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    光敏劑的納米修飾技術(shù)及新型納米材料在腫瘤光動力療法中的應(yīng)用研究進展

    2020-12-30 11:57:41楊貴蘭秦松李文軍1中國科學院煙臺海岸帶研究所山東煙臺2640032濱州醫(yī)學院藥學院中國科學院海洋大科學研究中心
    山東醫(yī)藥 2020年35期
    關(guān)鍵詞:酞菁樹狀大分子

    楊貴蘭,秦松,李文軍 1中國科學院煙臺海岸帶研究所,山東煙臺264003;2濱州醫(yī)學院藥學院;3 中國科學院海洋大科學研究中心

    光動力療法(PDT)是治療皮膚癌、食管癌、肺癌、胃腸道癌等各種實體瘤的有效方法,具有特異選擇性高、不良反應(yīng)少、微創(chuàng)及可重復(fù)治療等優(yōu)點[1]。PDT通過使用特定波段的光來激發(fā)光敏劑(PSs)產(chǎn)生活性氧(ROS),從而誘導(dǎo)細胞凋亡或壞死、微血管損傷和免疫應(yīng)答。但PSs結(jié)構(gòu)以高度共軛的化合物為主,水溶性較差,在水中的聚集性較強,可能導(dǎo)致其光動力活性降低[2]。此外,PSs在體內(nèi)的清除過程緩慢,殘留的PSs可能對眼睛、皮膚或其他正常組織產(chǎn)生光敏化反應(yīng),且PSs對腫瘤組織缺乏靶向性和特異性。目前有兩個常用的方法解決上述問題,一是采用納米技術(shù)對PSs進行直接修飾,二是采用納米材料載體對PSs進行遞送。本研究就常用的PSs納米修飾技術(shù)及納米顆粒、脂質(zhì)體、水凝膠、大分子聚合物等新型納米材料在腫瘤PDT中的應(yīng)用情況進行綜述。

    1 常用的PSs納米修飾技術(shù)

    1.1 PSs的化學修飾 血卟啉、葉綠素衍生物等傳統(tǒng)的PSs大多為有機小分子,對腫瘤組織缺乏靶向性及特異性,且易對正常組織造成非特異性損傷。由于腫瘤生長迅速,血管組織發(fā)育不全,其微環(huán)境呈弱酸性和缺氧狀態(tài),傳統(tǒng)PSs對腫瘤的靶向性有限。因此,可以通過環(huán)境響應(yīng)、表面修飾、金屬離子絡(luò)合等方法對PSs進行修飾[8]。

    卟啉是一類由四吡咯環(huán)通過4個甲基橋電子p-共軛組成的環(huán)狀化合物。為了獲得具有長波吸收、水溶性較好,且對腫瘤組織具有更高選擇性的二氫卟吩類PSs,Zhang等[3]合成了8種二氫卟吩p6醚的新型水溶性氨基酸共軛物6a-h,并應(yīng)用于腫瘤PDT中,結(jié)果顯示其抗腫瘤作用隨著31位烷氧基醚鍵碳鏈長度的增加而增強,并顯示出高光毒性及良好的水溶性,同時對正常細胞毒性較低。

    酞菁是四氮雜卟啉衍生物,含有4個席夫堿氮代替連接4個吡咯環(huán)的甲烷橋,酞菁及其衍生物也是腦腫瘤PDT中最常見的PSs[4]。與卟啉衍生物相比,酞菁在近紅外光區(qū)的吸收能力更強,單重態(tài)氧量子產(chǎn)率更高。但酞菁具有較強的疏水性,在溶液中有很強的聚集趨勢,導(dǎo)致PDT療效降低。Felix等[5]合成了一系列新型糖結(jié)合型鋅(Ⅱ)酞菁化合物,并發(fā)現(xiàn)經(jīng)C-糖苷修飾的PSs在溶液中形成的聚集體可大大減少,從而提高了PSs的穩(wěn)定性。

    C-藻藍蛋白(C-PC)是螺旋藻中主要的藻膽蛋白,含有一種開放鏈四吡咯修復(fù)體藍生色團藻藍素(PCB)。C-PC對腫瘤細胞具有光動力作用,因此可以作為一類新型PSs。Wan等[6]證實了C-PC對巨噬細胞的清道夫受體A有特異性親和力,因此將C-PC作為腫瘤相關(guān)巨噬細胞靶向PDT的載體,并與酞菁鋅結(jié)合制備得到ZnPc-CPC偶聯(lián)物;結(jié)果顯示,C-PC的結(jié)合可抑制ZnPc聚集,使ZnPc的溶解度加大、光動力學活性增強。Pu等[7]將C-PC與生物硅進行共價偶聯(lián),發(fā)現(xiàn)生物二氧化硅修飾會使C-PC的吸收峰出現(xiàn)輕微紅移;另外,二氧化硅增加了PC與腫瘤細胞的親和力,620 nm激光照射C-PC和C-PC修飾的生物硅可明顯提高腫瘤細胞凋亡率。

    1.2 PSs超分子體系的構(gòu)建 超分子化學是指由兩種或兩種以上的化學物質(zhì)通過分子間非共價力結(jié)合而成的物質(zhì)。借助超分子技術(shù),利用環(huán)糊精、葫蘆素等大環(huán)化合物對PSs進行修飾,可制備得到功能超分子體系,從而提高PSs的水溶性,抑制其在水中聚集,最終顯著提高PSs的光活性[8]。

    Cheng等[9]以天然小分子固醇為載體,與二氫卟吩e6(Ce6)構(gòu)建得到超分子體系,制備得到超分子組裝PSs藥物(Ergo-Ce6 NPs);結(jié)果顯示1 μg/ mL的Ergo-Ce6 NPs對4T1和MCF-7癌細胞的增殖抑制率可達73%、92%。Wang等[10]基于β-環(huán)糊精(β-CD)與四苯基卟啉(TPP)的超分子相互作用,制備了一種用于基因與PSs共傳遞的陽離子納米平臺;結(jié)果發(fā)現(xiàn)TPP的引入不僅明顯提高了細胞凋亡率,還可以促進DNA內(nèi)質(zhì)逃逸,為協(xié)同基因的腫瘤PDT治療提供了一個良好的契機。

    2 新型納米材料在腫瘤PDT中的應(yīng)用

    為了克服PSs對腫瘤組織的低靶向性和低特異性,目前大多采用納米粒子將PSs精準的傳遞到靶組織,例如納米顆粒、納米脂質(zhì)體、樹狀大分子、納米水凝膠顆粒等[11~13]。

    2.1 納米顆粒 納米顆粒是指粒度為1~100 nm的粒子,又稱超細微粒。近年來,人們將具有磁導(dǎo)向或特定發(fā)光等性質(zhì)的納米顆粒與PSs結(jié)合起來,得到了新型PSs。與常規(guī)PSs相比,納米PSs具有粒徑小、比表面積大、催化效率高、表面反應(yīng)活性高、活性中心多、吸附能力強等優(yōu)點[14]。

    2.1.1 金納米粒子 金納米粒子主要被用作鈍化劑、藥物遞送劑、成像劑和光熱劑,其具有不同的特征形狀,如球形、桿形等。在PDT中,金納米粒子可被單獨使用或作為多功能納米材料混合系統(tǒng)的一部分來進行PSs遞送[15]。金納米粒子一般被用作超順磁性氧化鐵納米粒子(SPIONs)的鈍化劑以及抗癌藥物與PSs的載體,其與聚合物絡(luò)合可以提高穩(wěn)定性,避免PSs聚集[15]。金納米粒子還具有等離子體共振特性,在近紅外輻射暴露下,光被轉(zhuǎn)換成熱,從而提高光動力學效率。Plan等[16]合成了阿倫膦酸鹽介導(dǎo)的金納米球,其在體外以劑量依賴的方式抑制前列腺癌PC3細胞增殖,IC50為100 μmmol/L;在近紅外輻射下,其溫度升高IC50降為1 μmmol/L,明顯抑制了PC3增殖。

    2.1.2 SPIONs SPIONs是一種磁性氧化鐵納米粒子,其核直徑<16 nm,水動力直徑≤300 nm。用于生物醫(yī)學的SPIONs主要有兩類,即Fe3O4和Fe2O3。在PDT中,SPIONs已經(jīng)成功用于將卟啉和非卟啉前體藥物傳遞到腫瘤靶點,這一設(shè)計的成功促進了多功能SPIONs-PSs共軛系統(tǒng)的開發(fā)。Leyong等[17]開發(fā)了一種由SPIONs、上轉(zhuǎn)換納米粒子和酞菁組成的多組分前藥納米復(fù)合物,在照射5 min后其對細胞殺傷率可達70%。雖然SPIONs前藥納米復(fù)合物的光毒性十分顯著,但靶向劑和前藥在SPIONs上的負載效率低、SPIONs在水中的聚集以及流體力學尺寸膨脹也是一大難題。為了克服以上這些難點,可能需要開發(fā)一種新的合成和共軛方法,可以充分利用SPIONs前藥納米復(fù)合物對聚乙二醇、脂質(zhì)體或樹狀大分子等聚合物的最佳封裝,或通過在其表面涂覆親水性聚合物如右旋糖酐和聚乙二醇來提高原SPIONs在水中的穩(wěn)定性[18]。

    2.1.3 量子點(QDs) 在PDT中QDs既可以作為診斷工具,也可以作為治療工具。QDs的比表面積較大、亮度較高、表面柔韌性較好,可以用于開發(fā)效能優(yōu)良的藥物傳遞系統(tǒng)[15]。Yueshu等[19]將CIS/ZnS量子點與5-氨基乙酰丙酸(ALA)配位形成ZnS-ALA結(jié)合物;并發(fā)現(xiàn)其在近紅外激發(fā)下,量子點-ALA系統(tǒng)的FRET效率可達58.49%,經(jīng)800、1 300 nm飛秒激光照射后,細胞存活率均低于40%。

    然而,QDs在PDT中的應(yīng)用仍然面臨著一些挑戰(zhàn):①亟待開發(fā)無鎘、毒性較小、生物相容性和光學活性更好的金屬作為量子點來進行替代。②必須設(shè)計新的方法來優(yōu)化這些材料在QDs上的負載能力。③需增大疏水QDs在水溶液中的溶解度,將疏水性QDs轉(zhuǎn)化為親水性QDs。

    2.1.4 上轉(zhuǎn)換納米材料 上轉(zhuǎn)換納米材料是一種能在紅外光下激發(fā)出可見光的特殊納米材料。PSs往往不能吸收近紅外光而無法治療深層腫瘤,上轉(zhuǎn)換PDT可通過適當波長的近紅外光激發(fā)納米材料,例如鑭系納米顆粒,激發(fā)固有可見光吸收PSs的光發(fā)射[20]。因此,PSs在用于治療深層腫瘤之前不需要在治療窗口內(nèi)吸收。該方法的成本效益也較低,不需要修飾PSs的結(jié)構(gòu),就可以使其在近紅外區(qū)域吸收。Li等[21]將二氫卟吩e6與上轉(zhuǎn)換納米材料NaYF4∶Yb,Er@CaF2組裝為復(fù)合納米材料;結(jié)果顯示,經(jīng)980 nm激光激發(fā)后,NaYF4∶Yb,Er@CaF2產(chǎn)生675 nm上轉(zhuǎn)換熒光,促使二氫卟吩e6產(chǎn)生ROS,從而發(fā)揮殺傷腫瘤細胞的作用,且實驗組腫瘤體積約為對照組的1/10。

    2.2 納米脂質(zhì)體 納米脂質(zhì)體是磷脂分散在水介質(zhì)中自發(fā)形成的單板層或多板層納米系統(tǒng)。除具有生物相容性和生物可降解性外,脂質(zhì)體具有較高的結(jié)構(gòu)柔韌性,可結(jié)合多種親水性和疏水性藥物,是臨床上較為成熟的藥物遞送系統(tǒng)。脂質(zhì)體制劑可有效防止PSs聚集,進而增強其光活性。此外,脂質(zhì)體的高通透性和滯留效應(yīng)可使其在腫瘤細胞中發(fā)生被動積累。借助脂質(zhì)體的安全性和靶向性:Zhao等[22]借助Fe3O4的生物相容性,以增強對ROS的吸收而穿透腫瘤細胞為設(shè)計核心,制備得到奧沙利鉑前藥(HOC)和Fe3O4的活性氧脂質(zhì)體。研究發(fā)現(xiàn),該脂質(zhì)體可使缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)表達顯著降低,從而抑制腫瘤細胞增殖,同時還可以通過調(diào)節(jié)免疫細胞因子發(fā)揮抗腫瘤免疫作用,從而逆轉(zhuǎn)免疫抑制性TME,最終誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡[23]。Shi等[23]借助催化腫瘤內(nèi)高表達的H2O2來增強化療藥物與PDT的結(jié)合,進而增加腫瘤的氧合作用。將過氧化氫酶和PSs中的MBDP與阿霉素共同封裝于脂質(zhì)體。氧合作用的增強不僅促進單重態(tài)氧(1O2)的產(chǎn)生,還可通過調(diào)節(jié)免疫細胞因子來逆轉(zhuǎn)免疫抑制性靶向腫瘤微環(huán)境,從而顯著誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。

    2.3 納米水凝膠顆粒 水凝膠是由具有親水性并呈現(xiàn)三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的聚合物材料,通過化學交聯(lián)或者物理交聯(lián)形成的一類納米遞送載體系統(tǒng)[24]。水凝膠具有生物相容性,并具有與活體組織相似的物理特性,而一些藥物易于在水凝膠基質(zhì)中分散,因此水凝膠已廣泛用于親水性藥物的遞送。在PDT中,可注射且可光降解的ROS響應(yīng)性水凝膠可以選擇性地在到達腫瘤部位后恒速釋放包封的PSs,避免非特異性藥物分布,減少了對正常組織的毒性[25]。注射水凝膠的藥物遞送載體可增強抗腫瘤效果、減輕不良反應(yīng),為局部和長期腫瘤PDT治療提供了一種有效的替代方法[26]。

    Xu等[26]發(fā)現(xiàn),通過動態(tài)共價酰肼鍵形成的原位水凝膠可以防止不溶水性PSs原卟啉IX(PpIX)由于共價結(jié)合而產(chǎn)生嚴重的自猝滅效應(yīng);此外,水凝膠在近紅外光照射下可產(chǎn)生大量ROS,不僅可以進行局部有效的PDT,還能裂解小分子交聯(lián)劑,誘導(dǎo)水凝膠的定時破壞,并在級聯(lián)化療中實現(xiàn)多柔比星(DOX)的按需釋放。因此,將PpIX和抗腫瘤藥物DOX包載入水凝膠實現(xiàn)了光化學-PDT與光可調(diào)按需釋藥的聯(lián)合應(yīng)用。

    研究發(fā)現(xiàn),納米粒及脂質(zhì)體在全身給藥中仍存在一些缺點,如載藥量低、藥物滲漏不受控制、納米載體清除速度快、水不溶性PSs不可避免的自猝滅效應(yīng)以及不可預(yù)測的全身不良反應(yīng)等[27]。水凝膠作為一種優(yōu)良的局部藥物庫,可以持續(xù)釋放PSs,選擇性地在腫瘤靶點維持較高的藥物濃度,從而避免藥物非特異性分布,使對正常組織的毒性降至最低[25]。但在復(fù)雜的體內(nèi)環(huán)境中,水凝膠的力學性能與機體的自愈性能將會影響其療效。因此,保證水凝膠在外部損傷后恢復(fù)功能和保持結(jié)構(gòu)完整的能力將是材料構(gòu)建的重點方向[28]。

    2.4 樹狀大分子 樹狀大分子是指粒徑1~10 nm,結(jié)構(gòu)呈樹狀且高度支化的合成高分子聚合物,由小分子內(nèi)核、多分支形成的內(nèi)部空腔、外圍功能基團三部分組成[29]。基于其良好的結(jié)構(gòu)特點,樹狀大分子可作為納米載體構(gòu)建不同類型的納米抗腫瘤藥物,并結(jié)合PDT實現(xiàn)腫瘤的高效精準治療[29]。PSs可包裹于樹狀大分子內(nèi)部空腔內(nèi),并與樹狀大分子發(fā)生共價結(jié)合,作為樹狀大分子分支結(jié)構(gòu)而形成新的樹狀大分子聚合物。Ma等[30]發(fā)現(xiàn),在酞菁環(huán)上引入樹狀大分子可以在一定程度上防止酞菁在水溶液中聚集,但該結(jié)合物不能有效穿透靶細胞的脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu),因此該研究將樹狀大分子-酞菁共同裝封于聚合物膠束中;結(jié)果顯示,該聚合物膠束可增加樹狀大分子-酞菁的穿膜細胞數(shù),并顯著提高樹狀大分子-酞菁的光活性;該聚合物膠束在膠質(zhì)瘤細胞中的攝取量僅在6 h后便達到高峰,再經(jīng)光照射后,腫瘤細胞存活率僅為26%,說明該納米膠束可有效抑制膠質(zhì)瘤細胞增殖。

    樹狀大分子的引入可在一定程度上防止PSs聚集,但其無法有效滲透到靶細胞的脂質(zhì)雙層中。為克服這個問題,需要開發(fā)一種有效的運送載體,來提高組織穿透性,從而使其大量透過細胞膜,以提高其光毒性[30]。

    綜上所述,與傳統(tǒng)有機小分子PSs相比,通過化學修飾或納米技術(shù),被一些納米材料修飾的PSs可克服PDT治療過程中面臨的光源組織穿透不足、腫瘤組織缺氧等問題,還可通過高滲透長滯留效應(yīng)實現(xiàn)腫瘤組織的被動靶向。隨著納米技術(shù)的進一步發(fā)展,納米材料在臨床PDT治療中的應(yīng)用將日益廣泛,將會有更多的生物安全性更高、對腫瘤靶向性更高、體內(nèi)可代謝、可協(xié)同其他腫瘤治療方式的新型納米載體用于腫瘤PDT治療。

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