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    阿帕替尼治療肝門膽管癌26例臨床療效分析

    2020-12-30 09:57:04李海偉
    實(shí)用藥物與臨床 2020年5期
    關(guān)鍵詞:阿帕替尼阿帕肝門

    李海偉,王 巍,劉 靜

    0 引言

    肝門膽管細(xì)胞癌是膽管細(xì)胞癌的一種,惡性程度高,發(fā)病時(shí)病變多已并發(fā)梗阻性黃疸或累及門靜脈,手術(shù)難度大,放化療效果不佳,生存時(shí)間短,目前尚缺少標(biāo)準(zhǔn)治療方案。本研究選取2016年7月至2019年1月我院診斷為肝門膽管癌的患者26例,分析阿帕替尼治療肝門膽管癌的療效及預(yù)后影響因素,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

    1 資料與方法

    1.1 臨床資料 2016年7月至2019年1月我院診斷為肝門膽管癌的患者26例,其中8例經(jīng)穿刺活檢獲取病理證實(shí)為膽管細(xì)胞癌,18例通過(guò)病史及理化檢查臨床診斷為肝門膽管細(xì)胞癌。所有患者失去手術(shù)機(jī)會(huì)或拒絕手術(shù),20例患者化療失敗,6例患者拒絕行化療。收集患者的臨床、輔助檢查、治療及隨訪資料。

    1.2 治療方法 所有患者均接受甲磺酸阿帕替尼片治療,初始劑量為425 mg/次,每日1次,餐后半小時(shí)后口服,增強(qiáng)CT檢查定期復(fù)查病情,評(píng)價(jià)療效。輕度不良反應(yīng)給予對(duì)癥治療,如不良反應(yīng)難以耐受,給予減量至250 mg/次,每日1次。如果病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受且無(wú)法緩解的不良反應(yīng),給予停藥,繼續(xù)支持治療,隨訪至患者死亡。12例患者發(fā)病時(shí)即出現(xiàn)梗阻性黃疸,9例患者治療過(guò)程中因腫瘤進(jìn)展出現(xiàn)梗阻性黃疸,行PTCD術(shù)引流膽汁,術(shù)中植入1~3枚引流管。

    1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)RESIST1.1標(biāo)準(zhǔn),療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD),客觀有效率(ORR)=CR+PR,疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。總生存時(shí)間(OS)為開(kāi)始口服阿帕替尼至患者死亡或隨訪結(jié)束,無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)定義為開(kāi)始口服阿帕替尼至疾病進(jìn)展或隨訪結(jié)束。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析,采用Kaplan-Meier 法計(jì)算生存率,Log-Rank法進(jìn)行生存率曲線顯著性檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 臨床資料 26例患者中,男15例,女11例;平均年齡為59.5歲(37~81歲),14例患者≤60歲,12例患者>60歲;7例患者有膽管結(jié)石病史。12例患者以皮膚鞏膜黃染、尿色加深、大便色淺及周身瘙癢等梗阻性黃疸癥狀入院。10例以腹脹、右上腹痛為首發(fā)癥狀,4例患者無(wú)臨床癥狀,體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。入組后行增強(qiáng)CT或MRI檢查以及常規(guī)化驗(yàn),影像主要表現(xiàn)為肝門軟組織影,平均大小為5.1 cm(2.5~8.2 cm),輕度強(qiáng)化為主,部分可見(jiàn)中心壞死。8例患者腫瘤累及門靜脈分支或主干,18例患者腫瘤未累及門靜脈;N2型肝門淋巴結(jié)腫大(≥4枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)2例,N1型肝門淋巴結(jié)腫大(1~3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)7例;遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者7例。依據(jù)Bismuth-Corlette分型,腫瘤可分為Ⅱ型3例,Ⅲ型15例(ⅢA型8例、ⅢB型7例)、Ⅳ型8例。依據(jù)TNM分期,Ⅱ期2例,Ⅲ期15例,Ⅳ期9例。2例患者CA199正常,24例患者CA199升高,平均為181.3 μ/ml(8.5~578.2 μ/ml)。

    2.2 療效、生存分析 根據(jù) RESIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估化療療效,完全緩解(CR)為0,部分緩解(PR)為23.1%(6例),穩(wěn)定(SD)率為42.3%(11例),疾病進(jìn)展(PD)率為34.6%(9例),客觀反應(yīng)率(ORR)率為23.1%(6例),疾病控制率為65.4%(17例)。中位總生存期(mOS)為9.3個(gè)月,中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)為4.9個(gè)月。

    本研究中門脈受累患者(8例)較未受累患者(18例)平均PFS及OS均明顯縮短(1.6個(gè)月vs.4.9個(gè)月,5.7個(gè)月vs.11.3個(gè)月),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。腫瘤Bismuth-Corlette分型(Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型)PFS及OS對(duì)比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,單獨(dú)對(duì)比ⅢA型及ⅢB型,PFS及OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.522,P=0.803)。病灶大小目前并沒(méi)有嚴(yán)格分界標(biāo)準(zhǔn),參考既往文獻(xiàn)報(bào)道,以5 cm為界進(jìn)行分組?!? cm(12例)較>5 cm(14例)平均PFS明顯增加(5.0個(gè)月vs.3.0個(gè)月,P<0.05),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(10.8個(gè)月vs.8.5個(gè)月,P>0.05)。腫瘤TNM分期(Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期)PFS和OS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.07)。性別及年齡(>60歲,≤60歲)對(duì)療效影響未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

    2.3 不良反應(yīng) 常見(jiàn)不良反應(yīng)包括蛋白尿69.2%(18例),高血壓65.4%(17例),手足綜合征46.2%(12例),骨髓抑制42.3%(11例),腹瀉26.9%(7例);Ⅲ~Ⅳ級(jí)不良反應(yīng):高血壓15.4%(4例),蛋白尿11.5%(3例),骨髓抑制7.7%(2例)。輕度不良反應(yīng)給予對(duì)癥處理,Ⅲ~Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)對(duì)癥治療效果不佳患者給予減量后多緩解。1例高血壓患者并發(fā)腦出血,對(duì)癥處理,癥狀緩解后減量至250 mg/d,使用2種降壓藥控制血壓在100~140/60~90 mmHg,未再次出血。1例門脈癌栓患者服藥期間出現(xiàn)上消化道出血,積極止血、輸液后緩解,藥量降至250 mg/d。骨髓抑制患者主要體現(xiàn)在血小板計(jì)數(shù)上,2例重度骨髓抑制患者給予白介素11刺激血小板再生好轉(zhuǎn),但未恢復(fù)至正常水平。

    3 討論

    肝門膽管細(xì)胞癌是膽管癌的一種,與肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌和遠(yuǎn)端膽管細(xì)胞癌相比,因病灶位于肝門,易累及門靜脈、肝動(dòng)脈的主干及膽管系統(tǒng),解剖復(fù)雜,發(fā)現(xiàn)時(shí)往往失去手術(shù)機(jī)會(huì),并且對(duì)放化療不敏感,生存期一般在半年以內(nèi)[1-2]。

    近年來(lái),靶向治療在抗腫瘤治療中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用,隨著二代基因測(cè)序的發(fā)展,一些基因靶點(diǎn)認(rèn)為有可能為膽管癌的靶向治療帶來(lái)希望,文獻(xiàn)報(bào)道,膽管癌中編碼異檸檬酸脫氫酶(Isocitrate Dehydrogenase,IDH)的基因突變率較高,可達(dá)10%~23%[3-5];成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(Fibroblast growth factor receptor,F(xiàn)GFR)融合基因的檢出率約為 13.6%~45.0%[6]。盡管如此,目前應(yīng)用于膽管癌的靶向藥有效率依然很低[7]。

    血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)作為強(qiáng)有力的血管生成刺激因子,在腫瘤血管的形成及生長(zhǎng)中具有重要作用。文獻(xiàn)報(bào)道,膽管癌中VEGF過(guò)表達(dá),且表達(dá)水平與預(yù)后不良呈正相關(guān)[8-9],為抗血管生成藥物的應(yīng)用提供了理論支持。貝伐單抗聯(lián)合GP方案治療晚期膽管癌2個(gè)周期后,PET-CT檢查顯示,療效PR及SD的患者中腫瘤攝取明顯降低[10]。貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼的研究中,不聯(lián)合同步化療,PR為12%,SD為51%,顯示了抗血管生成藥物在膽管癌中良好的應(yīng)用前景[11]。

    阿帕替尼是小分子抗血管生成藥物,作用靶點(diǎn)主要為VEGFR-2,通過(guò)抑制VEGFR-2 細(xì)胞內(nèi)的ATP結(jié)合位點(diǎn)磷酸化而阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo),從而達(dá)到抑制腫瘤血管生成的目的。阿帕替尼以其在胃癌三線治療中的良好效果廣泛應(yīng)用于臨床[11],近年來(lái)國(guó)內(nèi)先后有多篇文獻(xiàn)報(bào)道阿帕替尼在胃癌、肺癌以及乳腺癌中的應(yīng)用[12-14],但目前尚無(wú)阿帕替尼在肝門膽管癌應(yīng)用的文獻(xiàn)報(bào)道。

    本研究中,8例門靜脈受累患者PFS、OS均明顯縮短,考慮原因:①腫瘤浸入門靜脈系統(tǒng),更容易獲取營(yíng)養(yǎng),藥物對(duì)腫瘤及癌栓生長(zhǎng)的抑制作用減弱。②門脈受累,入肝血流量減少,肝功能障礙加重。③癌栓造成門靜脈高壓,以及部分患者出現(xiàn)高血壓,導(dǎo)致上消化出血可能性升高,阿帕替尼造成骨髓抑制,血小板減少,不易止血。

    與肝內(nèi)膽管癌及遠(yuǎn)端膽管癌相比,肝門膽管癌的預(yù)后更差,其中一個(gè)很重要的原因就是梗阻性黃疸出現(xiàn)較早,并且治療效果欠佳。肝門膽管癌往往累及多支肝內(nèi)膽管,堵塞的類型及程度對(duì)預(yù)后影響較大。本研究依據(jù)腫瘤Bismuth-Corlette分型,發(fā)現(xiàn)PFS和OS差別明顯。Bismuth-Corlette分型反映了肝內(nèi)膽管受累程度,Ⅱ型僅累及左右肝管一級(jí)分支,PTCD療效較好,肝功能恢復(fù)快,對(duì)阿帕替尼的耐受性好。Ⅲ型已經(jīng)累及左/右膽管的二級(jí)分支,PTCD往往需要植入2~3根引流管,部分膽管無(wú)法引流,影響肝功能的恢復(fù)。Ⅳ型患者雙側(cè)膽管二級(jí)分支均受累,PTCD效果不佳,膽紅素往往很難恢復(fù)至正常水平,難以長(zhǎng)時(shí)間耐受高劑量阿帕替尼。

    目前臨床尚缺少評(píng)價(jià)肝門膽管癌瘤體大小的分界標(biāo)準(zhǔn),查詢既往文獻(xiàn)[15],并結(jié)合本研究平均直徑為5.1 cm,以5.0 cm為分界。分析顯示≤5 cm組PFS仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì),但與>5 cm組比較,OS并沒(méi)有明顯差別??紤]原因與肝門膽管癌預(yù)后影響因素較多有關(guān),尤其是部分腫瘤雖然不大,但是已經(jīng)累及門靜脈和膽管系統(tǒng),嚴(yán)重影響預(yù)后。

    膽管癌的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)復(fù)雜,瘤體的范圍、浸潤(rùn)程度、累及血管及膽管的程度、區(qū)域淋巴結(jié)的數(shù)目以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均在一定程度上影響分期。本研究中Ⅱ期患者僅有2例,與Ⅲ期和Ⅳ期相比,PFS和OS優(yōu)勢(shì)明顯,但是病例數(shù)目較少,偏倚較大,統(tǒng)計(jì)學(xué)意義有限。Ⅲ期與Ⅳ期相比,統(tǒng)計(jì)學(xué)曲線糾纏在一起,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示影響分期的區(qū)域淋巴結(jié)數(shù)目及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶對(duì)阿帕替尼療效的影響較小。

    綜上所述,肝門膽管癌惡性程度高,除外科切除外尚缺乏有效的治療手段。阿帕替尼作為VEGF抑制劑,具有一定療效,其中門脈是否受累、Bismuth-Corlette分型及腫瘤大小可能是預(yù)后的影響因素。本研究受限于樣本量少,且為回顧性研究,統(tǒng)計(jì)分析存在偏倚,有待于更大樣本量的研究進(jìn)行證實(shí)。

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