非ACTH依賴性庫欣綜合征52例臨床資料分析

努爾比亞·阿斯哈爾，艾比拜·玉素甫，尤麗圖孜·艾尼瓦爾，伊爾夏提·吐遜江

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，烏魯木齊830054

庫欣綜合征是以高皮質(zhì)醇血癥為臨床特征的綜合征，又稱皮質(zhì)醇增多癥，于1912年由Harvey Cushing首先報(bào)道。庫欣綜合征按病因可分為促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)依賴性和非ACTH依賴性兩大類[1]。非ACTH依賴性庫欣綜合征是由腎上腺皮質(zhì)增生或腫瘤引起腎上腺自主分泌過量皮質(zhì)醇導(dǎo)致[2]，典型臨床表現(xiàn)有滿月臉、水牛背、皮膚紫紋、血壓升高等[3]。由于腎上腺皮質(zhì)長期分泌皮質(zhì)醇導(dǎo)致皮質(zhì)醇增多產(chǎn)生的癥候群多、病因眾多，臨床診斷困難，因此非ACTH依賴性庫欣綜合征的早期發(fā)現(xiàn)、正確診斷及治療十分重要。2008年9月～2018年9月，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治非ACTH依賴性庫欣綜合征患者52例，我們對患者的一般資料、臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥、實(shí)驗(yàn)室檢查資料、影像學(xué)檢查資料、手術(shù)治療及術(shù)后病理檢查資料等臨床資料作回顧性分析，總結(jié)其臨床特征和有效治療方法。

1 資料分析

1.1 一般資料 52例非ACTH依賴性庫欣綜合征患者中，腎上腺皮質(zhì)腺瘤患者38例、腎上腺皮質(zhì)癌患者5例、腎上腺皮質(zhì)增生患者9例。52例患者中，男7例、女45例，<30歲者9例、30～39歲者12例、40～49歲者17例、50～59歲者7例、≥60歲者7例，收縮壓(132.98±19.39)mmHg，舒張壓(86.13±14.44)mmHg,BMI(25.74±5.18) kg/m2。52例患者病程(33.27±36.51)月，其中腎上腺皮質(zhì)腺瘤患者病程(29.34±36.80)月，腎上腺皮質(zhì)癌患者病程(9.85±9.17)月，腎上腺皮質(zhì)增生患者病程(62.89±28.11)月。

1.2 臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥 52例非ACTH依賴性庫欣綜合征患者中，臨床表現(xiàn)為滿月臉者最多，為35例(占67.3%)，余臨床表現(xiàn)依次為向心性肥胖32例(占61.5%)、乏力29例(占55.8%)、低鉀28例(占53.8%)、水牛背26例(占50.0%)、皮膚菲薄24例(占46.2%)、體質(zhì)量增加24例(占46.2%)、紫紋19例(占36.5%)、多血質(zhì)18例(占34.6%)、水腫15例(占28.8%)、身體毳毛13例(占25.0%)、痤瘡13例(占25.0%)、性功能紊亂11例(占21.2%)。35例臨床表現(xiàn)為滿月臉的患者中，腎上腺皮質(zhì)腺瘤患者14例、腎上腺皮質(zhì)癌患者1例、腎上腺皮質(zhì)增生患者7例；13例臨床表現(xiàn)為身體毳毛的患者中，腎上腺皮質(zhì)腺瘤患者7例、腎上腺皮質(zhì)癌患者4例、腎上腺皮質(zhì)增生患者2例。52例患者中，合并高血壓者最多，為37例(占71.2%)，合并糖代謝紊亂者29例(占55.8%)、合并骨量減少者23例(占44.2%)、合并脂代謝紊亂者21例(占40.4%)、合并感染者10例(占19.8%)、合并骨質(zhì)疏松者8例(占15.4%)。52例患者中，35例接受口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)，7例正常，28例存在胰島素抵抗，其中12例合并糖耐量減低，16例合并糖尿病。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 52例非ACTH依賴性庫欣綜合征患者上午10點(diǎn)皮質(zhì)醇(437.81±159.92)nmol/L，下午6點(diǎn)皮質(zhì)醇(433.10±194.69)nmol/L，凌晨2點(diǎn)皮質(zhì)醇(405.36±151.24)nmol/L，24 h尿游離皮質(zhì)醇(634.64±326.79)nmol/L，ACTH(1.82±1.81)pg/mL,睪酮(1.62±1.03)ng/mL。其中，腎上腺皮質(zhì)腺瘤患者上午10點(diǎn)皮質(zhì)醇(466.49±162.07)nmol/L、凌晨2點(diǎn)皮質(zhì)醇(430.13±144.95)nmol/L、24 h尿游離皮質(zhì)醇(623.27±286.83)nmol/L、睪酮(1.46±0.97)ng/mL，腎上腺皮質(zhì)癌患者上午10點(diǎn)皮質(zhì)醇(465.18±118.72)nmol/L、凌晨2點(diǎn)皮質(zhì)醇(444.89±102.09)nmol/L、24 h尿游離皮質(zhì)醇(1176.63±187.99)nmol/L、睪酮(3.10±1.02)ng/mL，腎上腺皮質(zhì)增生患者上午10點(diǎn)皮質(zhì)醇(301.47±96.00)nmol/L、凌晨2點(diǎn)皮質(zhì)醇(278.84±146.80)nmol/L、24 h尿游離皮質(zhì)醇(381.51±162.26)nmol/L、睪酮(1.48±0.66)ng/mL。52例患者中，5例接受硫酸去氫表雄酮檢測，1例腎上腺皮質(zhì)癌伴肝轉(zhuǎn)移患者>1 000 μg/dL，2例腎上腺皮質(zhì)增生患者分別為395.1 μg/dL、10.8 μg/dL，2例腎上腺皮質(zhì)腺瘤患者分別為15 μg/dL、216.2 μg/dL。52例患者均接受地塞米松抑制試驗(yàn)，過夜1.5 mg地塞米松抑制試驗(yàn)抑制率、過夜8 mg地塞米松抑制試驗(yàn)抑制率均<50%，提示均不被抑制，其中過夜1.5 mg、過夜8 mg地塞米松抑制試驗(yàn)抑制率<10%者最多，分別為36例(占69.2%)、37例(占71.2%)，抑制率10%～30%者分別為14例(占26.9%)、9例(占17.3%)，抑制率30%～50%者最少，分別為2例(占3.8%)、6例(占11.5%)。

1.4 影像學(xué)檢查結(jié)果 52例患者均接受腎上腺CT檢查，32例CT表現(xiàn)為邊緣光滑、分界清晰、密度均勻類圓形腫塊影，提示腎上腺皮質(zhì)腺瘤；9例CT表現(xiàn)為腎上腺明顯彌漫性增粗，提示腎上腺皮質(zhì)增生；5例CT表現(xiàn)為病灶邊緣不清、內(nèi)見壞死區(qū)密度不均勻的占位灶，考慮腎上腺惡性腫瘤；6例CT表現(xiàn)為境界清晰、邊緣光整的密度均勻或稍低的占位灶，考慮髓樣脂肪瘤或嗜鉻細(xì)胞瘤。

1.5 手術(shù)治療及術(shù)后病理檢查結(jié)果 35例患者接受手術(shù)治療，17例患者給予降壓、補(bǔ)鉀等對癥治療。35例接受手術(shù)治療患者中，30例為腹腔鏡下切除病灶，5例為開腹切除(其中腎上腺皮質(zhì)癌患者3例)，術(shù)后入住重癥監(jiān)護(hù)室的患者有8例(占22.9%)，其中腎上腺皮質(zhì)腺瘤患者5例、腎上腺皮質(zhì)腺癌患者3例。術(shù)后均給予激素代替治療，1例患者術(shù)后發(fā)生腎上腺危象。35例接受手術(shù)治療的患者術(shù)前上午10點(diǎn)皮質(zhì)醇(475.40±158.94)nmol/L，ACTH(1.78±1.77)pg/mL，24 h尿游離皮質(zhì)醇(743.81±321.56)nmol/L，術(shù)后第2天上午10點(diǎn)皮質(zhì)醇(82.29±55.76)nmol/L，術(shù)后1周ACTH(3.95±2.29)pg/mL，術(shù)后1周24 h尿游離皮質(zhì)醇(70.14±14.25)nmol/L。35例患者術(shù)后進(jìn)行病理檢查，31例病理診斷為腎上腺皮質(zhì)腺瘤，4例病理診斷為腎上腺皮質(zhì)癌，病理診斷與影像學(xué)診斷一致例數(shù)為24例，一致率為68.6%。23例患者病理標(biāo)本進(jìn)行免疫組化檢查，22例免疫學(xué)組化標(biāo)志物中可見Ki-67，其中18例腎上腺皮質(zhì)腺瘤患者Ki-67染色指數(shù)均≤5%，4例腎上腺皮質(zhì)腺癌患者Ki-67染色指數(shù)均>5%。

2 討論

非ACTH依賴性庫欣綜合征是由下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)調(diào)控失調(diào)導(dǎo)致皮質(zhì)醇分泌過多所產(chǎn)生的一系列癥候群[4]，其中腎上腺皮質(zhì)腺瘤、腎上腺皮質(zhì)癌、腎上腺皮質(zhì)增生為最常見的可導(dǎo)致皮質(zhì)醇分泌過多的腎上腺疾病。國內(nèi)研究[5]顯示，內(nèi)源性庫欣綜合征中有53.6%來源于腎上腺，其中腎上腺皮質(zhì)腺瘤占70.7%，為非ACTH依賴性庫欣綜合征的主要類型。本研究結(jié)果顯示，52例非ACTH依賴性庫欣綜合征患者中，腎上腺皮質(zhì)腺瘤患者占73.1%，腎上腺皮質(zhì)癌占9.6%，腎上腺皮質(zhì)增生占17.3%，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相符。本研究結(jié)果顯示，非ACTH依賴性庫欣綜合征患者女性高發(fā)，占86.5%，年齡分布以40～49歲多見，與多數(shù)報(bào)道一致[6～8]。腎上腺皮質(zhì)增生時(shí)腎上腺分泌細(xì)胞數(shù)目增加，其分泌功能隨著分泌細(xì)胞數(shù)目的增加而增強(qiáng)，典型的臨床表現(xiàn)一般較長一段時(shí)間才出現(xiàn)，故病程較長。本研究結(jié)果顯示，腎上腺皮質(zhì)增生患者的病程大于腎上腺皮質(zhì)腺瘤和腎上腺皮質(zhì)癌患者，與報(bào)道相符。

非ACTH依賴性庫欣綜合征典型的臨床表現(xiàn)有滿月臉、向心性肥胖、皮膚紫紋等[9]。糖代謝紊亂使糖耐量下降甚至導(dǎo)致糖尿病，水電解質(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致高血壓、低鉀血癥等，脂代謝紊亂導(dǎo)致脂肪的重新分布造成向心性肥胖，蛋白質(zhì)代謝紊亂使皮膚變薄、多血質(zhì)外貌，性激素分泌紊亂導(dǎo)致女性月經(jīng)紊亂、毳毛增多、男性性功能低下等。本研究結(jié)果顯示，52例患者有高血糖、高膽固醇、低血鉀的傾向，BMI示超重，臨床表現(xiàn)以滿月臉、向心性肥胖、乏力、低鉀、水牛背、體質(zhì)量增加多見，腎上腺皮質(zhì)增生患者以滿月臉多見，腎上腺皮質(zhì)癌患者以身體毳毛多見，符合多數(shù)報(bào)道。除了上述臨床表現(xiàn)，非ACTH依賴性庫欣綜合征還可出現(xiàn)如高血壓、糖尿病等慢性并發(fā)癥[10]。本研究中，高血壓為最多見并發(fā)癥，提醒在接診高血壓患者時(shí)應(yīng)考慮繼發(fā)性因素。馮凱等[11]回顧性分析了162例庫欣綜合征患者，其中有25.3%出現(xiàn)繼發(fā)性糖尿病，22.2%出現(xiàn)糖耐量受損。本研究結(jié)果顯示，80.0%的非ACTH依賴性庫欣綜合征患者存在胰島素抵抗，糖耐量異常發(fā)生率約為34.3%，糖尿病發(fā)生率約為45.7%，考慮與我國糖尿病的患病率近年來逐漸上升有關(guān)，提醒在接診患者時(shí)應(yīng)重視監(jiān)測血糖。對可疑患者行OGTT試驗(yàn)及糖化血紅蛋白的檢測，有助于盡早發(fā)現(xiàn)糖代謝紊亂，及早進(jìn)行干預(yù)。

1960年Liddle[12]首次建立了經(jīng)典的小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)(LDDST)和大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)(HDDST)檢查方法。非ACTH依賴性庫欣綜合征的診斷試驗(yàn)中，LDDST用于定性診斷，HDDST用于定位診斷,兩者可以連續(xù)進(jìn)行，稱為聯(lián)合法地塞米松抑制試驗(yàn)，目前在臨床工作中廣泛應(yīng)用。定性診斷時(shí)，患者血皮質(zhì)醇水平升高，失去晝夜節(jié)律，提示存在庫欣綜合征。但血皮質(zhì)醇代表腎上腺瞬時(shí)分泌情況，波動(dòng)較大，24 h尿游離皮質(zhì)醇可以避免血皮質(zhì)醇的瞬時(shí)變化，但其結(jié)果存在尿液收集不準(zhǔn)確的干擾。因此，我們認(rèn)為血皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律紊亂結(jié)合24 h尿游離皮質(zhì)醇升高更有助于診斷。目前國內(nèi)廣泛應(yīng)用過夜LDDST鑒別庫欣綜合征和皮質(zhì)醇增多、假性庫欣綜合征，國內(nèi)外專家共識(shí)推薦服藥后的血皮質(zhì)醇>1.8 μg/dL(50 nmol/L)或過夜LDDST抑制率<50%可診斷為庫欣綜合征。本研究中，52例患者均有皮質(zhì)醇水平升高、失去晝夜節(jié)律、24 h尿游離皮質(zhì)醇水平高于正常、過夜1.5 mg地塞米松抑制試驗(yàn)抑制率<50%，與國內(nèi)外報(bào)道相符。定位診斷時(shí)，因皮質(zhì)醇增多，反饋抑制下丘腦-垂體軸，導(dǎo)致ACTH水平降低。臨床上通常用過夜HDDST鑒別庫欣綜合征與腎上腺腫瘤，血、尿過夜HDDST抑制率<50%提示腎上腺病變。本研究中，52例患者ACTH水平均低于正常，過夜8 mg地塞米松抑制試驗(yàn)抑制率均<50%，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致。

非ACTH依賴性庫欣綜合征患者術(shù)前激素水平檢測十分關(guān)鍵，不同激素分泌特點(diǎn)可能有助于腫瘤良惡性判斷。腎上腺皮質(zhì)腺瘤性激素分泌異常較罕見，高雄激素血癥常常提示腫瘤可能為惡性。本研究發(fā)現(xiàn)，腎上腺皮質(zhì)增生患者上午10點(diǎn)及凌晨2點(diǎn)皮質(zhì)醇水平、24 h尿游離皮質(zhì)醇水平低于腎上腺皮質(zhì)腺瘤和腎上腺皮質(zhì)癌患者，提示腎上腺皮質(zhì)增生患者的血癥程度較輕。本研究還發(fā)現(xiàn)，腎上腺皮質(zhì)癌患者的24 h尿游離皮質(zhì)醇水平最高，血清睪酮明顯升高，高于腎上腺皮質(zhì)腺瘤和腎上腺皮質(zhì)增生患者，其中1例腎上腺皮質(zhì)癌伴肝轉(zhuǎn)移患者的硫酸去氫表雄酮>1 000 μg/dL，提示高雄激素血癥，且腎上腺皮質(zhì)癌患者的高皮質(zhì)醇血癥程度重，符合既往文獻(xiàn)報(bào)道。

腎上腺CT檢查對非ACTH依賴性庫欣綜合征患者的定位診斷有重要意義，通過HDDST檢查將病變部位定位在腎上腺后，行腎上腺CT可進(jìn)一步支持定位診斷，并且可了解病灶的形態(tài)尤其腫瘤病變。腎上腺皮質(zhì)增生的CT表現(xiàn)為腎上腺彌漫性增厚；腎上腺皮質(zhì)腺瘤則表現(xiàn)為界限清晰、直徑<2 cm的圓形實(shí)質(zhì)腫塊，常伴對側(cè)腎上腺萎縮[13，14]；腎上腺皮質(zhì)癌CT表現(xiàn)為界限不清、邊緣不規(guī)則、直徑>4 cm的腫塊，可見局部侵犯、病灶出血或壞死。本研究中，32例提示腎上腺皮質(zhì)腺瘤患者CT表現(xiàn)為邊緣光滑、分界清晰、密度均勻類圓形腫塊影，9例提示腎上腺皮質(zhì)增生患者CT表現(xiàn)為腎上腺明顯彌漫性增粗，余11例患者中5例CT表現(xiàn)病灶邊緣不清、內(nèi)見壞死區(qū)密度不均勻的占位灶考慮腎上腺惡性腫瘤，6例CT表現(xiàn)為境界清晰、邊緣光整的密度均勻或稍低的占位灶考慮髓樣脂肪瘤或嗜鉻細(xì)胞瘤，與報(bào)道相符。

腫瘤增殖抗原Ki-67是一種與細(xì)胞增殖密切相關(guān)的非組蛋白性核蛋白[15]，在惡性腎上腺腫瘤中表達(dá)增高，染色指數(shù)>5%時(shí)，提示腫瘤的惡性傾向較大[16]。本研究中，22例患者免疫學(xué)標(biāo)志物中可見Ki-67，4例腎上腺皮質(zhì)癌患者Ki-67染色指數(shù)>5%，18例腎上腺皮質(zhì)腺瘤患者Ki-67染色指數(shù)≤5%，與Wachenfeld等[17]報(bào)道相符。

手術(shù)治療可緩解非ACTH依賴性庫欣綜合征患者的臨床表現(xiàn)、糾正激素水平，有助于長期預(yù)后的改善。腹腔鏡下腫瘤切除為腎上腺皮質(zhì)腺瘤的首選術(shù)式，腎上腺皮質(zhì)癌推薦開腹手術(shù)，腎上腺皮質(zhì)增生推薦先切除一側(cè)腎上腺。本研究中有35例患者接受手術(shù)治療，均為腎上腺皮質(zhì)腺瘤和腎上腺皮質(zhì)癌患者，其中30例為腹腔鏡下切除病灶，5例為開腹切除，術(shù)后入住重癥監(jiān)護(hù)室的8例患者中腎上腺皮質(zhì)腺癌患者3例，術(shù)后均給予激素替代治療，仍有1例患者術(shù)后發(fā)生腎上腺危象。接受手術(shù)治療的35例患者的病理診斷與影像學(xué)診斷一致的有24例，一致率為68.6%，提示影像學(xué)檢查對臨床診斷有一定的幫助。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后第2天上午10點(diǎn)皮質(zhì)醇水平明顯低于術(shù)前，術(shù)后1周24 h尿游離皮質(zhì)醇水平低于術(shù)前水平，而ACTH水平高于術(shù)前水平，可見手術(shù)治療有效；但ACTH水平仍未恢復(fù)正常，提示ACTH水平恢復(fù)較皮質(zhì)醇緩慢。

綜上，非ACTH依賴性庫欣綜合征發(fā)病年齡主要分布在40～49歲，以女性多見，主要臨床表現(xiàn)為滿月臉、向心性肥胖、水牛背，常合并高血壓、糖尿病，實(shí)驗(yàn)室檢查示皮質(zhì)醇水平升高、節(jié)律消失，ACTH水平降低，手術(shù)治療有效，腎上腺皮質(zhì)腺瘤多見，腎上腺皮質(zhì)腺瘤、腎上腺皮質(zhì)癌與腎上腺皮質(zhì)增生之間存在差異。對于非ACTH依賴性庫欣綜合征患者，早期發(fā)現(xiàn)、正確診斷、盡早干預(yù)可以改善長期預(yù)后。