3-溴-5-乙炔基苯甲酸的合成

李舂龍，丁惠蕓，路順達(dá)，張 琦，張 文，王繼海，班雅美

(北方民族大學(xué)化學(xué)與化學(xué)工程學(xué)院，寧夏 銀川 750030）

3-溴-5-乙炔苯甲酸含有羧酸基團(tuán)和炔基基團(tuán)，其中羧酸基團(tuán)可以跟其它官能團(tuán)發(fā)生縮合反應(yīng)，炔基可以發(fā)生加成、氧化、還原等反應(yīng)，因此是重要的藥物中間體[1]。取代苯乙炔還可以發(fā)生聚合反應(yīng)[2]，可以應(yīng)用于生物傳感、共軛微孔材料、光發(fā)射材料等高分子材料領(lǐng)域[3-4]。

筆者以3,5-二溴苯甲酸為原料，首先把羧酸通過(guò)氯化亞砜合成酰氯，再加入甲醇，得到3,5-二溴苯甲酸甲酯2，接著通過(guò)Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物3，最后加入氫氧化鉀，經(jīng)室溫?cái)嚢?，酯水解，升高溫度脫去炔基的保護(hù)基，用鹽酸調(diào)節(jié)溶液的pH=2，制備得到3-溴-5-乙炔苯甲酸。工藝路線見(jiàn)圖1。

圖1 3-溴-5-乙炔苯甲酸的合成Fig.1 Synthesis of 3-bromo-5-ethynylbenzoic acid

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 3,5-二溴代苯甲酸甲酯2的合成

在250 mL反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，稱取5.60 g的3,5-二溴代苯甲酸(0.02mol)，加入120 mL甲醇，攪拌溶解。在N2氛圍中，反應(yīng)液冷卻到0℃，逐滴加入2.4 mL二氯化亞砜(0.05mol)于反應(yīng)體系中。滴完二氯化亞砜后，升溫至25℃攪拌0.5h，然后在80℃下加熱反應(yīng)12h。冷卻，減壓濃縮，用DCM萃取3×100mL，用過(guò)飽和NaCl水洗滌2×100 mL，干燥1h。濃縮，將粗產(chǎn)品過(guò)層析柱分離純化，洗脫液為PE/DCM (v/v=2/1)，得到5.57 g的化合物2 (產(chǎn)率94.7%)，為白色固體。1H NMR (600 MHz，CDCl3，δ/×10-6)：8.10(s，2H)，7.84(s，1H)，3.93(s，3H)。

1.2 化合物3的合成

稱取二(三苯基膦)二氯化鈀0.13g(0.18 mmol)，碘化亞銅0.066g(0.35mmol)，5.38 g的3,5-二溴苯甲酸甲酯2(18.3mmol)加入250mL的兩口瓶?jī)?nèi)，抽真空，氮?dú)庵脫Q5次。加入重蒸的三乙胺80 mL，室溫?cái)嚢?，逐滴慢慢加?.69 g的2-methylbut-3-yn-2-ol(20.1mmol)。滴完，100℃反應(yīng)0.5h，析出白色固體，攪拌有點(diǎn)黏稠，補(bǔ)加一些三乙胺，100℃下繼續(xù)反應(yīng)12 h。冷卻至25℃，濃縮，加250 mL的DCM，用NaHCO3溶液洗滌2×100mL，食鹽水洗滌2×100mL，加適量無(wú)水Na2SO4干燥1h。過(guò)濾，過(guò)柱分離(洗脫液為DCM與PE， v/v=2/1)，獲得 3.77 g的化合物 3 (產(chǎn)率 69.3%)，為白色固體。1H NMR (600 MHz，CDCl3，δ/×10-6)：8.09(s，1H)，7.99(s，1H)，7.72(s，1H)，3.92(s，3H，OCH3)，2.13(s，1H，OH)，1.61(s，6H，CH3)。

1.3 3-溴-5-乙炔苯甲酸1的合成

將KOH研磨成粉末，稱取3.77 g (67.2mmol)放入250 mL反應(yīng)瓶中，氮?dú)庵脫Q5次。加入2.78 g化合物3 (9.36mmol)的甲苯溶液100mL，25℃反應(yīng)5h。接著80℃加熱，剛開(kāi)始溶液很黏稠，反應(yīng)24h后，溶液變稀。倒入冷水中，用DCM萃取3×100mL，有機(jī)相棄去，水相用3 N的鹽酸調(diào)至pH =1，用EA萃取3×100mL。合并EA溶液，用水和食鹽水各洗滌2次，加適量無(wú)水Na2SO4進(jìn)行干燥1h。過(guò)濾，濃縮，將粗產(chǎn)品過(guò)柱分離 (洗脫液為DCM與CH3OH，v/v=20/1)，獲得 2.00 g 化合物 M(產(chǎn)率 94.8%)，為白色 固 體。1H NMR(600 MHz，(CD3)2SO，δ/×10-6)：13.61(brs，1H，COOH)，8.05(s，1H，ArH)，7.96(s，1H，ArH)，7.93(s，1H，ArH)，4.47(s，1H，C≡CH)。

2 結(jié)果與討論

1)本文以3,5-二溴苯甲酸為原料，經(jīng)3步反應(yīng)，合成出3-溴-5-乙炔苯甲酸。采用1H NMR進(jìn)行了表征，測(cè)試結(jié)果表明，所得到的3-溴-5-乙炔基苯甲酸結(jié)構(gòu)正確(圖2)。

2)化合物3在柱層析分離時(shí)，由于極性較小，在層析柱上有吸附，導(dǎo)致產(chǎn)物一直斷斷續(xù)續(xù)，加入適量甲醇后，柱層析變得容易。

3)在合成3-溴-5-乙炔苯甲酸時(shí)，如果直接加熱到80℃，原料和氫氧化鉀容易吸附到瓶壁上，導(dǎo)致原料反應(yīng)不完全，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)。先在室溫下對(duì)酯進(jìn)行水解，水解完全后再升高溫度到80℃，反應(yīng)比較干凈。

圖2 3-溴-5-乙炔苯甲酸的核磁氫譜圖Fig.2 1H NMR spectra of 3-bromo-5-ethynylbenzoic acid obtained at 25℃ in CdCl3 (600 MHz)