白頭翁湯藥理作用研究進(jìn)展

鄒志強(qiáng) 劉晏灼 于如娟 張亞玲 褚秀玲 蘇建青

白頭翁湯藥理作用研究進(jìn)展

鄒志強(qiáng) 劉晏灼 于如娟 張亞玲 褚秀玲 蘇建青*

（聊城大學(xué)農(nóng)學(xué)院 山東 聊城 252000）

白頭翁湯出自張仲景《傷寒論》的清熱解毒代表方劑，具有清熱解毒、涼血止痢等功效，是獸醫(yī)臨床上使用最多的治療痢疾和腸炎的基礎(chǔ)方劑，能起到抗菌消炎、修復(fù)潰瘍和免疫調(diào)節(jié)的作用。整個(gè)方劑僅由白頭翁、黃連、黃柏和秦皮４味中藥組成?，F(xiàn)代藥理學(xué)已經(jīng)證實(shí)白頭翁湯中的許多有效成分能夠殺菌、消炎、鎮(zhèn)痛等，如白頭翁素、白頭翁皂苷B4、鹽酸藥根堿、小檗堿、秦皮甲素等活性成分[1]。

1 白頭翁湯的抗炎效果

（1）消化道炎癥是畜禽常見的疾病，特別是幼齡畜禽的消化道炎癥，是引起畜禽死亡或淘汰的主要原因。研究證實(shí)白頭翁湯對(duì)于畜禽的消化道炎癥有較好的治療效果。楊昌文[2]研究了白頭翁湯及其拆方的抗炎效果，在白頭翁湯、黃連、黃柏、秦皮、白頭翁提取物對(duì)小鼠二甲苯性耳廓腫脹的作用比較實(shí)驗(yàn)，顯示白頭翁湯組、黃連組抗炎作用持續(xù)最長(zhǎng)，在4h時(shí)二甲苯致小鼠耳廓腫脹值分別為24.43±15.86μm和24.32±18.35μm，極顯著低于4h模型對(duì)照組的42.57±22.43μm，各藥物組的抗炎時(shí)間由長(zhǎng)到短順序?yàn)椋喊最^翁湯、黃連>黃柏>秦皮、白頭翁。在白頭翁湯、黃連、黃柏、秦皮、白頭翁提取物對(duì)小鼠大腸桿菌致腹瀉的作用比較實(shí)驗(yàn)中，白頭翁湯組稀便率及2h、4h和6h的平均腹瀉次數(shù)分別是50.78%、3.53±0.2次、4.88±1.08次和6.26±2.17次，顯著(P<0.05)低于對(duì)照組的78.20%、6.51±2.01次、8.23±3.10次和12.19±3.99次。顯示白頭翁湯在整體上的抗炎效果優(yōu)于各個(gè)組成成分。（2）朱蕾蕾等[3]采用大數(shù)據(jù)分析了白頭翁湯各成分在治療腸炎中的作用和關(guān)系，發(fā)現(xiàn)黃連、白頭翁、黃柏和秦皮在消化道炎癥清熱藥中的使用頻率分別是55.95%、23.02%、20.63%和11.11%。在白頭翁的組方關(guān)聯(lián)度上，白頭翁湯的四味藥屬于強(qiáng)關(guān)聯(lián)藥物組合，特別是白頭翁和黃連，黃連和黃柏，白頭翁和黃柏的關(guān)聯(lián)度均很高，古方的組合可能是來(lái)源于幾千年的逐步使用和篩選，但從現(xiàn)代科學(xué)的大數(shù)據(jù)分析上，進(jìn)一步證明了白頭翁的組方規(guī)律的合理性和科學(xué)性。

2 白頭翁湯抗菌效果研究

2.1 抗細(xì)菌作用 細(xì)菌性腹瀉在畜禽腹瀉中占比及高，即使開始是常規(guī)的腹瀉，后期也會(huì)轉(zhuǎn)化為細(xì)菌性腹瀉。楊明凡等[4]研究了白頭翁湯對(duì)6株豬源強(qiáng)毒株大腸桿菌的抗菌效果，6株大腸桿菌的血清型分別為O8，O64和O157，抗菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，白頭翁湯對(duì)分離株大腸桿菌的最低抑菌濃度均為0.625mg/ml，最小殺菌濃度均為1.25mg/ml，并對(duì)上述細(xì)菌引起的豬腹瀉有很好的治療效果。徐倩倩等[5]研究了白頭翁湯方及其單味藥水提取液對(duì)豬、雞大腸桿菌體外抑菌效果，結(jié)果顯示，黃連的抑菌和殺菌效果最強(qiáng)，最低抑菌濃度在33.25~250.00g/L范圍，最低殺菌濃度在67.50~ 500.00g/L范圍，其次是白頭翁，其最低抑菌濃度在67.50~125.00g/L，最低殺菌效果濃度在125.00~ 500.00g/L，但是白頭翁湯幾乎沒有抑菌效果，有待于進(jìn)一步研究。楊雪貞等[6]等研究了白頭翁湯對(duì)雞巴氏桿菌的抗菌效果，顯示白頭翁湯對(duì)禽巴氏桿菌的最小殺菌濃度為7.81mg/ml，最小抑菌濃度為3.91mg/ml。林詩(shī)涵[7]采用K-B紙片擴(kuò)散法和微量肉湯稀釋法測(cè)定白頭翁湯對(duì)鼠傷寒沙門氏菌、志賀氏菌和金黃色葡萄球菌的抑菌效果，結(jié)果顯示白頭翁湯劑對(duì)于鼠傷寒沙門氏菌、志賀氏菌和金黃色葡萄球菌的最低抑制濃度分別為0.125g/ml、0.0625g/ml和0.015625g/ml，對(duì)鼠傷寒沙門氏菌、志賀氏菌和金黃色葡萄球菌的最低殺菌濃度分別為0.5g/ml、0.25g/ml和0.25g/ml，顯示出較好的抑菌和殺菌效果。

2.2 抗真菌作用 真菌有時(shí)也會(huì)出現(xiàn)在幼齡畜禽的消化道、生殖道中，加重其感染。王曉妹等[8]研究了白頭翁湯正丁醇提取物對(duì)定植到腹瀉性腸炎小鼠中的白念珠菌的抑制作用，白頭翁湯正丁醇提取物高劑量組明顯改善了腹瀉小鼠的臨床癥狀，對(duì)小鼠腸道白念珠菌數(shù)量檢測(cè)顯示，白頭翁湯正丁醇提取物高劑量組的菌落數(shù)最少，和陰性對(duì)照組比較差異顯著(P<0.05)。解剖觀察病變顯示，高劑量白頭翁湯正丁醇提取物組炎癥明顯減輕，病變范圍小，病理切片顯示炎性細(xì)胞浸潤(rùn)降低，上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)較為完整。說(shuō)明，中藥的治療作用不僅僅是像抗生素的殺菌一樣，而是從多種途徑來(lái)起到治療的作用，對(duì)機(jī)體整體的修復(fù)或改善優(yōu)于抗生素組。胡唐玲等[9]研究了白頭翁湯正丁醇提取物對(duì)白念珠菌細(xì)胞壁的抑制作用，白頭翁湯正丁醇提取物對(duì)白念珠菌的生長(zhǎng)具有抑制作用，并呈劑量依賴特性，機(jī)理研究顯示白頭翁湯正丁醇提取物通過抑制白念珠菌細(xì)胞壁的形成，破壞其結(jié)構(gòu)的完整性，來(lái)達(dá)到抑菌的效果。1024μg/ml的白頭翁湯正丁醇提取物作用后的白念珠菌細(xì)胞壁厚度變薄，并且結(jié)構(gòu)有破損，細(xì)胞壁β-1，3-葡聚糖和幾丁質(zhì)出現(xiàn)暴露，藥物還能抑制β-1，3-葡聚糖合酶、幾丁質(zhì)合酶生物合成相關(guān)基因的表達(dá)，說(shuō)明白頭翁湯正丁醇提取物是從多個(gè)途徑對(duì)白念珠菌進(jìn)行抑制的。

2.3 抗球蟲效果 球蟲是幼齡畜禽消化道腹瀉中常見的病原，經(jīng)常引起感染動(dòng)物的頑固性腹瀉，脫水，血痢，甚至死亡。塔娜等[10]研究了2.5% 白頭翁湯、2%白頭翁湯、1.5%白頭翁湯和1%白頭翁湯對(duì)15日齡雛雞實(shí)驗(yàn)感染球蟲的治療效果，證實(shí)白頭翁湯對(duì)球蟲有一定的治療效果，雖然雛雞的死亡率相差不大，但是對(duì)患病雛雞的病理變化、生化指標(biāo)和臨床癥狀都有改善作用。李文超等[11]等研究了白頭翁湯及組分對(duì)球蟲孢子化率及孢子化卵囊致病性的影響，發(fā)現(xiàn)白頭翁、白頭翁皂苷在藥物1:1、1:2、1:4濃度，在24、48、96h和144h時(shí)，對(duì)艾美爾球蟲卵囊孢子化有明顯的抑制效果，和對(duì)照組比差異顯著(P<0.05)，白頭翁的效果優(yōu)于白頭翁皂苷，而白頭翁湯組僅在藥物濃度1:1時(shí)，144h的球蟲卵囊孢子化率和對(duì)照組比較差異顯著，這可能是由于白頭翁湯組中影響卵囊孢子化率的有效成分降低了，導(dǎo)致影響球蟲孢子化率減弱。在藥物對(duì)孢子化卵囊致病性的影響上，白頭翁的抗球蟲指數(shù)最高，達(dá)到138.38%，秦皮的抗球蟲指數(shù)是136.68%，白頭翁湯的抗球蟲指數(shù)是130.36%，在平均增重和相對(duì)增重上，也是白頭翁和秦皮優(yōu)于白頭翁湯。實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步說(shuō)明了白頭翁湯及其組分的抗球蟲效果，但從實(shí)驗(yàn)結(jié)果上顯示，對(duì)于白頭翁湯的抗球蟲使用，還需要在組方和劑量上進(jìn)行優(yōu)化。

3 白頭翁湯抗炎機(jī)理研究

炎癥是機(jī)體應(yīng)對(duì)創(chuàng)傷進(jìn)行的防御反應(yīng)，通常病原引起消化性腹瀉后，都會(huì)導(dǎo)致消化道的炎癥，進(jìn)而加重疾病的發(fā)展。在對(duì)消化道疾病的治療中，殺菌和消炎缺一不可。白頭翁湯不僅有殺菌作用，而且還有抑制炎癥的效果。

3.1 抗內(nèi)毒素作用 內(nèi)毒素(LPS)是腸道革蘭氏陰性細(xì)菌生長(zhǎng)代謝過程中產(chǎn)生，或死亡時(shí)裂解出來(lái)的細(xì)胞壁脂多糖，是導(dǎo)致細(xì)菌性炎癥腸病的啟動(dòng)因子。胡屹屹等[12]研究白頭翁湯對(duì)小鼠內(nèi)毒素模型的治療和預(yù)防作用，發(fā)現(xiàn)白頭翁湯高劑量(1ml/d·只，1.0g/ml的湯劑灌胃)治療組和預(yù)防組的小鼠死亡率是分別是15%和10%，內(nèi)毒素對(duì)照組(每只小鼠9mg/kg.bw腹腔注射)的小鼠死亡率是55%(P<0.05)，證明白頭翁湯口服可以減少內(nèi)毒素引起的小鼠死亡率，同時(shí)發(fā)現(xiàn)治療組的小鼠在體重、白細(xì)胞數(shù)目和血紅蛋白濃度等生化指標(biāo)均較內(nèi)毒素對(duì)照組發(fā)生明顯改善，統(tǒng)計(jì)差異顯著(P< 0.05)。先前已經(jīng)有研究證明白頭翁湯能夠降低內(nèi)毒素模型家兔血漿中內(nèi)毒素的含量。楊喜洋[13]研究了白頭翁湯加減聯(lián)合柳氮磺吡啶結(jié)腸溶膠囊對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者血清內(nèi)毒素水平變化的影響，發(fā)現(xiàn)白頭翁湯加減治療組在治療前后血清內(nèi)毒素水平分別為0.23±0.04EU/ml和0.06±0.01EU/ml，治療前后內(nèi)毒素含量變化顯著(P<0.05)，而對(duì)照組僅使用柳氮磺吡啶結(jié)腸溶膠囊治療，治療后血清內(nèi)毒素的含量是0.11±0.03EU/ml，明顯高于白頭翁湯聯(lián)合治療組，進(jìn)一步證明白頭翁湯的抗內(nèi)毒素作用。

3.2 抑制NO生成 NO是消化道炎癥早期的化學(xué)介質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)，當(dāng)機(jī)體受到內(nèi)毒素等致炎因子刺激后，血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肝細(xì)胞等會(huì)增加NO的分泌，促發(fā)炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。胡屹屹等[14]研究了白頭翁湯及其主要成分對(duì)內(nèi)毒素誘導(dǎo)大鼠腸黏膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌NO的影響，結(jié)果顯示白頭翁湯高劑量組(10mg/ml)、白頭翁素高劑量組(10μg/ml)和小檗堿高劑量組(10μg/ml)的NO含量分別是46.08±3.5μmol/L、46.08±4.11μmol /L和44.71±3.2μmol/L，極顯著低于內(nèi)毒素對(duì)照組(1μg/ml)的55.39±4.79μmol/L(P<0.01)，說(shuō)明白頭翁素和小檗堿是白頭翁湯中減少NO分泌的主要化學(xué)成分。李志等[15]等研究了白頭翁湯微粉對(duì)內(nèi)毒素癥小鼠血漿NO水平的影響，結(jié)果顯示白頭翁湯普粉煎劑腹腔注射0.3ml組，0.2ml組和0.1ml組的血清NO的含量分別為40.0±1.40μmol/L、38.7±1.82μmol/L和46.1±1.31μmol/L，腹腔注射1mg/ml內(nèi)毒素0.2ml組的血清NO的含量為68.3 ±2.25μmol/L，統(tǒng)計(jì)分析顯示白頭翁湯0.3ml組和0.2ml組極顯著于內(nèi)毒素對(duì)照組(P<0.01)，白頭翁湯0.1ml組顯著于內(nèi)毒素對(duì)照組(P<0.05)。證實(shí)了白頭翁湯的抑制NO分泌能力，進(jìn)而抑制炎癥。

3.3 抑制炎癥因子分泌 炎癥因子是炎癥性腸病中經(jīng)常檢測(cè)到的炎癥介質(zhì)，在消化道炎癥中起到重要的調(diào)節(jié)作用，一旦促炎因子和抗炎因子的平衡失調(diào)，將會(huì)改變細(xì)胞的生態(tài)平衡，當(dāng)致炎因子導(dǎo)致促炎因子(IL-1β、IL-6、TNF-α等)增多，抗炎因子(IL-10、TGF-β等)減少，將促進(jìn)炎癥的發(fā)展。王彤等[16]研究了白頭翁湯對(duì)對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎模型小鼠血清中促炎因子的影響，白頭翁湯灌胃組(0.3ml)的潰瘍性結(jié)腸炎模型小鼠血清TNF-α、IL-6分別為362.22±56.79ng/L和80.50±13.36ng/L，潰瘍性結(jié)腸炎模型對(duì)照組小鼠血清TNF-α、IL-6分別為460.25±27.11ng/L和142.06±15.30ng/L，可見白頭翁湯能明顯減低UC 模型小鼠血清TNF-α、IL-6的水平，且統(tǒng)計(jì)差異顯著(P<0.05)。于正等[17]研究了白頭翁湯對(duì)大鼠腸炎模型中細(xì)胞因子的影響，結(jié)果顯示白頭翁組炎癥模型大鼠腸道中IL-1β、IL-6和TNF-α的mRNA表達(dá)量顯著減低，和腸炎對(duì)照組比較差異顯著，高劑量白頭翁湯治療后IL-1β mRNA 表達(dá)下降了28%(P<0.05)，IL-6 mRNA表達(dá)量下降了44%(P<0.01)，TNF-αmRNA 表達(dá)量下降了38%(P<0.01)。

綜上所述，白頭翁湯不僅具有抗細(xì)菌、真菌和球蟲的作用，也能夠通過抑制內(nèi)毒素、NO和炎癥因子來(lái)控制炎癥。未來(lái)將在畜禽的消化道疾病上發(fā)揮積極的作用。

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聊城大學(xué)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)基金資助，項(xiàng)目編號(hào)：CXCY2018186

（2019–10–19）

S853.92 獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

1007-1733(2020)01-0063-03