體(angiotensin receptors，AT)發(fā)揮強(qiáng)大的縮血管功能[16]。目前臨床上常見的抗高血壓藥物血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥 (angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI)可抑制 ACE的活性，從而減少Ang Ⅱ的形成，對血管、腎臟發(fā)揮直接作用。該藥物也可進(jìn)一步影響交感神經(jīng)系統(tǒng)及醛固酮的分泌而產(chǎn)生間接作用，有效地降低血壓，對心功能不全及缺血性心臟病也有良好效果?？梢哉f，ACE對血壓的調(diào)控至關(guān)重要。

1.2 ACE2作為負(fù)調(diào)節(jié)因子參與ACE的平衡

ACE2是羧肽酶ACE的同源物，兩者同屬于龐大的RAAS。ACE2是RAAS的一個強(qiáng)力負(fù)調(diào)節(jié)因子[17]，可平衡ACE的多種功能。ACE2的主要生理作用包括降低Ang Ⅰ、Ang Ⅱ和Des-Arg緩激肽，并促進(jìn)血管緊張素1-7(Angiotensin 1-7，Ang1-7)生成，后者通過特異性Mas受體發(fā)揮舒張血管、抗炎、抗增生、抗纖維化和抗肺泡上皮細(xì)胞凋亡等作用；可維持腎素-血管緊張素系統(tǒng)的動態(tài)平衡，減輕炎癥反應(yīng)。同時，Ang 1-7具有一定的血管舒張功能，對人體具有降壓作用；具有多種心血管保護(hù)作用，包括抗心力衰竭、抗血栓、抗心肌肥厚、抗纖維化、抗心律失常、抗動脈粥樣硬化和減輕代謝綜合征相關(guān)的血管功能障礙等。Ang 1-7在機(jī)體許多其他器官中同樣顯示出保護(hù)作用[17,18]。

研究發(fā)現(xiàn)，ACE2的生理學(xué)活性與ACE相互拮抗，兩者存在平衡關(guān)系，共同協(xié)調(diào)起到平衡血壓的作用。ACE和ACE2是血壓的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，通過作用于RAAS中的血管活性肽而起到平衡作用，對調(diào)節(jié)血壓和電解質(zhì)穩(wěn)態(tài)具有重要意義[17]。使用實時聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)和限制性片段長度多態(tài)性(restriction fragment length polymorphism，RFLP)-PCR對117名高血壓患者(平均年齡59.7歲)和123名血壓正常且無糖尿病的對照組人群(平均年齡57.5歲)分別進(jìn)行ACE和ACE2的基因多態(tài)性分析[10]，發(fā)現(xiàn)高血壓患者體內(nèi)ACE的上調(diào)伴隨著ACE2的下調(diào)。進(jìn)而推測，ACE活性的增加(促高血壓效應(yīng))和ACE2活性的降低(抗高血壓效應(yīng))可能是其血壓升高的主要機(jī)制。在生物體內(nèi)，若ACE和ACE2之間平衡被破壞可能導(dǎo)致血壓失調(diào)，所以ACE與ACE2相互制衡對心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展有一種動態(tài)平衡的調(diào)節(jié)作用[10,19]。

2 高血壓患者SARS-CoV-2潛在易感性分析

2.1 高血壓患者的SARS-CoV-2易感性

高血壓會激活患者體內(nèi)的RAAS[14]，尤其是在老年高血壓患者中會進(jìn)一步使RAAS活性增加，敏感性增高[15]，導(dǎo)致ACE水平升高。由于ACE和ACE2存在負(fù)調(diào)節(jié)效應(yīng)，ACE水平升高使得ACE2水平下調(diào)[20]。作為SARS-CoV-2的功能性載體，ACE2在高血壓患者中水平下調(diào)，推測高血壓患者對病毒的潛在易感性可能較非高血壓患者低。然而，對現(xiàn)有病例的統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，高血壓是SARS和COVID-19合并比例最高的并發(fā)癥之一。這種理論與實際情況相矛盾現(xiàn)象的出現(xiàn)，可能與ACEI和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor blockers, ARB)在高血壓患者中的廣泛應(yīng)用有關(guān)[6]。

2.2 高血壓患者服用ACEI或是其較易感染SARS-CoV-2的重要原因之一

由于ACEI類藥物對各種類型高血壓均有一定的降壓作用, 特別適用于伴有心力衰竭、心肌梗死、糖耐量異常或糖尿病腎病的高血壓患者，故而在臨床上使用率高[21,22]，是一線抗高血壓藥物；同時，為了提高抗高血壓藥物的降壓效果并降低不良反應(yīng)發(fā)生，ACEI類藥物通常與其他抗高血壓藥物如利尿藥進(jìn)行二聯(lián)或三聯(lián)用藥。對于服用ACEI的高血壓患者而言，ACEI通過抑制ACE的活性從而使ACE2升高[23]。最近研究已經(jīng)進(jìn)一步證實：ACE2同時是SARS-CoV和SARS-CoV-2兩者的功能性受體，SARS-CoV-2通過S蛋白與ACE2結(jié)合入侵肺部細(xì)胞；病毒進(jìn)入人體后，主要通過激活免疫系統(tǒng)產(chǎn)生細(xì)胞因子、炎癥因子等導(dǎo)致肺損傷[24]。對于高血壓患者，當(dāng)感染SARS-CoV-2后，ACE2表達(dá)量可能下降甚至缺失，肺部的ACE和ACE2失衡更甚，更易導(dǎo)致肺部的炎癥暴發(fā)和細(xì)胞損傷。在炎癥中觀察到的ACE和ACE2之間平衡的破壞[6]可能至少部分地解釋炎癥性疾病與心血管并發(fā)癥的風(fēng)險增加有關(guān)，這可能是高血壓患者對SARS-CoV-2潛在易感性較高，且導(dǎo)致COVID-19合并高血壓人群中肺損傷和肺衰竭的關(guān)鍵病理因素之一。

此外，隨著年齡升高，高血壓的發(fā)生率進(jìn)行性增加，且高齡人群合并心腦血管疾病和糖尿病比例較高，對血管收縮劑和血管舒張劑的反應(yīng)性均有所改變[25]；增加ACEI的使用，會導(dǎo)致在老年人群中ACE2高表達(dá)的比例更高，這與增齡易感的現(xiàn)象存在邏輯關(guān)聯(lián)。但是遺憾的是，目前對ACEI使用者中病毒感染比例尚未有文獻(xiàn)報道，這一問題值得今后通過流行病學(xué)調(diào)查作進(jìn)一步研究。同時RAAS的活性或反應(yīng)性隨年齡增長而變化[10]。黃群英等[26]研究發(fā)現(xiàn)，1～9月齡正常Wistar-Kyoto大鼠(WKY大鼠)和自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneous hypertension rat，SHR)腎臟中的ACE2的表達(dá)都隨月齡增加不斷增高。據(jù)此推測，ACE2水平伴隨年齡而增長，這可能是SARS-CoV-2在老齡群體中有較高感染率的又一原因。

3 合并高血壓的COVID-19患者病情發(fā)展分析

研究發(fā)現(xiàn)SARS-CoV感染肺部會導(dǎo)致肺部的ACE2蛋白數(shù)量和功能降低，可加重多重因素引發(fā)的急性肺衰竭。而高血壓患者本身就存在ACE2表達(dá)量降低，如果受到SARS-CoV-2感染就可能會引發(fā)更為嚴(yán)重的肺衰竭。這是因為高血壓患者的ACE2表達(dá)量降低，肺部ACE與ACE2的平衡被打破，體內(nèi)ACE表達(dá)量的升高促進(jìn)Ang Ⅱ生成，而后者激活肺組織AT1a受體，誘導(dǎo)支氣管平滑肌收縮，造成血壓升高、肺血管通透性增加，同時引起水、鈉潴留，促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞凋亡，最終加重肺功能損傷[27-30]。

重要的是，ACE2已被確認(rèn)為一個關(guān)鍵的SARS-CoV-2功能性受體(也同是SARS-CoV的功能性受體[31])。然而正常情況下，ACE2是體內(nèi)具有保護(hù)作用的蛋白。有研究證明，ACE2有保護(hù)小鼠免受因酸吸入、內(nèi)毒素休克、腹膜膿毒癥等引起的急性肺損傷的積極作用[14,30]。對于合并高血壓的COVID-19患者來說，體內(nèi)較低水平的ACE2，也使得其減輕炎癥反應(yīng)、保護(hù)心血管系統(tǒng)和許多其他器官的能力下降。有3%～20%的COVID-19合并高血壓患者后期會出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)[32]，進(jìn)而引起急劇惡化的多器官功能衰竭。最近研究發(fā)現(xiàn)RAAS的激活在急性肺損傷中起重要作用[33]。ARDS動物體內(nèi)的ACE2活性降低，ACE2的丟失可使得中性粒細(xì)胞過度聚集，血管通透性增強(qiáng)，肺水腫加重，最終導(dǎo)致ARDS。很多學(xué)者認(rèn)為從機(jī)制上來說這是一種“細(xì)胞因子風(fēng)暴”[34]，而在某種意義上ACE和ACE2之間平衡的破壞可能加重了該病理生理過程。同時高血壓患者自身RAAS活性升高，病毒感染后通過降低ACE2又可能進(jìn)一步加重ACE/ACE2之間的平衡破壞，使血壓調(diào)節(jié)失衡，兩種作用相互疊加后使得患者血壓升高以及肺水腫的風(fēng)險大幅度加重。這可以解釋為什么合并有高血壓的患者在COVID-19病例中多為重癥，同時這也可能是其死亡率高的原因之一。

4 合并高血壓的COVID-19患者用藥分析

ACE2升高導(dǎo)致病毒潛在易感性增加，然而ACE2對心血管系統(tǒng)和肺損傷具有保護(hù)作用，這使ACEI是否能在冠狀病毒感染患者中繼續(xù)使用產(chǎn)生爭議，也對這一群體的合理用藥提出了要求。在實踐中，如何合理用藥不應(yīng)一概而論。

4.1 高血壓患者是否需停用ACEI類藥物

未感染SARS-CoV-2且位于疫情控制較好地區(qū)的普通高血壓患者可以按照臨床醫(yī)師醫(yī)囑進(jìn)行服藥，不必停用ACEI類藥物。如前所述，雖然ACEI的使用可能引起ACE2上調(diào)，推測患者對SARS-CoV-2的潛在易感性增加，但需綜合考慮各種因素對于高血壓患者的影響，以評估其是否獲益。

而對于身處高流行地區(qū)的未解除隔離的醫(yī)學(xué)觀察者、有感染風(fēng)險者以及醫(yī)務(wù)人員而言，ACEI類藥物在有效降血壓的同時，可使體內(nèi)ACE2表達(dá)量反饋性上升，從而增加這類人群對SARS-CoV-2的易感性，建議暫時停用ACEI類藥物。

對于已感染SARS-CoV-2的患者而言，是否停用ACEI類藥物可能需在評估患者癥狀輕重后做出決定。一方面，有觀點認(rèn)為，冠狀病毒與ACE2結(jié)合后下調(diào)ACE2的水平，從而導(dǎo)致Ang Ⅱ水平異常增高?？紤]到Ang Ⅱ?qū)RDS的發(fā)展至關(guān)重要，ACEI和ARBs均可阻斷Ang Ⅱ作用，通過抑制ACE的表達(dá)進(jìn)而抑制RAAS活性，最終起到恢復(fù)ACE與ACE2之間平衡的作用，從而使ARDS患者獲益[27]。同時根據(jù)回顧性的研究發(fā)現(xiàn)[35]，院內(nèi)持續(xù)給予ACEI可以降低普通病毒性肺炎患者的死亡率和插管率，并可能有利于重建ACE2/ACE的平衡，從理論上有利于減輕病毒感染導(dǎo)致的肺損傷，還能有效降低血壓。另一方面，目前對ACEI類藥物改善肺部炎癥和其介導(dǎo)病毒感染之間的利弊還需要深入研究。無論是COVID-19輕癥還是重癥患者，服用ACEI類藥物均使得體內(nèi)ACE2水平上升。ACE2可以通過全身多個不同臟器表達(dá)，肺部原發(fā)感染通過全身播散后，很可能引起其他臟器的嚴(yán)重繼發(fā)感染，甚至引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，導(dǎo)致其他臟器受損(圖1)。

4.2 對其他抗高血壓藥物選擇的合理性建議

國家衛(wèi)生健康委員會在2月4日發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》中指出[36]，重型、危重型病例的治療原則是：在對癥治療的基礎(chǔ)上，積極防治并發(fā)癥，治療基礎(chǔ)疾病，預(yù)防繼發(fā)感染，及時進(jìn)行器官功能支持。對COVID-19合并高血壓患者進(jìn)行基礎(chǔ)血壓管理顯得非常重要。目前，有文章對COVID-19患者的血壓管理建議，鈣拮抗劑(calcium channel blockers，CCB)、直接腎素抑制劑阿利吉侖(aliskiren)、緩激肽(bradykinin，BK2)受體阻斷劑icatibant可替代ACEI用于控制患者血壓，但應(yīng)避免盲目停藥、換藥[37]。

對于COVID-19合并高血壓患者而言， CCB可能是個不錯的選擇。CCB可以通過阻滯鈣離子通道，使得進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的鈣總量減少，從而使小動脈平滑肌松弛，外周阻力降低，血壓隨之下降，但對靜脈血管影響較?。煌瑫rCCB可以逆轉(zhuǎn)高血壓所致的左心室肥厚，并且對SARS-CoV-2感染沒有影響。目前應(yīng)用于治療高血壓的鈣拮抗劑有硝苯地平、尼群地平、氨氯地平等。

綜上所述，本文討論了ACE與ACE2之間的關(guān)系，分析了ACEI類藥物對COVID-19合并高血壓患者的易感性和病情發(fā)展特征的影響，提出對高血壓患者在SARS-CoV-2流行期間的用藥不應(yīng)一概而論，需具體情況具體分析。針對高血壓高發(fā)的老年人群，高血壓用藥問題要謹(jǐn)遵醫(yī)囑；在疫情期間，患者應(yīng)當(dāng)主動接受基層社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)的治療管理，盡量減少去醫(yī)院的次數(shù)，降低感染的風(fēng)險。

ACEI類藥物的利弊究竟如何權(quán)衡？是否有其他藥物可以幫助恢復(fù)ACE和ACE2的平衡？對于COVID-19合并高血壓的老年人群是否有更好的用藥選擇？這些問題還有待進(jìn)一步的研究和討論。