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    微衛(wèi)星不穩(wěn)定性與結(jié)直腸癌的研究進(jìn)展*

    2020-12-30 09:45:21孫偉杰彭海霞
    胃腸病學(xué) 2020年1期
    關(guān)鍵詞:微衛(wèi)星不穩(wěn)定性核苷酸

    孫偉杰 彭海霞

    上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院內(nèi)窺鏡室(200336)

    根據(jù)2018年度全球癌癥統(tǒng)計分析,結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)的發(fā)病率和死亡率在所有癌癥中均位居第三位[1]。在我國,CRC是最常見的消化道惡性腫瘤之一,發(fā)病率和死亡率在所有癌癥中分別位居第三位和第五位[2],嚴(yán)重威脅我國人民的身體健康以及國民經(jīng)濟(jì)的發(fā)展。進(jìn)一步深入了解CRC的發(fā)病和發(fā)展機(jī)制,對CRC患者的診斷以及治療具有重要的臨床意義。目前,越來越多的研究表明CRC主要由三種類型的遺傳不穩(wěn)定性造成,即微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability, MSI)、染色體不穩(wěn)定性以及CpG島甲基化表型 (CpG island methylator phenotype, CIMP)[3]。其中,MSI在CRC中因具有獨特的臨床病理特征和分子生物學(xué)行為而引起廣泛關(guān)注,了解其在CRC中的表達(dá)及其作用,有助于理解和掌握CRC的生物學(xué)行為,為CRC的早期診斷、預(yù)后判斷以及個體化臨床治療方案的制定提供理論依據(jù)。本文就MSI的功能、實驗室檢測方法,以及在CRC發(fā)生發(fā)展、臨床病理特征、預(yù)后評估和治療等方面中的作用作一綜述。

    一、MSI的功能

    微衛(wèi)星DNA為一類高度重復(fù)的DNA序列,一般由1~6個核苷酸組成,重復(fù)10~60次,包括單核苷酸、二核苷酸、三核苷酸等;通常散布于基因組的各個區(qū)域,包括基因編碼區(qū)和非編碼區(qū)。在DNA復(fù)制過程中,DNA聚合酶在這些區(qū)域更容易出錯,通常由DNA錯配修復(fù)(mismatch repair, MMR)系統(tǒng)進(jìn)行修復(fù)。DNA-MMR系統(tǒng)是一種重要的DNA修復(fù)途徑,對于維持DNA復(fù)制保真度起有關(guān)鍵作用,其中MLH1、MSH2、MSH6和PMS2在MMR系統(tǒng)中發(fā)揮主要作用[4]。當(dāng)MMR系統(tǒng)缺陷時,DNA復(fù)制錯誤無法修復(fù)并發(fā)生積累,導(dǎo)致MSI。研究表明,在伴有MSI的癌癥患者中,DNA移碼和錯義突變的發(fā)生率增加100~1 000倍[5],從而使大量原癌基因和抑癌基因發(fā)生突變,如BRAF、PIK3CA、PTEN等基因[6],導(dǎo)致細(xì)胞增殖調(diào)控失衡,進(jìn)一步導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。

    二、MSI狀態(tài)的判斷

    多重?zé)晒釶CR聯(lián)合毛細(xì)管電泳法為目前判斷MSI最精確的方法,其通過對腫瘤和正常組織內(nèi)微衛(wèi)星DNA進(jìn)行堿基測序,從而分析突變狀態(tài)。為確保準(zhǔn)確性和判斷的標(biāo)準(zhǔn)化,Buhard等[7]在2003年修訂版Bethesda指南基礎(chǔ)上推薦了更合適的五個單核苷酸微衛(wèi)星參考小組(BAT25、BAT26、NR21、NR24和NR27),其診斷MSI的特異性和敏感性均高達(dá)100%。一般情況下,通過微衛(wèi)星參考小組中單核苷酸突變數(shù)目對MSI進(jìn)行分類,任意兩個或以上突變定義為微衛(wèi)星高不穩(wěn)定性(microsatellite instability-high, MSI-H),任一突變?yōu)槲⑿l(wèi)星低不穩(wěn)定性(microsatellite instability-low, MSI-L),微衛(wèi)星穩(wěn)定性(microsatellite stability, MSS)為未發(fā)生任一突變。但這種方法價格昂貴且操作復(fù)雜,臨床應(yīng)用受限。MSI是由錯配修復(fù)缺陷(deficient mismatch repair, dMMR)引起的,通過免疫組化染色檢測MMR基因蛋白產(chǎn)物(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)的表達(dá)是另一種常用的檢測方法[8],若四種蛋白均表達(dá)表示錯配修復(fù)完整(proficient mismatch repair, pMMR),任意一種或多種蛋白缺失則表示dMMR。研究表明,免疫組化染色與基于DNA的MSI檢測結(jié)果具有高度的一致性(93.4%)[9],且具有良好的敏感性(92.3%)和特異性(100%)[10]。此外,免疫組化染色價格低廉,故臨床廣泛用于檢測MSI。一般認(rèn)為,dMMR歸類為MSI-H,而pMMR歸類為MSS/MSI-L。

    三、MSI與CRC之間的聯(lián)系

    CRC患者中MSI的發(fā)生率約為15%,其中約2.5%為Lynch綜合征(Lynch syndrome, LS)相關(guān)的CRC,其余12.5%則為散發(fā)性結(jié)直腸癌(sporadic colorectal cancer, SCRC)[11]。LS是一種非常典型的遺傳相關(guān)性癌癥模型,呈常染色體顯性遺傳,患者罹患CRC的風(fēng)險高達(dá)82%[12],又稱為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌,其MMR系統(tǒng)缺陷是由于至少一種MMR基因發(fā)生胚系突變所致,其中90%以上為MLH1和MSH2基因胚系突變[13],且MLH1較MSH2更為常見[14]。與LS不同,SCRC與遺傳因素?zé)o關(guān)。通常由MLH1雙等位基因異常超甲基化抑制其基因轉(zhuǎn)錄,從而導(dǎo)致MSI,且該過程與CIMP相關(guān)[15]。CRC-MSI患者中存在大量基因突變,其中部分基因的突變譜在LS和SCRC患者中不同,如BRAF基因。BRAF基因?qū)賀AS/RAF/MEK/ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,可調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和存活,其突變特征與CIMP相關(guān)[16]。在LS中,MSI患者不會發(fā)生BRAF基因突變[17],而在SCRC中,約50%的MSI患者發(fā)生BRAF基因突變[18]。篩選出CRC中的LS患者具有重要的臨床意義,可指導(dǎo)家族中的其他親屬進(jìn)行癌癥早篩,從而預(yù)防LS相關(guān)腫瘤的發(fā)生。但基于Bethesda指南篩查CRC中的LS患者,其敏感性較低(72%)[19]。在MLH1蛋白缺失的患者中,首先進(jìn)行BRAF基因突變檢測是確認(rèn)LS較經(jīng)濟(jì)有效的方法[20]。如BRAF基因為野生型,則進(jìn)行MLH1基因啟動子區(qū)甲基化分析加以補(bǔ)充[21],從而降低LS的漏診率。

    1. MSI與CRC的臨床病理特征以及預(yù)后:不管是LS還是SCRC,伴有MSI-H的CRC具有相似的病理特征,包括腫瘤體積較大、近端結(jié)腸優(yōu)勢、分化程度差、豐富的粘液成分以及淋巴細(xì)胞浸潤增加[22-23],且相對于Ⅲ期患者,Ⅱ期CRC患者中MSI-H更常見[24]。MSI對預(yù)測CRC預(yù)后具有重要價值。與MSS/pMMR的腫瘤患者相比,MSI-H/dMMR的CRC患者的無疾病生存期(disease-free survival, DFS)和總生存期(overall survival, OS)更長[25-26],這可能是由于MSI-H/dMMR腫瘤的淋巴細(xì)胞浸潤較高所致[27]。但在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中,MSI-H/dMMR預(yù)示著較短的DFS和OS,這種情況可能是由BRAF突變所驅(qū)動[28]。

    2. MSI與CRC的治療:目前,CRC根治術(shù)后的化學(xué)治療已成為惡性腫瘤治療的核心。CRC的輔助化療以5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU)為基礎(chǔ)用藥。美國臨床腫瘤學(xué)會專家組不建議在Ⅱ期結(jié)腸癌中常規(guī)給予輔助治療[29]。然而,對于Ⅱ期患者是否進(jìn)行以5-FU為基礎(chǔ)的化療仍存在爭議。MSI對指導(dǎo)CRC化療方案可能具有獨特意義。目前普遍認(rèn)為,無論是Ⅱ期還是Ⅲ期CRC患者,MSS/pMMR患者均可從基于5-FU的化療方案中延長DFS和OS,而對MSI-H/dMMR患者而言,是否可從基于5-FU的化療方案中獲益尚有爭議。一方面,有研究表明,MSI-H/dMMR患者并不能從基于5-FU的化療方案中獲益[30]。另一方面,有研究表明,伴有MSI-H/dMMR的Ⅱ期患者不能從基于5-FU的化療中獲益[31],而在Ⅲ期CRC患者中,MSI-H/dMMR可從基于5-FU的化療中獲益[32]。基于此,2016年更新的NCCN指南明確提出,對于具有良好預(yù)后且對5-FU為基礎(chǔ)的化療方案缺乏益處的Ⅱ期MSI-H/dMMR患者,不推薦基于5-FU的化療方案[33]。

    近年免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICIs)的開發(fā)使免疫治療在癌癥治療中發(fā)揮重要作用[34]。目前FDA已批準(zhǔn)數(shù)種臨床試驗免疫療法用于治療各種癌癥[35]。目前針對細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)和程序性死亡受體1(PD-1)這兩個免疫檢查點的ICIs的研究較為多見。抗CTLA-4單克隆抗體是第一個進(jìn)入腫瘤學(xué)臨床試驗的ICIs。美國和歐洲基于兩項Ⅲ期臨床試驗將抗CTLA-4的ICIs ipilimumab批準(zhǔn)用于晚期不可切除的黑色素瘤的一線治療[36-37],而對非黑色素瘤僅表現(xiàn)出適度的抗腫瘤作用[38]。CRC患者血清PD-1較正常人明顯升高[39],為抗PD-1的ICIs用于CRC的免疫治療提供了理論基礎(chǔ)。目前研究[40]表明,抗PD-1的ICIs具有更高的腫瘤選擇性和更輕微的不良反應(yīng),且與MSI-H/dMMR相關(guān)。MSI-H/dMMR腫瘤可刺激免疫系統(tǒng)[41],與MSS/pMMR腫瘤微環(huán)境相比,MSI-H/dMMR中PD-1表達(dá)更強(qiáng),這有助于腫瘤細(xì)胞實現(xiàn)免疫逃避[42]。Le等[43]表明,抗PD-1的ICIs pembrolizumab對MSI-H/dMMR的CRC具有明顯療效,但其作用機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。

    四、總結(jié)

    CRC是一種異質(zhì)性很強(qiáng)的疾病,即使存在相同的病理階段,其預(yù)后和個體治療反應(yīng)也存在顯著差異。越來越多的研究揭示,CRC中存在一些潛在的生物學(xué)標(biāo)志物,這些生物學(xué)標(biāo)志物對于制定個性化的治療決策非常重要。在CRC的眾多生物學(xué)標(biāo)志物中,MSI與CRC具有獨特的生物學(xué)聯(lián)系,可作為CRC患者預(yù)后的較為合適的標(biāo)志物,以及提供較合理的化療和免疫治療的指導(dǎo)意見。2016年NCCN指南指出,建議對所有新診斷的CRC患者進(jìn)行MSI測試。根據(jù)MSI分析,可將CRC初步分類為MSI-H、MSI-L和MSS腫瘤。臨床上對CRC患者檢測MSI具有重要的意義:①MSI-H患者有較好的OS和DFS。②MSI檢測可用于指導(dǎo)CRC患者的化療方案,雖然存在很多爭議,但較為明確的是,MSI-H的Ⅱ期CRC患者并不能從基于5-FU的化療中獲益,故不推薦進(jìn)行化療。③MSI檢測還可用于指導(dǎo)CRC的免疫治療,抗PD-1的ICIs已在臨床試驗中表現(xiàn)出令人滿意的臨床收益,未來應(yīng)集中研究其作用和耐藥機(jī)制[44-45]。MSI檢測是否能精確判斷CRC患者的預(yù)后以及提供合適的個體化治療仍需一系列大樣本、多中心、前瞻性臨床研究來驗證,因此,需繼續(xù)深入研究MSI在CRC中的作用,同時尋找更多的生物學(xué)標(biāo)志物,聯(lián)合MSI檢測使CRC分期更合理,從而提供更準(zhǔn)確的預(yù)后判斷以及提供更合適的個體化治療方案。

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