胃液與胃部疾病的研究進(jìn)展*

周 璀 侯利丹 孟祥軍

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院消化科(200011)

胃液是一種無色、含水、酸性的消化液，主要在胃腔內(nèi)進(jìn)行生化代謝，因此胃液成分的變化能迅速、直接地反映胃黏膜的病理變化，這是胃液檢測能成為一種可行的疾病診斷方法的理論基礎(chǔ)。目前診斷胃部疾病的要素包括臨床表現(xiàn)、血清學(xué)指標(biāo)、影像學(xué)表現(xiàn)、內(nèi)鏡和病理表現(xiàn)等。胃鏡檢查能直接觀察病變并取活檢組織行病理學(xué)檢查，胃鏡活檢病理成為許多疾病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但活檢的創(chuàng)傷性以及不可預(yù)知的危險性使其臨床應(yīng)用受到一定程度的限制。近年來，胃液在胃部疾病診斷中的價值受到越來越多的關(guān)注。有效地分析胃液成分能為疾病診斷提供重要依據(jù)，有望成為一種替代胃鏡活檢病理的廉價、相對無創(chuàng)的胃部疾病診斷方法。本文就胃液中各種成分的變化與胃部疾病關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

一、胃液的基本生理、生化性質(zhì)

胃液是胃內(nèi)所有分泌物的總稱，人體每天可產(chǎn)生多達(dá)2 L胃液[1]，正常胃液pH值在0.9～1.5之間波動，比重約為1.006～1.009。純凈的胃液是一種無色、含水、酸性的消化液，內(nèi)含多種有機和無機成分，如HCl、胃蛋白酶原、脂肪酶、黏蛋白、內(nèi)因子、肽類、核酸、電解質(zhì)等[1-2]。分布于胃黏膜的各類腺體是這些物質(zhì)的主要分泌部位：壁細(xì)胞分泌HCl和內(nèi)因子，主細(xì)胞分泌胃蛋白酶原，胃黏膜表面上皮細(xì)胞和散布于胃底腺、腺頸部的少量頸黏液細(xì)胞分泌黏液。此外，胃液中還含有吞咽的唾液、胃十二指腸反流的膽汁、炎癥介質(zhì)、源自受損胃壁的血液甚至腫瘤標(biāo)志物蛋白等[3]。胃液能成為診斷胃部疾病的方法，原因主要有以下幾點：第一，胃液主要在胃腔內(nèi)進(jìn)行生化代謝，與胃黏膜直接進(jìn)行物質(zhì)交換，因此其成分變化能迅速、直接地反映胃黏膜的病理變化，這使胃液成為易獲得潛在生物學(xué)標(biāo)志物的可再生儲存庫。第二，與其他體液成分相似，胃液內(nèi)容物不是靜態(tài)的，而是隨疾病狀況或治療療效而動態(tài)改變。第三，胃液的獲取相對簡單，通過胃管、胃鏡等途徑均可獲取。在胃鏡檢查期間收集胃液不會給患者帶來額外的不適[4]。因此，胃液分析是一種簡單、有效且相對廉價的胃部疾病診斷方法，較之胃鏡活檢病理，其可作為檢測慢性胃炎、幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)感染等胃癌危險因素的優(yōu)選方法[5]。研究證明，胃液PCR檢測可有效篩查Hp感染，并可用于選擇質(zhì)子泵抑制劑(CYP2C19多態(tài)性檢測)以及根除療效評估[6-7]。

二、胃液pH與胃部疾病的關(guān)系

胃液是一種酸性消化液，H+濃度比血液高(300～400)萬倍，有學(xué)者認(rèn)為pH<3屬于正常的胃液pH波動[8-10]。胃酸可抑制和殺死大部分隨食物進(jìn)入胃內(nèi)的細(xì)菌，因此胃液pH升高將不可避免地降低其自身的天然屏障功能。胃液pH的變化在一定程度上反映了胃黏膜的變化。Sung等[10]發(fā)現(xiàn)胃液pH≥3的個體Hp感染率顯著高于pH<3者(61.1%對21.4%,P=0.007)；胃液pH≥3者的胃體萎縮和腸化生檢出率更高，但胃液pH變化與胃竇黏膜病理改變無明顯相關(guān)性，這可能與胃體是胃酸分泌的主要部位有關(guān)。

三、胃液成分與胃部疾病的關(guān)系

1. 氨與胃部疾?。何竷?nèi)Hp通過尿素酶將尿素水解為氨和二氧化碳，使細(xì)菌能在胃內(nèi)酸性環(huán)境中存活，目前諸多Hp檢測方法系基于尿素酶活性檢測。Giovannozzi等[11]報道了一種以紅外光譜技術(shù)檢測胃液中氨濃度的方法，該方法簡單、快速，與呼氣試驗相比具有更高的敏感性和特異性。研究表明胃液中的氨濃度與胃炎嚴(yán)重程度和活動性呈正相關(guān)，胃黏膜中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤越顯著，胃液氨濃度越高[12-13]。因此，檢測胃液氨濃度不僅提示Hp感染狀態(tài)，而且有助于評估胃黏膜炎癥的嚴(yán)重程度。

2. 黏蛋白與胃部疾?。何改c道黏膜上皮細(xì)胞被細(xì)胞外黏液層所覆蓋，構(gòu)成抵抗外部侵害(化學(xué)物質(zhì)、微生物、機械應(yīng)力等)的重要物理屏障[14]。此種凝膠狀黏液層的主要成分是水和大量糖基化黏蛋白，后者攜帶的聚糖表位不僅為共生微生物提供了結(jié)合位點，而且參與了與其他病原微生物如Hp黏附的相互作用[9，15]。目前研究較多的黏蛋白包括MUC5AC、MUC1、腺體黏液細(xì)胞型(gland mucous cell-type, GMC型)黏蛋白等。有研究[16]采用ELISA方法檢測Hp根除前后胃液中的MUC5AC、MUC1水平，發(fā)現(xiàn)根除Hp后兩者水平均升高，尤其是MUC1水平變化顯著，由此認(rèn)為Hp感染可抑制胃黏膜黏蛋白合成。另有研究[17]顯示，Hp根除后胃液中GMC型黏蛋白水平降低[(18.2±1.4) U/mL對(24.9±1.7) U/mL]，盡管差異無統(tǒng)計學(xué)意義。該研究還發(fā)現(xiàn)，胃十二指腸疾病患者的胃液GMC型黏蛋白水平高于健康人[胃炎：(33.0±1.0) U/mL；胃潰瘍：(29.9±1.7) U/mL；十二指腸潰瘍：(29.5±2.0) U/mL；健康人：(11.6±0.7) U/mL]。由此認(rèn)為GMC型黏蛋白分泌增加可能參與了對Hp感染相關(guān)胃黏膜損傷的保護(hù)作用。基于胃液中的黏蛋白水平在不同Hp感染狀態(tài)下存在差異，可將其作為評價Hp根除效果的參考指標(biāo)，結(jié)合其他臨床指標(biāo)可進(jìn)一步評估胃黏膜病理變化。目前尚無明確證據(jù)表明胃癌患者的胃液黏蛋白水平與健康人相比有顯著變化。Vilkin等[18]首次報道了一級親屬有胃癌史的Hp陽性患者胃液黏蛋白(主要是MUC5AC)分泌顯著增加。

3. 觸發(fā)性受體TREM-1(triggering receptor expressed on myeloid cells)與胃部疾?。篢REM-1屬于免疫球蛋白超家族，主要表達(dá)于髓樣細(xì)胞，亦可表達(dá)于中性粒細(xì)胞和成熟單核細(xì)胞，炎癥驅(qū)動的巨噬細(xì)胞可見TREM-1表達(dá)上調(diào)，可放大由Toll樣受體始動的炎癥反應(yīng)[19]。因此該受體在胃炎、胃潰瘍以及多種Hp感染相關(guān)胃部疾病中可能存在差異表達(dá)。Piroozmand等[20]通過測定Hp陽性與陰性患者的胃液可溶性TREM-1(sTREM-1)水平，分析其對Hp感染的診斷效能，結(jié)果顯示其敏感性、特異性、陽性和陰性似然比、準(zhǔn)確性分別為82%、75%、3.3、0.25和78%，有望作為Hp感染的診斷指標(biāo)。Koussoulas等[21]的研究顯示，與非潰瘍對照組相比，消化性潰瘍患者的胃液sTREM-1水平中位值顯著升高[(44.27±241.55) RU對(3.91±0.57) RU,P=0.006]，并與炎癥細(xì)胞浸潤和慢性胃炎悉尼評分呈顯著正相關(guān)，提示sTREM-1可能是參與消化性潰瘍炎癥過程的獨立因素。目前關(guān)于sTREM-1的研究尚少，結(jié)論亦不統(tǒng)一，其是否可作為胃部疾病的診斷指標(biāo)，尚需更多研究資料驗證。

4. 人類β-防御素(human β-defensin, HBD)與胃部疾?。篐BD是一種由免疫細(xì)胞和上皮細(xì)胞分泌的內(nèi)源性抗菌肽，目前已發(fā)現(xiàn)的HBD有50余種，主要包括 HBD1、HBD2、HBD3、HBD4[22]，其中HBD2與多種胃部疾病關(guān)系密切。Pero等[23]測定了Hp陽性與陰性慢性胃炎患者的胃黏膜HBDs基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)Hp陽性組誘導(dǎo)型HBD2表達(dá)明顯升高，HBD3、HBD4表達(dá)則無明顯變化，因此認(rèn)為Hp感染可誘導(dǎo)HBD2基因表達(dá)，HBD2參與了Hp相關(guān)胃炎的發(fā)生。Isomoto等[24]探討了胃液HBD2與Hp感染的相關(guān)性，結(jié)果表明其水平與Hp感染有關(guān)，并與胃體炎癥活動性和慢性炎癥評分呈正相關(guān)，但其水平在根除Hp前后無明顯變化。上述發(fā)現(xiàn)提示胃液HBD2有望成為Hp感染相關(guān)實驗室指標(biāo)。

5. 丙二醛(malondialdehyde, MDA)與胃部疾?。篗DA是脂質(zhì)過氧化作用和前列腺素(PGs)生物合成過程中產(chǎn)生的內(nèi)源性遺傳毒性物質(zhì)，可與DNA反應(yīng)形成穩(wěn)定的加和物，后者在體內(nèi)可能導(dǎo)致包括腫瘤在內(nèi)的多種炎癥介導(dǎo)的疾病發(fā)生[25]。Hp感染引起中性粒細(xì)胞趨化和浸潤，造成細(xì)胞損傷，是胃黏膜過氧化物的主要來源[26-27]。研究發(fā)現(xiàn)Hp感染相關(guān)胃炎和胃癌患者血清MDA水平升高，胃癌患者升高更為顯著[28-29]。在此基礎(chǔ)上，Wang等[30]進(jìn)一步研究了胃液中MDA水平變化的臨床意義，發(fā)現(xiàn)Hp陽性慢性胃炎患者的胃液MDA水平顯著增高，并隨腸化生至胃癌的演進(jìn)過程進(jìn)一步升高。因此，胃液MDA水平可提示Hp感染，并在一定程度上反映胃黏膜異型性。目前關(guān)于胃液MDA的研究尚少，其臨床意義需要更多研究提供理論依據(jù)。

6. 微RNA(miRNAs)與胃部疾?。篗iRNAs是一類長度為20～24個核苷酸的小RNA，在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮多種重要調(diào)節(jié)作用，如參與腫瘤發(fā)生和演進(jìn)。Cui等[31]的研究探討了胃液miRNAs作為潛在生物學(xué)標(biāo)志物輔助胃癌篩查的可行性，結(jié)果顯示胃癌患者胃液miR-21、miR-106a水平顯著低于良性胃部疾病患者，兩者診斷胃癌的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.969和0.871，敏感性均高于胃液CEA檢測，miR-21敏感性更高(85.7%和73.8%對69.0%)；胃液miR-21、miR-106a的診斷效能高于血液miRNAs檢測。Zhang等[32]的研究表明胃液miR-421作為胃癌篩查標(biāo)志物的敏感性、特異性、AUC分別為71.4%、71.4%和0.767。聯(lián)合胃液miR-21與miR-421可使AUC提高至0.982，具有更高的診斷價值[31-32]。其他miRNAs，如miR-133a、miR-129-1-3p、miR-129-2-3p等表達(dá)下調(diào)亦被認(rèn)為與胃癌呈顯著正相關(guān)[33-34]。

7. 其他：有較多研究對除上文提及的指標(biāo)以外的胃液成分能否成為胃癌篩查甚至早期胃癌指標(biāo)進(jìn)行了探討。對于一些常用的血清腫瘤標(biāo)志物如CEA、CA19-9等，分析顯示其胃液水平檢測對胃癌患者無診斷和預(yù)后預(yù)測價值[3]。Chen等[35]發(fā)現(xiàn)血清表皮生長因子(EGF)水平升高和PGE2水平降低與Hp陽性的胃黏膜低級別上皮內(nèi)瘤變有關(guān)，但兩者在胃液中的變化與胃黏膜低級別上皮內(nèi)瘤變患者是否存在Hp感染無關(guān)。Kayamba等[36]的研究表明胃液中出現(xiàn)血液成分與胃黏膜病變密切相關(guān)，對于檢出胃癌具有高敏感性(91%)，可篩選出高?；颊哌M(jìn)一步行胃鏡檢查。目前研究較多的長鏈非編碼RNA(lncRNAs)在胃液中的價值越來越受到重視。研究發(fā)現(xiàn)ABHD11-AS1、LINC00982、LINC00152、AA174084、UCA1、RMRP、H19等在早期胃癌篩查方面具有較高的特異性和可靠性[37-39]。

四、結(jié)語與展望

胃液是人體重要的體液成分，近年來，由于胃部疾病的高發(fā)生率和胃鏡的高使用率，其臨床價值越來越受到重視。與血液循環(huán)相似，人體中的胃液循環(huán)也維持著動態(tài)平衡，此種平衡一旦被打破，將導(dǎo)致各種胃腸道疾病發(fā)生；反之，胃腸道疾病的發(fā)生亦會導(dǎo)致胃液穩(wěn)態(tài)失衡。因此，較之血液成分的變化，胃液成分的變化能更特異、敏感地反映消化系統(tǒng)疾病，尤其是胃部疾病狀態(tài)。然而在目前臨床工作中，胃液常被視為醫(yī)療廢棄物而被忽視，導(dǎo)致這種現(xiàn)象的原因有兩個方面：一方面，胃液診斷方法不成熟，在一定程度上限制了它的臨床應(yīng)用；另一方面，胃液相關(guān)研究目前尚無突破性進(jìn)展，關(guān)于各種胃液指標(biāo)在疾病診斷中的意義，研究結(jié)果各異。因此，需研發(fā)更先進(jìn)的儀器以及檢測技術(shù)用于胃液分析，在此基礎(chǔ)上開展更嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)的實驗證實胃液成分與疾病之間的聯(lián)系，從而使胃液檢測成為一種新的早期發(fā)現(xiàn)胃部疾病以及評估疾病進(jìn)展和治療療效的重要手段。